NO972467L - Transdermal system for samtidig avgivelse av et antall aktive bestanddeler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår systemer for samtidig avlevering av et antall aktive bestanddeler idet systemene er konstruert til å lette justering av de avleverte doser av en eller flere aktive bestanddeler og å redusere overflatearealet for slike systemer for å forbedre sikkerheten og komforten for brukeren.

Det finnes i dag tallrike innretninger for transdermal avlevering av en aktiv bestanddel.

Preparatene i disse innretninger er definert for formålet

(i) å sikre en god fysikokjemisk stabilitet for den aktive bestanddel over tid, og (ii) å oppnå en optimal, transdermal absorpsjonsfluss pr. overflatearealenhet. Således bestemmes dosen av aktiv bestanddel som avgis i løpet av en behandling i det vesentlige av overflatearealet for den innretning som anbringes på huden.

Nu må dette overflateareal ikke være så stort at det forårsaker fysisk diskomfort når innretningen brukes i forbindelse med en innretning hvis størrelse og estetiske utseende gjør innretningen ubrukelig. Innretningen må også ha gode adhesjons- og kohesjonsegenskaper, noe som gjør det lett, behagelig og diskret å anbringe innretningen for bruk.

Disse innretninger inneholdende en enkelt, aktiv bestanddel fremstilles i dag og tilfredsstiller disse krav, dvs. at de er effektive små og komfortable og hverken kryper eller løsner under bruk.

På den annen side oppviser fremstillingen av slike effektive systemer for avlevering av to aktive bestanddeler, eller også mer enn to aktive bestanddeler, fremdeles tallrike problemer som blir stadig vanskeligere å løse når antallet aktive bestanddeler som skal avgis, økes.

En første kjent løsning blant disse i den kjente teknikk involverer transdermale systemer som består av en enkelt innretning inneholdende alle de aktive bestanddeler blandet sammen. Slike systemer er f.eks. beskrevet i patent-dokumentene EP-A-0 285 563, WO-A-92/07589, WO-A-92/07590 og WO-A-94/06383. Selv om disse dokumenter har fordelen av å være små, viser de seg å være generelt meget komplekse, hvis ikke umulige, å perfeksjonere.

På grunn av deres art og deres fysikokjemiske egenskaper oppfører de aktive bestanddeler seg på forskjellig måte mot det korneale sjiktet og har ofte en viktig innflytelse på innretningens sammensetning.

Fordi huden har forskjellige permeabillteter for de aktive bestanddeler, har hver aktiv bestanddel en annen absorpsjonsfluss. Det viser seg derfor så å si umulig å oppnå den ønskede, terapeutiske dose for hver aktive bestanddel som skal avgis ved samtidig å benytte det samme absorpsjonsareal og den samme formulering.

Hvis det videre er nødvendig å rejustere den avgitte dose av minst en av de aktive bestanddeler under den kliniske utvikling, er det umulig å modifisere den avgitte dose av denne aktive bestanddel uavhengig av de andre aktive bestanddeler uten derved å måtte endre formuleringen for de andre komponenter.

På samme måte er det også vanlig for ett og samme system for transdermal avlevering av et antall aktive bestanddeler å bli brukt for avlevering av flere doser av disse aktive bestanddeler i henhold til pasientene eller de patologiske til-stander som behandles.

Dette skjer ved å velge forskjellige overflatearealer i systemet basert på det faktum at dosen av aktiv bestanddel som avgis vil være proporsjonal med overflatearealet som legges mot huden.

Når det gjelder et slikt system for avlevering av et antall aktive bestanddeler der det kreves forskjellige posologier, hvis minst to aktive bestanddeler ikke forblir i det samme doseforhold for alle posologier, eller hvis en aktiv bestanddel avgis i fast dose, vil det være umulig å oppnå de forskjellige ønskede posologier ved å variere overflatearealet av innretningen, fordi dosene av hver aktiv bestanddel i dette tilfellet varierer samtidig som en funksjon av overflatearealet og i konstante doseforhold.

I begge de ovenfor gitte tilfeller mister man derfor fordelene ved det arbeid som allerede er gjort og de komfortable systemer med god fluss og gode fysikalske egenskaper går tapt.

Nu blir valget av komponenter som utgjør en del av formuleringen av innretningen meget hurtig begrenset etter hvert som antallet aktive bestanddeler øker, idet dette sistnevnte ofte legger på konf1iktsbegrensninger.

Således kan aktive bestanddeler helt eller delvis være inkompatible med visse bestanddeler i formuleringen (harpikser, oppløsningsmidler, myknere, polymerer, hud-absorpsjonspromotere, osv.). De kan forskjellige oppløselig-heter og stabilitetstemperaturer og enkelte av dem om-krystalliserer over tid, brytes ned ved påføring eller kan kun benyttes i preparatet ved konsentrasjoner som er for lave for å oppnå den tilsiktede, terapeutiske dose. På samme måte er det heller ingen universell hudabsorpsjonspromoter for alle aktive bestanddeler for å øke deres transdermale flussverdier. For derfor å administrere forskjellige aktive bestanddeler, er det ofte nødvendig å bruke flere promotere eller oppløsningsmidler. Nu forårsaker eller øker innføringen av enhver ny substans problemene med Irritasjon og systemets kohesjon eller adhesjon.

