DE69506007T2

DE69506007T2 - Transdermales system zur gleichzeitigen verabreichung von mehreren wirkstoffen

Info

Publication number: DE69506007T2
Application number: DE69506007T
Authority: DE
Inventors: Cecile F-21240 Talant Aillaud; Bruno F-21800 Chevigny-Saint-Sauveur Bevan
Original assignee: Laboratoires dHygiene et de Dietetique SA
Current assignee: Laboratoires dHygiene et de Dietetique SA
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2015-12-20
Also published as: FR2728463A1; US5919477A; SI0800386T1; FR2728463B1; ATE173164T1; FI972542A; PL320883A1; MX9704527A; UA42806C2; NZ298826A; CN1170359A; SK280631B6; PL182452B1; NO972467L; AU692042B2; HUT77384A; RU2157193C2; CA2208374A1; SK79197A3; WO1996019203A1

Description

Bereich der Erfindung

Die Erfindung betrifft Systeme für die transkutane Verabreichung von mehreren Wirkstoffen gleichzeitig, die so beschaffen sind, daß die Einstellung der verabreichten Dosen für einen oder für mehrere Wirkstoffe erleichtert wird und daß die Oberfläche dieser Systeme reduziert wird, wodurch die Sicherheit und der Komfort für den Patienten während der Verwendung erhöht werden.