På samme måte påvirker også dette sett av begrensninger (kompatibilitet, oppløselighet, osv.) de forskjellige bestanddeler i formuleringen andre enn de aktive bestanddeler og forsterker derved vanskelighetene ved å optimalisere deres rolle i formuleringen og muligheten for å trekke fordel av de spesielle fordeler de bringer med seg.

I praksis er denne første tekniske oppløsning ikke brukbar og fører til fiasko eller i beste fall til innretninger som hemmes av åpenbare mangler for bruk av denne type farmasøy-tisk form.

En andre kjent løsning for den samtidige avlevering av et antall aktive bestanddeler består i å produsere et system bestående av flere transdermale innretninger som legges på huden, idet hver innretning inneholder en enkelt, aktiv bestanddel. Slike systemer er beskrevet f.eks. i patent-dokumentene WO-A-94/06383, WO-A-90/06736 og WO-A-94/13354.

Dette unngår de ovenfor angitte problemer med kompatibilitet, stabilitet og justering av den ønskede dose. Oppnåelsen av den ønskede dose av hver aktive bestanddel defineres her ved overflatearealet av hver innretning.

Det er dette som utgjør hovedmangelen ved denne oppløsning, fordi et slikt system generelt har et stort, totalt overflateareal og størrelsen øker med antallet aktive bestanddeler .

Generelt gjelder det at jo større et transdermalt system er, desto vanskeligere er det å bruke det. Dette fordi det blir vanskeligere å optimalisere adhesjons- og kohesjons-egenskapene over hele overflateareal som skal komme i kontakt med huden.

Jo større systemet er, jo større vil således risikoen være for å øke sannsynligheten for kryp av adhesiv masse og derved tilsmussing av klær, avpillingsfølelser, diskomfort eller sogar irritasjon på huden eller kohesivt brudd når systemet fjernes, noe som gjør systemet lite håndterbart og lite aksepterbart.

Da videre den avgitte dose pr. tid bestemmes av overflatearealet av innretningen som legges mot huden, vil enhver økning i overflatearealet øke risikoen for partiell eller total løsning av systemet, noe som i sin tur kan resultere i et tap av aktivitet på grunn av ikke-enhetlig kontakt med huden, særlig over krummede deler av legemet eller ved slike deler som hyppig beveges.

På samme måte vil, når det gjelder et reservoar, en inhomogen fordeling over hele overf latearealet som er ment å komme i kontakt med huden, nødvendigvis modifiserer dosen som avgis og tillater ikke at den ønskede terapeutiske aktivitet oppnås. Når det gjelder et overdrevent stort reservoarsystem, og der likvide eller semilikvide (oppløsning eller gel) som inneholder den aktive bestanddel har en tendens til å forbli i den nedre del av reservoaret på grunn av tyngdekraften, vil det effektive overflateareal reduseres og systemet til syvende og sist være mindre effektivt.

Andre mangler ved store systemer, uansett hvilken type det er, er risikoen for at det vil aksepteres dårlig av pasienten fordi det er for synlig og derfor for vanskelig å skjule.

Det estetiske utseende og diskretheten ved det transdermale system, eventuelt kombinert med en følelse av fysisk diskomfort, er i realiteten viktige parametere for aksepter-barheten av slike systemer og pasientens vilje til den terapeutiske behandling.

Alle disse problemer virker derfor inn på systemets komfort når det er i bruk, eller, ennu verre, den terapeutiske effektivitet når det brukes av pasienten.

Løsningene som er oppnådd ifølge den kjente teknikk er derfor lite tilfredsstillende fordi de ikke lykkes i å tilveiebringe muligheten for enkel tilpasning av de avgitte doser av hver av de aktive bestanddeler med produksjon av et system med lavt, totalt overflateareal som samtidig tillater sikrere og mere komfortabel bruk når systemet legges på huden.

Når det gjelder den samtidige, transdermale avlevering av et antall aktive bestanddeler, vil det derfor være ønskelig å kunne tilveiebringe en ny teknisk løsning som muliggjør det ønskede kompromiss uten de ovenfor nevnte mangler.

Dette er det foreliggende oppfinnelse tar sikte på å oppnå ved fremstilling av et system for samtidig, transdermal avlevering av minst to aktive bestanddeler som gjør det mulig på enkel måte å justere dosen av hver aktiv bestanddel som skal avgis, mens man samtidig har et redusert, totalt overflateareal.