Stand der Technik

Es bestehen bereits zahlreiche Vorrichtungen zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs.
Der Aufbau dieser Vorrichtungen ist durch das Ziel bestimmt, (i) eine gute physikalisch-chemische Stabilität des Wirkstoffs in der Zeit zu gewährleisten und (ii) einen optimalen perkutanen Absorptionsfluß pro Flächeneinheit zu erhalten. Deshalb wird die während einer Behandlung verabreichte Wirkstoffdosis hauptsächlich durch die Fläche der auf die Haut aufgelegten Vorrichtung bestimmt.
Nun darf diese Fläche nicht zu groß sein, um zu vermeiden, daß bei der Verwendung physische. Behinderungen verursacht werden und daß man eine Vorrichtung erhält, die wegen ihrer Größe und ihres ästhetischen Aussehens praktisch nicht brauchbar ist. Diese Vorrichtung muß auch gute Haftungs- und Kohäsionseigenschaften besitzen, die eine bequeme, angenehme und diskrete Anwendung gestatten.
So werden heute einen einzigen Wirkstoff enthaltende Vorrichtungen geschaffen, die diese Anforderungen erfüllen, d. h. wirksame, bequeme Vorrichtungen kleiner Größe ohne Fließen oder Ablösung bei ihrer Verwendung.
Dagegen stellt die Herstellung von ebenso leistungsfähigen Systemen zur Verabreichung von zwei oder mehr als zwei Wirkstoffen noch zahlreiche Probleme, die mit zunehmender Anzahl von zu verabreichenden Wirkstoffen noch größer werden.
Unter den im Stand der Technik in Betracht gezogenen technischen Lösungen kennt man als eine erste Lösung transdermale Systeme, die aus einer einzigen Vorrichtung bestehen, die alle Wirkstoffe in Mischung enthält. Derartige Systeme werden beispielsweise in den Patentschriften EP-A-0 285 563, WO-A92/07589; WO-A-92/07590 und WO-A-94/06383 beschrieben. Wenn diese Systeme auch den Vorteil besitzen, kleine Abmes sungen zu haben, so stellt sich ihre Einstellung im allgemeinen als sehr kompliziert oder sogar undurchführbar heraus.
Aufgrund ihrer Natur und ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften verhalten sich die Wirkstoffe nämlich gegenüber der Haut verschieden und haben oft große Einflüsse auf den Aufbau der Vorrichtung.
Da die Wirkstoffe verschiedene Hautdurchlässigkeiten zeigen, erhält man für jeden Wirkstoff einen anderen Absorptionsfluß. Es stellt sich deshalb als fast unmöglich heraus, ausgehend von derselben Absorptionsfläche und gleichzeitig von derselben Rezeptur die gewünschte zu verabreichende therapeutische Dosis für jeden einzelnen Wirkstoff zu erhalten.
Wenn es außerdem erforderlich ist, die im Laufe der klinischen Entwicklung zu verabreichende Dosis für mindestens einen der Wirkstoffe neu einzustellen, ist es unmöglich, die verabreichte Dosis dieses Wirkstoffs unabhängig von denen der anderen Wirkstoffe zu verändern, ohne die Rezeptur der anderen Bestandteile verändern zu müssen.
Ferner wird häufig ein und dasselbe System zur transkutanen Verabreichung von mehreren Wirkstoffen für die Verabreichung mehrerer Dosierungen dieser Wirkstoffe verwendet, und zwar in Abhängigkeit von den Patienten oder den behandelten Pathologien.
Zu diesem Zweck müssen verschiedene Flächen dieses Systems eingesetzt werden, da die verabreichte Wirkstoffdosis zu der auf die Haut aufgelegten Fläche proportional ist.
Wenn nun im Fall eines solchen Systems zur Verabreichung von mehreren, verschiedene Dosierungen erfordernden Wirkstoffen wenigstens zwei Wirkstoffe nicht bei allen in Betracht kommenden Dosierungen im gleichen Dosenverhältnis bleiben oder wenn bei einem Wirkstoff die verabreichte Dosis feststehend bleibt, ist es unmöglich, die verschiedenen gewünschten Dosierung durch die Änderung der Fläche der Vorrichtung zu erhalten, da in diesem Fall die Dosen jedes Wirkstoffs sich gleichzeitig in Abhängigkeit von der Fläche und gemäß den Verhältnissen der konstanten Dosen ändern.
In diesen beiden Fällen verliert man dabei den Nutzen der bereits geleisteten Arbeit und gibt komfortable Systeme auf, die gute Flüsse und gute physikalische Eigenschaften zeigen.
Nun schränkt sich die Wahl der Bestandteile für die Rezeptur der Vorrichtung mit zunehmender Anzahl von Wirkstoffen sehr schnell ein, da diese häufig einander entgegengesetzte Bedingungen verlangen.
Diese können nämlich teilweise oder vollständig inkompatibel mit gewissen Bestandteilen der Rezeptur sein (Harze, Lösungsmittel, Weich macher, Polymere, Hautabsorptionsbeschleuniger u. s. w.). Sie können verschiedene Löslichkeiten und Stabilitätstemperaturen besitzen und manche von ihnen rekristallisieren im Laufe der Zeit, bauen sich bei der Verwendung ab oder sind in der Zusammensetzung nur in Konzentrationen verwendbar, die zu klein sind, um die bezweckte therapeutische Dosis zu erlangen. Außerdem gibt es keinen Universalhautabsorptionsbeschleuniger für alle Wirkstoffe zur Erhöhung ihrer perkutanen Flüsse. Zur Verabreichung der verschiedenen Wirkstoffe muß man deshalb häufig mehrere Beschleuniger oder Lösungsmittel verwenden. Nun kann die Einführung jeder neuen Substanz Probleme der Reizung und der Kohäsion oder der Haftung des Systems verursachen oder verstärken.
Auf dieselbe Weise wirken sich alle diese Bedingungen (Kompatibilität, Löslichkeit u. s. w.) auch zwischen den einzelnen Bestandteilen der Rezeptur aus, die nicht Wirkstoffe sind, wodurch es schwieriger wird, ihre Funktion in der Rezeptur zu optimieren und die spezifischen Vorteile, die sie verschaffen können, auszunutzen.
In der Praxis ist diese erste technische Lösung nicht durchführbar und führt in eine Sackgasse oder bestenfalls zu Vorrichtungen, die für die Verwendung dieser pharmazeutischen Form mit offenkundigen Nachteilen verbunden sind.
Eine zweite bekannte Lösung für die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Wirkstoffen besteht in der Schaffung eines Systems, das aus mehreren transdermalen Vorrichtungen besteht, die auf die Haut aufgelegt werden, und jeweils einen einzigen Wirkstoff enthalten. Derartige Systeme sind beispielsweise in den Patentschriften WO-A- 94/06383, WO-A-90/06736 und WO-A-94/13354 beschrieben.
Auf diese Weise werden die oben erwähnten Probleme der Kompatibilität, der Stabilität und der Einstellung der gewünschten Dosis vermieden. Die für jeden Wirkstoff gewünschte Dosis wird hierbei durch die Oberfläche jeder Vorrichtung definiert.
Darin liegt jedoch der Hauptnachteil dieser Lösung, da ein solches System im allgemeinen eine große Gesamtfläche besitzt, die um so größer ist, je größer die Anzahl von Wirkstoffen ist.
Je größer ein transdermales System ist, um so schwieriger wird im allgemeinen seine Verwendung, da die Optimierung seiner Eigenschaften der Haftung und der Kohäsion auf der gesamten Oberfläche, die mit der Haut in Kontakt kommen soll, schwieriger wird.
Je größer das System ist, um so größer wird die Gefahr, daß die adhäsive Masse fließt und dadurch Kleidungsstücke beschmutzt, daß das System auf der Haut ein Ziehen verursacht, auf der Haut störend wirkt oder die Haut reizt oder daß es bei der Abnahme zu einem kohäsiven Bruch kommt, was die Handhabung und die Akzeptanz des Systems beeinträchtigt.
Da andererseits die im Laufe der Zeit verabreichte Dosis durch die Oberfläche der auf die Haut aufgelegten Vorrichtung bestimmt wird, erhöht jede Flächenvergrößerung die Gefahr eines partiellen oder totalen Ablösens des Systems oder des Auftretens von Falten, was einen Verlust an Wirksamkeit infolge eines nicht gleichmäßigen Kontakts auf der Haut mit sich bringen kann, und zwar insbesondere an gekrümmten oder häufig in Bewegung befindlichen Teilen des Körpers.
Ebenso bringt im Fall eines Behälters eine nicht gleichmäßige Verteilung auf der gesamten Fläche, die mit der Haut in Kontakt kommen soll, notwendigerweise eine Änderung der abgegebenen Dosis mit sich, so daß die gewünschte therapeutische Wirkung nicht erhalten werden kann. Auf diese Weise erhält man also bei einem zu großen Behältersystem, bei dem die den Wirkstoff enthaltende Flüssigkeit oder Halbflüssigkeit (Lösung oder Gel) unter dem Einfluß der Schwerkraft dazu neigt, im unteren Teil des Behälters zu stocken, eine reduziertere Nutzfläche und letztendlich ein weniger wirksames System.
Ein anderer Nachteil eines Systems mit zu großen Abmessungen, gleichgültig um welche Art von System es sich dabei handelt, ist, daß die Gefahr besteht, daß es vom Patienten schlecht angenommen wird, da es zu sichtbar ist und schwer zu verbergen ist.
Die ästhetische und diskrete Erscheinungsform des transdermalen Systems, ggf. verbunden mit einem durch es ausgelösten unangenehmen physischen Gefühls, sind in der Tat wichtige Parameter für die Akzeptanz des Produkts und der therapeutischen Behandlung durch den Patienten.
Alle diese Probleme schaden deshalb der bequemen Verwendung des Systems oder, noch schlimmer, seiner therapeutischen Wirkung bei der Verwendung durch den Patienten.
Alle bekannten Lösungen sind deshalb nicht befriedigend, da sie nicht in der Lage sind, die Möglichkeit der einfachen Anpassung der verabreichten Dosen jedes der Wirkstoffe mit der Schaffung eines Systems mit kleiner Gesamtfläche zu vereinbaren, das eine sicherere und bequemere Verwendung bei seinem Auflegen auf die Haut gestattet.