Dette oppnås ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et nytt system for transdermal avlevering av minst to aktive bestanddeler som består av to ved siden av hverandre anbragte (eller assosierte) innretninger, hvorved systemet karakteriseres ved at det omfatter: (i) en første innretning inneholdende en blanding av alle aktive bestanddeler der minst en første aktiv bestanddel (A) er til stede i en mengde som muliggjør at den effektive, terapeutiske dose avgis, og minst en andre aktiv bestanddel (B) i en mengde som er mindre enn det som er nødvendig for å avgi den effektive, terapeutiske dose, og (ii) en eller flere ytterligere innretninger som hver inneholder en aktiv bestanddel (B) valgt blant de som er til stede den første innretning og tilveiebragt i en mengde som er mindre enn det som er nødvendig for å avgi den effektive, terapeutiske dose, idet den eller de ytterligere innretninger supplerer opp mengden av hver av de aktive bestanddeler (B) i systemet inntil den effektive, terapeutiske dose er oppnådd.

Uttrykket "transdermalt system" ifølge foreliggende oppfinnelse angir assosiasjonen av minst to innretninger med det formål samtidig å avlevere alle de aktive bestanddeler ved applikasjon på huden.

"Innretning" er her ment å bety et hvilket som helst system som benyttes for å avgi minst en aktiv bestanddel på transdermal måte. Slike innretninger er generelt inndelt i to hovedkategorier: reservoar innretning, der den eller de aktive bestanddeler er oppløst i et oppløsningsmiddel som virker som en vektor for transport av den aktive bestanddel gjennom adhesive

eller et ikke-adhesivt mikroporøst membran; og

matriksinnretninger der den eller de aktive bestanddeler er oppløst eller dispergert i et polymernettverk som utgjør matriksen og som kan være selvadherende eller ikke-adherende.

Disse innretninger kan være monosjikt- eller multisjikt (også kalt lamellære) innretninger, dvs. dannet ved på hverandre å anbringe flere matrikser eller reservoarer som eventuelt kan inneholde en eller flere aktive bestanddeler idet matriksene eller reservoarene eventuelt er separert med mikroporøse membraner.

Sammenstillingen av minst to innretninger ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres ved teknikker som er kjent på området, f.eks. ved klebing på en bærer belagt med adhesiv, ved siden av hverandre anbragte dobbeltbelegg eller varmforsegllng på en enkelt bærer. Innretningene vil ha en enkelt bærer i de ovenfor angitte tilfeller, men det er også mulig å fremstille et system der hver innretning har en identisk eller annen, uavhengig bærer, idet sammenføyningen gjennomføres ved å bringe innretningene ved siden av hverandre, f.eks. ved varmforsegllng, eller ved sammenføring av innretningene på en ytterligere bærer, hele tiden ved de samme teknikker.

Bæreren som benyttes kan være en hvilken som helst bærer som generelt benyttes i okklusive eller ikke-okklusive, transdermale systemer, med varierbar tykkelse, som er impermeabel for bestanddelene i innretningen.

Foretrukne bærere er f.eks. i form av en polyetylen-, polypropylen- eller polyesterfi lm, et komposittmateriale bestående av polyetylen og en vinylacetat/etylen-kopolymer, en aluminisert film eller også et skum.

I praksis kan hele systemet eller hver av innretningene være dekket med et beskyttende sjikt eller en film som kan pilles av før systemet brukes, idet det er mulig at systemet i seg selv pakkes i lekkasjetett beskyttelse som f.eks. en polyetylen/aluminium-kompositt.

En innretning ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av materialer som er kjent for fagmannen, f.eks. naturlige eller syntetiske polymerer (som akryl eller derivater derav, silikoner, blokk-kopolymerer, vinylacetat/etylen-kopolymerer , gummier og derivater derav, osv.) i henhold til egenskapene for de aktive bestanddeler som skal avgis. Andre egnede, kjente produkter som generelt benyttes av fagmannen kan assosieres med den aktive bestanddel, f.eks. oppløselig-gjøringsmidler, myknere, harpikser, stabilisatorer, masse-givende midler eller hudpermeeringspromotere.

På samme måte er membranene som kan benyttes, de som generelt benyttes på dette området for transdermale systemer, idet eksempler er filmer av etylen/vinylacetat-kopolymerer.

I det tilfellet der en eller flere matriksinnretninger benyttes i systemet ifølge oppfinnelsen, fremstilles matriksinnretningene ved i og for seg kjente belegnings-teknikker, enten i en oppløsningsfase eller ved den såkalte varmsmelteteknikk (dvs. i fravær av oppløsningsmiddel).

Når det benyttes innretninger av reservoartypen, fremstilles på samme innretningene ved i og for seg kjente teknikker, et eksempel er tilveiebringelse av reservoaret ved varmforsegllng av bæreren på en membran og eventuelt samtidig oppfylling av reservoaret.

I begge tilfeller blir, innenfor den industrielle produk-sjonskontekst, størrelsen av innretningene satt til egnede dimensjoner, i henhold til den mengde av en eller flere aktive bestanddeler som er til stede pr. overflatearealenhet, for derved å gi de valgte doser av aktive bestanddeler som skal avgis av systemet over et gitt tidsrom.

Det transdermale system ifølge oppfinnelsen kan ha en hvilken som helst geometrisk form: kvadratisk, rektangulær, sirkulær eller oval. De forskjellige innretninger kan arrangeres enten ved siden av hverandre eller konsentrisk, idet hver innretning i dette tilfellet fullstendig omgir den foregående, eller det kan benyttes en hvilken som helst annen, geometrisk konstruksjon. Innretningene kan eventuelt separeres eller omgis av ett eller flere ytterligere sjikt som kan være adhesive for å understøtte sammenholdingen av enheten hvis dette er nødvendig.

En hvilken som helst kombinasjon av aktive bestanddeler som er i stand til transdermale applikasjon og som utøver enten en topisk eller en systemisk virkning, kan benyttes innenfor oppfinnelsens ramme.

De følgende, mulige assosiasjoner kan nevnes blant disse kombinasj oner: (a) ett eller flere østrogener med ett eller flere naturlige eller syntetiske progestiner, for kontraseptive formål ved behandling av menopausesymptomer, f.eks. østradiol, etynyløstradiol, østriol og derivater derav i forbindelse med noretisteronacetat, norgestrel, levonor-gestrel, desogestrel, norgestimat, lynøstrenol,

gestoden, nomegøstrolacetat eller dienogest;

(b) p-blokkere og diuretiske forbindelser som særlig benyttes ved kardiovaskulære sykdommer, f.eks. timolol, pindolyl, bufradol, indenolol eller nipradinol i

forbindelse med amilonid eller hydroklotiazid;

(c) korticoid- og antihistaminforbindelser som benyttes særlig ved behandling av allergier, f.eks. metylpredni-solon, prednisolon, hydrokortison, beklometazon eller triamcinolon i forbindelse med astemizol, deksklor-feniramin, cetirizin, difenylhydrominklorid eller

klorfeniramin;

(d) analgetiske og anti-inflammatoriske forbindelser som benyttes særlig ved behandling av smerte, f.eks. acetylsalicylsyre, paracetamol eller noramidopyrin i forbindelse med mefenaminsyre, flufenaminsyre, diklo-fenac, oksyfenbutazon, ibuprofen, naksopren eller

fenbufen; og

(e) antibakterielle og antibiotiske forbindelser som kan benyttes særlig ved behandling av infeksjoner, f.eks. amoksycillin i forbindelse med klavulansyre, sulfa-metoksazol i forbindelse med trimetoprim, erytromycin i forbindelse med acetylsulfafurazol eller erytromycin i forbindelse med tetracyklin.

Fortrinnsvis velges et system der de aktive bestanddeler skal avgis samtidig, på den ene side fra østrogenforbindelser og på den annen side fra progestinforbindelser.

Den beste metode for gjennomføring av oppfinnelsen består i å benytte et system for transdermal avlevering av to aktive bestanddeler (A og B) og som karakteriseres ved at det omf atter: (i) en første matriksinnretning som er en matriks som i sin masse inneholder den aktive bestanddel A i en mengde som muliggjør avlevering av den effektive, terapeutiske dose og den aktive bestanddel B i en mengde som er mindre enn den som er nødvendig for å avlevere den effektive,

terapeutiske dose, og

(ii) en andre matriksinnretning som er en matriks som i sin masse inneholder den aktive bestanddel B i en mengde som supplerer den mengde som er til stede I den første matriksinnretning inntil den effektive, terapeutiske dose er oppnådd.

Med andre ord anbefales det et system som består av to sammenførte (eller assosierte) matrikser, idet dette system er slik at en første matriks inneholder en blanding av de to aktive bestanddeler der en av de to avgis i en dose som er mindre enn den effektive, terapeutiske dose og denne kombineres med en andre matriks som inneholder den samme aktive bestanddel og som muliggjør at dennes effektive, terapeutiske dose avgis.

Dette system er meget brukbart for samtidig avlevering av et østrogen og et progestin, særlig for den samtidige avlevering av forskjellige doser av 17-p-østradiol, mellom 25 og 100 pg pr. 24 timer, og forskjellige doser av noretisteronacetat, mellom 100 og 800 pg pr. 24 timer, i 17-p<->østradiol/noreti-steronacetatdoseforhold på 1:4 -> 1:8, idet dosene er terapeutisk effektive ved behandling av menopausesymptomer og de derav resulterende, kardiovaskulære risiki.

Fordelene og de karakteristiske trekk ved oppfinnelsen vil fremgå tydeligere av den følgende beskrivelse av eksempler på systemer som er fremstilt ifølge oppfinnelsen og forsøk som sammenligner disse med systemer som er beskrevet i den kjente teknikk. Selvfølgelig skal disse detaljer som helhet ikke være begrensende, men tjene som illustrasjon. Systemene ifølge oppfinnelsen og sammenligningssystemene fremstilles ved forskjellige kombinasjoner av matriksinnretningene som beskrevet nedenfor.