Ziel der Erfindung

Im Bereich der gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von mehreren Wirkstoffen wäre es deshalb wünschenswert, über eine neue techni sche Lösung zu verfügen, mit der der gewünschte Kompromiß ohne die genannten Nachteile erreicht werden kann.
Dieses Ziel soll erfindungsgemäß durch die Schaffung eines Systems zur gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von mindestens zwei Wirkstoffen erreicht werden, das eine einfache Einstellung der zu verabreichenden Dosis jedes Wirkstoffs gestattet und gleichzeitig eine kleine Gesamtfläche besitzt.

Gegenstand der Erfindung

Dieses Ziel wird erreicht, indem als neues industrielles Produkt ein neues System zur perkutanen Verabreichung von mindestens zwei Wirkstoffen geschaffen wird, das aus der Anordnung von mindestens zwei Vorrichtungen nebeneinander (oder deren Verbindung) besteht, wobei dieses System dadurch gekennzeichnet ist, daß es umfaßt:
(i) eine erste Vorrichtung, die eine Mischung aller Wirkstoffe enthält, in welcher mindestens ein erster Wirkstoff (A) in einer Menge vorliegt, die die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis gestattet, und mindestens ein zweiter Wirkstoff (B) in einer Menge vorliegt, die kleiner als die zur Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, und
(ii) eine oder mehrere zusätzliche Vorrichtungen, die jeweils einen einzigen Wirkstoff (B) enthalten, der aus denjenigen, die in der ersten Vorrichtung vorliegen, ausgewählt ist, und zwar in einer Menge, die kleiner als die für die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, wobei die zusätzlichen Vorrichtung/en die Menge jedes der im System vorliegenden Wirkstoffe (B) bis zum Erreichen der therapeutischen Wirkdosis ergänzt/ergänzen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

In der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Ausdruck "transdermales System" die Verbindung von mindestens zwei Vorrichtungen zur Durchführung der gleichzeitigen Verabreichung von allen Wirkstoffen durch Auflegen auf die Haut.
Unter "Vorrichtung" versteht man hier jede Einheit, die zur Verabreichung von mindestens einem Wirkstoff auf perkutanem Weg verwendet wird. Derartige Vorrichtungen lassen sich allgemein in zwei große Gruppen einteilen:
- Behältervorrichtungen, in denen der oder die Wirkstoffe in einem Lösungsmittel gelöst sind, das als Träger zur Beförderung des Wirkstoffs durch eine mikroporöse haftende oder nichthaftende Membran dient, und
- Matrixvorrichtungen, bei denen der oder die Wirkstoffe im Inneren eines polymerischen Netzes gelöst oder dispergiert sind, das die Matrix bildet, die selbsthaftend oder nichthaftend sein kann.
Diese Vorrichtungen können einschichtig oder mehrschichtig (auch als lamellar bezeichnet) sein, d. h. durch Übereinanderlegen von mehreren Matrizen oder Behältern gebildet werden, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten oder nicht, und die ggf. durch mikroporöse Membranen getrennt sind.
Die Verbindung von mindestens zwei erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann mit Techniken durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise Kaschierung auf einem haftenden Träger, doppelte nebeneinander gesetzte Beschichtung oder Warmverschweißung der Vorrichtungen auf einem einzigen Träger. In diesen Fällen besitzen die Vorrichtungen einen einzigen Träger, man kann jedoch auch ein System herstellen, in dem jede Vorrichtung einen unabhängigen, gleich oder verschieden ausgebildeten Träger aufweist, wobei die Verbindung durch Nebeneinandersetzen beispielsweise durch Warmverschweißung der Vorrichtungen oder durch deren Verbindung auf einem zusätzliche Träger vor sich geht, und zwar mit Hilfe derselben Techniken.
Der verwendete Träger kann jeder allgemein in okklusiven oder nichtokklusiven transdermalen Systemen verwendete Träger mit veränderlicher Dicke sein, der für die Bestandteile der Vorrichtungen undurchlässig ist.
Man bevorzugt beispielsweise einen Träger in Form einer Folie aus Polyethylen, Polypropylen, Polyester, einer Komplex- (oder Verbund-) Folie aus Polyethylen und einem Copolymeren von Vinylacetat und Ethylen, in Form einer aluminiumbeschichteten Folie oder eines Schaumstoffs.
Auf praktische Weise kann das gesamte System oder jede der Vorrichtungen mit einer Schutzschicht oder -haut versehen sein, die vor Verwendung des Systems abziehbar ist, wobei dieses System seinerseits in einem dichten Schutz wie beispielsweise Polyethylen-Aluminium- Komplexfolien verpackt sein kann.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung können die dem Fachmann vertrauten Werkstoffe verwendet werden, wie beispielsweise natürliche oder synthetische Polymere (wie Acrylpolymere oder ihre Derivate, Silicone, Block-Copolymere, Copolymere von Vinylacetat und Ethylen, Kautschuke und ihre Derivate u. s. w.), und zwar in Abhängigkeit von den Eigenschaften der zu verabreichenden Wirkstoffe. Diesen können auch andere geeignete bekannte Produkte beigegeben werden, wie sie allgemein vom Fachmann verwendet werden, wie beispielsweise Solubilisierungsmittel, Weichmacher, Harze, Stabilisatoren, Füllstoffe oder Beschleuniger für die kutane Permeation.
Ferner sind evtl. verwendete Membranen solche, wie sie im allgemeinen im Bereich der transdermalen Systeme verwendet werden, wie beispielsweise eine Folie aus einem Copolymer von Ethylen und Vinylacetat.
Im Fall der Verwendung von einer oder mehreren Matrixvorrichtungen im erfindungsgemäßen System wird deren Herstellung mit Hilfe der allgemein bekannten Beschichtungstechniken vorgenommen, und zwar entweder in Lösungsmittelphase oder in der sogenannten "Heißschmelz"- Technik (d. h. ohne Lösungsmittel).
Auch bei der Verwendung von Behältervorrichtungen wird deren Herstellung mit Hilfe der bekannten Techniken vorgenommen, wie beispielsweise Herstellung des Behälters durch Warmversiegelung des Trägers auf einer Membran mit oder ohne gleichzeitiger Füllung des Behälters.
In beiden Fällen wird die Größe der Vorrichtungen bei einer industriellen Produktion auf die Abmessungen festgelegt, die in Abhängigkeit von der pro Flächeneinheit vorhandenen Menge des oder der Wirkstoffe dafür geeignet sind, die gewählten Dosen der Wirkstoffe zu erhalten, die während einer bestimmten Zeit durch das System zu verabreichen sind.
Das erfindungsgemäße transdermale System kann jede beliebige geometrische Form, beispielsweise eine quadratische, rechteckige, kreisförmige oder ovale Form, haben. Man kann die einzelnen Vorrichtungen entweder nebeneinander oder konzentrisch anordnen, wobei jede Vorrichtung die vorhergehende vollständig umgibt, oder jeden anderen geometrischen Aufbau schaffen. Sie können ggf. durch eine oder mehrere zusätzliche Schichten getrennt oder von diesen umgeben sein, wobei diese haftend sein können, um nötigenfalls den Halt der Einheit zu unterstützen.
Im Rahmen der Erfindung kann jede Kombination von Wirkstoffen eingesetzt werden, die perkutan angewendet werden und entweder eine topische oder eine systemische Wirkung ausüben.
Von diesen sind folgende Kombinationsmöglichkeiten zu nennen:
(a) ein oder mehrere Estrogene mit einem oder mehreren Gestagenen, die natürlich oder synthetisch sind, zur Empfängnisverhütung oder zur Behandlung der Symptome der Menopause, beispielsweise Estradiol, Ethinylestradiol, Estriol und ihre Derivate in Kombination mit Nore thisteronacetat, Norgestrel, Levonorgestrel, Desogestrel, Norgestimat, Lynestrenol, Gestoden, Nomegestrolacetat oder Dienogest;
(b) β-blockierende und diuretische Verbindungen insbesondere für kardiovaskuläre Krankheiten, beispielsweise die Kombination von Timolol, Pindolol, Bufradol, Indenolol oder Nipradinol mit Amilonid oder Hydrochlothiazid;
(c) Corticoid- und Antihistaminverbindungen insbesondere für die Behandlung von Allergien, beispielsweise die Kombination von Methylprednisolon, Prednisolon, Hydrocortison, Beclomethazon oder Triamcinolon mit Astemizol, Dexchlorpheniramin, Cetirizin, Diphenylhydrominchlorid oder Chloropheniramin;
(d) analgetische und entzündungshemmende Verbindungen insbesondere für die Schmerzbehandlung, beispielsweise die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol oder Noramidopyrin mit Mefenamsäure, Flufenamsäure, Diclo-fenac, Oxyphenbutazon, Ibuprofen, Naxopren oder Fenbufen; und
(e) antibakterielle und antibiotische Verbindungen insbesondere für die Behandlung von Infektionen, beispielsweise die Kombinationen von Amoxycillin mit Clavulansäure, Sulfametoxazol mit Trimethoprim, Erythromycin mit Acetylsulfafurazol oder Erythromycin mit Tetracyclin.
Auf vorteilhafte Weise empfiehlt man insbesondere ein System, in dem die gleichzeitig zu verabreichenden Wirkstoffe zum einen aus den Estrogenen und zum anderen aus den Gestagenen ausgewählt sind.