Eksempel 1 ( innretning 1)

47,8 g Levapren® 450P (en etylen/vinylacetat-kopolymer (forkortet til EVA) kommersielt tilgjengelig fra Bayer), 48 g krotamiton [N-etyl-2-N-(2-metylfenyl )-2-butanamid]

(markedsført av Boehringer Ingelheim), 0,2 g Irganox® B215 (en antioksydant, markedsført av Ciba-Geigy) og 115,53 g etylacetat ble anbragt i en beholder. Blandingen oppvarmes i 5 timer inntil den innførte EVA fullstendig var oppløst. Det hele omrøres ved romtemperatur i 1 time og deretter tilsettes

4 g noretisteronacetat (nedenfor forkortet til NETA), på forhånd oppløst i 20 g tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding omrøres i ca. 30 minutter inntil fullstendig homogenitet og settes derfor hen inntil boblene fullstendig var forsvunnet. Den oppnådde masse belegges på en silikonisert polyesterfilm ved romtemperatur (15-25"C) til en avsetningstykkelse på

(100 ± 10)g/m<2>. Den oppnådde enhet oppvarmes til 70<*>C i 30 minutter og overføres så til en polyetylenbærer. Det resulterende produkt kuttes så til hensiktsmessige dimensjoner. Hvis nødvendig blir de kuttede produkter pakket i poser, konvolutter eller lekkasjetette innelukninger.

Eksempel 2 ( innretning 2)

Prosedyren er analog eksempel 1 ovenfor, men det anvendes 49,8 g Levapren® 450P, 44 g krotamiton, 0,2 g Irganox® B215, 116,2 g etylacetat, 2 g 17-p-østradiol og 4 g noretisteron acetat (tilsatt samtidig med 17-P-østradiol ), idet disse to hormoner oppløst sammen i 30 g tetrahydrofuran.

Eksempel 3 ( innretning 3)

20,7 Elvax® 46L og 6,9 g Elvax® 46 (etylen/vinylacetat-kopolymerer, markedsført av Du Pont) og 6 g Ethocel® (etyl-cellulose, markedsført av Dow Chemical) anbringes i en beholder under omrøring og oppvarmes til ca. 130°C. Deretter innarbeides 1,2 g 17-p<->østradiol og 18,9 g Eutanol® G (2-oktyldodecanol, markedsført av firma Henkel) gradvis ved 130' C under kontinuerlig omrøring, hvoretter blandingen omrøres inntil den er fullstendig homogen. Deretter tilsettes 6,3 g Surfadone® LP300 (N-dodecyl-2-pyrrolidon, markedsført av GAF Corporation) ved en temperatur i størrelsesorden 100 til 110°C, hvoretter omrøringen fortsettes inntil blandingen er perfekt homogen. Den oppnådde blanding belegges ved en temperatur mellom 100 og 140°C, på en temporær antiadhesiv-bærer, særlig en silikonisert polyesterfilm, i en mengde av (100 ± 10) g/m<2>. Den oppnådde matriks overføres til polyetylenbærer.

Eksempel 4 ( innretning 4)

Fremgangsmåten er identisk med den i eksempel 3 bortsett fra det i dette tilfellet benyttes 11 g Elvax® 46L, 11 g Elvax® 46, 5 g Ethocel®, 15 g Eutanol® G, 5 g Surfadone® LP300, 1 g 17-p<->østradiol og 2 g noretisteronacetat.

Eksempel 5 ( innretning 5)

Prosedyren er identisk med den i eksempel 3 bortsett fra at i dette tilfellet benyttes 33,75 g Elvax® 46L, 11,25 g Elvax® 46, 10 g Ethocel®, 30,5 g Eutanol® G, 4 g noretisteronacetat og 10,5 g Surfadone® LP300.

Eksempel 6 ( innretning 6)

13,35 g Kraton G® 1657 (en poly(styren/etylen/butylen/- styren )tre-blokk-kopolymer, markedsført av Shell), 0,1 g Irganox® 565 (en antioksydant, markedsført av Ciba-Geigy),

12,5 g Zonatac® 105L (et klebriggjørende harpiks, markedsført av Arizona Chemical), 10,25 g Parapol® 950 (en n-buten/iso-butylen-kopolymer, markedsført av Exxon Chemical), 10,25 g Eutanol® G (2-oktyldodecanol, markedsført av Henkel), 3 g Surfadone® LP300 (N-dodecyl-2-pyrrolidon, markedsført av Gaf Corporation) og 25,6 g cykloheksan anbringes i et 250 ml begerglass. Blandingen omrøres i 6 timer, mens den oppvarmes til 60°C, inntil bestanddelene fullstendig er oppløst. Det tilsettes så 0,55 g noretisteronacetat, på forhånd oppløst i 2,75 g tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding omrøres i 30 minutter til den er fullstendig homogen og settes så hen inntil boblene fullstendig er forsvunnet. Den oppnådde blanding belegges på en silikonisert polyesterfilm i en mengde av (100 ± 10) g/m<2>ved romtemperatur (15-25°C). Etter oppvarming til 70° C i 0,5 timer blir den oppnådde matriks overført til en polyetylenbærer. Produktet kuttes der til hensiktsmessige dimensjoner og pakkes hvis nødvendig i poser.

Eksempel 7 ( innretning 7 )

13,8 g Vector® 4211D [en poly(styren/isopren/styren)-tre-blokk-kopolymer, markedsført av Exxon Chemical], 23,85 g ECR® 385 (et klebriggjørende middel, markedsført av Exxon Chemical), 0,1 g Irganox® 565 (en antioksydant, markedsført av Ciba-Geigy), 3,5 g Surfadone® LP300 (N-dodecyl-2-pyrro-lidon, markedsført av Boehringer Ingelheim), 7,5 g Lauroglycol® (en blanding av monoesteren og diesteren av propylenglykol og laurinsyre, markedsført av Gattefosse) og 19,8 g etylacetat anbringes i et 250 ml begerglass. Denne blanding omrøres under oppvarming til 60" C inntil forbin-delsene fullstendig er forsvunnet. Det tilsettes så 1,25 g noretisteronacetat, på forhånd oppløst I 6,25 g tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres i ca. 30 minutter inntil den er fullstendig homogen. Den settes hen til avkjøling inntil boblene fullstendig har forsvunnet. Den resulterende masse belegges på en silikonisert polyesterfilm i en mengde av (110 ± 10) g/m<2>ved romtemperatur (15-20'C). Det belagte produkt oppvarmes til 50°C i minst 30 minutter og

overføres så til en polyetylenbærer. Produktet kuttes til former av ønsket dimensjon.

Fordelene ved oppfinnelsen ble illustrert ved å gjennomføre ex vivo permeasjonstester på abdominalhuden hos nakne hannmus i henhold til følgende protokoll: Mengden av hormoner (dvs. steroider) som avgis av en transdermal innretning med et overflateareal på 2,54 cm2 , på forhånd skåret til med en hulstanse og avsatt på en 3,14 cm<2>skive av abdominalhuden av nakne hannmus, måles i en statisk glasscelle, termostatisert til 3VC, og som hadde opptaks-rommet med volum på 11,5 ml inneholdende en mottagende fase bestående av en isotonisk oppløsning/PEG4QQ-blanding i volumforholdet 75:25.

Prøver av den mottagende oppløsning ble tatt etter 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 og 24 timer og analysert ved vaeskekromatograf i. For å tillate varierbarhet av de oppnådde resultater på grunn av den iboende permeabilitet for hudprøvene, gjennomføres permeasjonsforsøket for en prøve av transdermal innretning på minimum 3 til 5 hudprøver. Resultatene er gitt som den gjennomsnittlige verdi oppnådd for hver innretning fra disse forsøk.

De følgende midlere hudabsorpsjonsflussverdier ble oppnådd for 17-B-østradiol (Fes) og/eller noretisteronacetat (FNETA) i innretningsforsøkene 1 til 7:

Innretning 1: FjjETA = 0,35 ± 0,16 pg/cm2/t

Innretning 2: FES=0,2 ±0,07 pg/cm<2>/t

<F>NETA= °'39± 0,1 »g/ cmZ IX

Innretning 3: FES= 0,61 ± 0,08 pg/cm<2>/t

Innretning 4: FES= 0,57 ± 0,13 pg/cm<2>/t

FNETA=0,57 ± 0,17 ^/ cm2/ t

Innretning 5: FN£TA=0,5 ±0,03 pg/cm<2>/t

Innretning 6: FNETA= 0,47 ± 0,05 pg/cm<2>/t

Innretning 7: FN£TA= 0,89 ± 0,12 pg/cm<2>/t

Tabellene I til V illustrerer reduksjon i overflateareal som oppnås ved systemene ifølge oppfinnelsen i forhold til et sammenligningssystem som er tildannet av to ved siden av hverandre anordnede Innretninger der hver inneholder en enkelt, aktiv bestanddel, når det gjelder den samtidige, transdermale avlevering av 17-ø-østradiol og noretisteronacetat .

Tabell I sammenligner et system I ifølge oppfinnelsen, bestående av innretningene 4 og 5, med et sammenligningssystem Ia, bestående av innretningene 3 og 5.

Tabell II sammenligner et system II ifølge oppfinnelsen, bestående av innretningene 2 og 1, med et sammenligningssystem Ila, bestående av innretningene 3 og 1.

Tabell III sammenligner et system III ifølge oppfinnelsen, bestående av innretningene 4 og 1, med et sammenligningssystem Illa, bestående av innretningene 3 og 1.

Tabell IV sammenligner et system IV ifølge oppfinnelsen, bestående av innretningene 4 og 6, med et sammenligningssystem IVa, bestående av innretningene 3 og 6.

Tabell V sammenligner et system VI ifølge oppfinnelsen, bestående av innretningene 4 og 7, med et sammenligningssystem Va, bestående av innretningene 3 og 7.

Forkortelsene som benyttes i disse tabeller har følgende betydning: SD-L betyr overf latearealet for den første innretning, uttrykt i cm<2>.

SDg betyr overflatearealet for den andre innretning, uttrykt i cm2 .

S betyr det totale overflateareal av systemet, dannet ved sammenstilling av begge innretninger, uttrykt i cm<2>.

G betyr reduksjonen i overflateareal, uttrykt som prosent-andel, for systemene ifølge oppfinnelsen (representert ved den andre linje i tabellene) i forhold til systemer som er dannet ved sammenstilling av to innretninger som hver inneholder en enkelt, aktiv bestanddel (representert ved den første linje i tabellene).

Den første innretning inneholder en blanding av 17-p<->østradiol og noretisteronacetat når det gjelder systemene Ifølge oppfinnelsen, eller 17-p<->østradiol alene når det gjelder sammenligningssystemet.

Den andre innretning inneholder bare norestisteronacetat.

I det foreliggende tilfellet er det ønskelig å avlevere de følgende, terapeutisk effektive doser:

50 pg 17-3-østradiol pr. 24 timer og

- 250 pg noretisteronacetat pr. 24 timer.

Hvis det er ønskelig samtidig å avgi disse to hormoner, inneholdt i en enkelt innretning, må forskjellen i hud-permeabilitet, dvs. hudabsorpsjonsflussverdien, mellom noretisteronacetat og 17-p<->østradiol, være 5. I praksis viser det seg umulig å oppnå en slik forskjell som teoretisk kan oppnås selv om det allerede er vanskelig å oppnå en som sådan, hvis man tar hensyn til begrensninger hva angår stabilitet, komfort og adhesiv- og kohesivegenskapene som kreves ved markedsføring av en slik innretning.

Således gjør Innretningene 2 og 4, som har disse gode fysikokjemiske egenskaper og som gir et godt komfortnivå, det ikke mulig å oppnå noen justering av de ønskede doser.

Det er umulig å oppnå den ønskede, effektive dose for noretisteronacetat uten en 2,5 ganger henholdsvis 5 ganger økning av de avgitte doser av 17-p<->østradiol. Den alternative oppløsning som benytter et system bestående av to ved siden av hverandre anordnede matriksinnretninger, et inneholdende 17-p<->østradiol og den andre inneholdende noretisteronacetat, er mindre effektiv enn løsningen ifølge oppfinnelsen som gir en reduksjon i overflatearealet relativt den førstnevnte på grunn av assosiering av en første matriksinnretning inneholdende en blanding av to hormoner, der konsentrasjonen av noretisteronacetat ikke gjør det mulig å oppnå den ønskede dose på 250 pg pr. 24 timer, med en andre innretning inneholdende kun noretisteronacetat, og som tilveiebringer den komplementære dose som er nødvendig for justering til 250 pg pr. 24 timer.

For et sammenligningssystem Ia i tabell I, som benytter innretning 3 med en hudabsorpsjonsfluss på 0,61 pg/cm<2>/t, er det således nødvendig å benytte en innretning med et overf lateareal på 3,4 cm<2>for å avgi 50 pg 17-p-østradiol i løpet av 24 timer.

På tilsvarende måte er det, for å avgi 250pg noretisteronacetat i løpet av 24 timer fra innretning 5 med en hud-absorps j onsf luss på 0,5 pg/cm<2>/t, nødvendig å benytte en innretning med et overf lateareal på 20,8 cm<2>. Dette gir et totalt overflateareal på 24,2 cm<2>for et sammenligningssystem Ia.

For et system I ifølge oppfinnelsen er det i motsetning til dette funnet at det ved å benytte innretning 4 med en hudabsorpsjonsfluss på 0,57 pg/cm<2>/t for noretisteronacetat og 17-p<->østradiol, nødvendig å benytte en innretning med et overf lateareal på 3,6 cm<2>for å avgi 50 pg 17-p<->østradiol i løpet av 24 timer. Denne innretning på 3,6 cm<2>vil tillate den samtidige avgivelse av 49,2 pg noretisteronacetat I løpet av 24 timer. 200,8 pg noretisteronacetat må derfor avgis for å oppnå den ønskede dose på 250 pg. Denne mengde oppnås med innretning 5 som vil ha et overflateareal på 17,6 cm<2>for en hudabsorpsjonsfluss på 0,5 pg/cm<2>/t.

Det totale system I vil derfor ha et overf lateareal på 20,3 cm2 , noe som gir en reduksjon på 16,1% i forhold til sammenligningssystemet Ia som beskrevet ovenfor, basert på innretningene 3 og 5.

Analyse av tabell II viser på samme måte at det oppnås en 14,1$ reduksjon av overflatearealet med et system II ifølge oppfinnelsen. Dette resultat er meget interessant fordi flussen av 17-p-østradiol (0,2 ± 0,07 pg/cm<2>/t) for innretning 2 ifølge system II i henhold til oppfinnelsen, inneholdende begge hormonene, er meget lavere enn den til Innretning 3 i henhold til sammenligningssystem Ila, inneholdende kun 17-p-østradiol (FEg = 0,61 pg/cm<2>/t), noe som betyr at innretning 2 må ha et meget stort overflateareal (10,4 cm<2>) i systemet ifølge oppfinnelsen. På tross av dette oppnås det en verdifull reduksjon av overflatearealet med system II ifølge oppfinnelsen i forhold til sammenligningssystem Ila. Dette resultat er desto mere bemerkelsesverdig fordi innretning 2 også har en lav fluss av noretisteronacetat på 0,39 pg/cm<2>/t, noe som betyr at mengden av noretisteronacetat som skal avgis av den komplementære innretning 1, fremdeles er stor.

Det kan også i dette tilfellet påpekes at flussen av noretisteronacetat ifølge innretning 1, felles for begge systemer, er lav: FN£TA= 0,35 pg/cm2/t.

Det finnes ikke desto mindre, hva angår denne innretning 1, at system II ifølge oppfinnelsen gir en stor reduksjon av overflatearealet i forhold til sammenligningssystem Ila, nemlig 18,1 cm<2>mot 29,8 cm2 , altså en reduksjon på 40%.

En av konsekvensene av denne situasjon er å øke antallet mulige formuleringer som kan benyttes, fordi, selv om de har høyere hudpermeasjonsflussverdier, betyr dette ikke nødven-digvis at svært store overflatearealer må benyttes.

I tabell V der, i motsetning til det foregående tilfellet, flussen av noretisteronacetat ifølge innretning 7, felles for begge systemer, er høy (0,89 pg/cm<2>/t), noe som resulterer i et lavt totalt overflateareal på 15,1 cm<2>for sammenligningssystemet Va (der hver innretning inneholder et enkelt hormon), finnes det allikevel en reduksjon av overflatearealet i størrelsesorden 14% for systemet V ifølge oppfinnelsen.

Resultatene av samme størrelsesorden oppnås med tabellene III og IV, der reduksjonene i overflateareal er 17,3 henholdsvis 16,8%.

Disse to tabeller og tabell V understreker ytterligere en fordel ved oppfinnelsen, nemlig bruken av forskjellige typer innretninger for å fremstille systemet.

Således er innretning 4, basert på etylen/vinylacetat-kopolymer, koblet enten med innretning 1 basert på den samme type kopolymer, men med en annen formulering (tabell III), eller med innretning 6 basert på poly(styren/etylen/butylen/- styren)blokk-kopolymer (tabell IV), eller med innretning 7 basert på poly(styren/isopren/styren)blokk-kopolymer (tabell

V).

Det utstrakte valg av forbindelser som kan benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen og den ovenfor nevnte mulighet til å bruke innretninger med lave flussverdier, letter justeringen av den ønskede dosering av hver aktive bestanddel og utvider derfor betydelig mulighetenes ramme for utvikling og tilpasning til diverse posologier av komfortable systemer med rimelig størrelse for samtidig avlevering av minst to aktive bestanddeler.

Disse reduksjoner i overflatearealet i størrelsesorden 15 til 20%, her eksemplifisert for østrogen/progestinsystemene, kan selvfølgelig være ennu mere fordelaktige, avhengig av permeabiliteten for de benyttede, aktive bestanddeler.

Claims (8)

1. System for transdermal avlevering av minst to aktive bestanddeler, bestående av minst to ved siden av hverandre anordnede innretninger, karakterisert ved at det omfatter: (i) en første innretning inneholdende en blanding av alle aktive bestanddeler der minst en første aktiv bestanddel (A) er til stede i en mengde som muliggjør at den effektive, terapeutiske dose avgis, og minst en andre aktiv bestanddel (B) i en mengde som er mindre enn det som er nødvendig for å avgi den effektive, terapeutiske dose, og (ii) en eller flere ytterligere innretninger som hver inneholder en aktiv bestanddel (B) valgt blant de som er til stede den første innretning og tilveiebragt i en mengde som er mindre enn det som er nødvendig for å avgi den effektive, terapeutiske dose, idet den eller de ytterligere innretninger supplerer opp mengden av hver av de aktive bestanddeler (B) i systemet inntil den effektive, terapeutiske dose er oppnådd.

2. System ifølge krav 1, karakterisert ved at innretningene i systemet er av reservoartypen eller av matrikstypen.

3. System ifølge krav 1, karakterisert ved at innretningene i systemet er monosjikt-, multisjikt- eller lamellærinnretninger.

4. System ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det har en enkelt bærer for alle innretningene.

5. System ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at hver innretning i systemet har en uavhengig bærer.

6. System ifølge krav 1 for avlevering av to aktive bestanddeler (A og B), karakterisert ved at den omfatter: (i) en første matriksinnretning som er en matriks som i sin masse inneholder den aktive bestanddel (A) i en mengde som muliggjør at den effektive, terapeutiske dose avgis, og den aktive bestanddel (B) i en mengde som er mindre enn den som er nødvendig for å avgi den effektive, terapeutiske dose, og (il) en andre matriksinnretning som er en matriks som i sin masse inneholder den aktive bestanddel (B) i en mengde som supplerer den mengde som er til stede i den første matriks inntil den effektive, terapeutiske dose er oppnådd.

7. System ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at de aktive bestanddeler som skal avgis samtidig er valgt på den ene side fra østrogenforbindelser og på den annen side fra progestinforbindelser.

8. System ifølge krav 7, karakterisert ved at det omfatter østrogenforbindelsen, 17-p-østradiol, og progestinforbindelsen, noretisteronacetat.