Beste Ausführungsform

Die beste Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man ein System zur perkutanen Verabreichung von zwei Wirkstoffen (A und B) verwendet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es umfaßt:
(i) eine erste Matrixvorrichtung, die eine Matrix ist, die in ihrer Masse den Wirkstoff A in einer Menge enthält, die die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis gestattet, und den Wirkstoff B in einer Menge, die kleiner als die zur Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, und
(ii) eine zweite Matrixvorrichtung, die eine Matrix ist, die in ihrer Masse den Wirkstoff B in einer Menge enthält, die die in der ersten Matrixvorrichtung vorliegende Menge bis zum Erreichen ihrer therapeutischen Wirkdosis ergänzt.
Mit anderen Worten, es wird ein System vorgeschlagen, das aus zwei nebeneinander angeordneten (oder miteinander verbundenen) Matrizen besteht und das so beschaffen ist, daß einer ersten Matrix, die eine Mischung von zwei Wirkstoffen enthält, in der einer der beiden in einer Dosis verabreicht wird, die kleiner als seine therapeutische Wirkdosis ist, eine zweite Matrix beigegeben wird, die diesen selben Wirkstoff enthält, der die Durchführung der Verabreichung seiner therapeutischen Wirkdosis gestattet.
Dieses System eignet sich sehr gut für die gleichzeitige Verabreichung eines Estrogens und eines Gestagens und insbesondere für die gleichzeitige Verabreichung von verschiedenen Dosen von 17-β-Estradiol von 25-100 ug pro 24 Stunden und von verschiedenen Dosen von Norethisteronacetat von 100 bis 800 ug pro 24 Stunden in Dosenverhältnissen 17-β-Estradiol/Norethisteronacetat von ¼ bis 1/8, wobei diese Dosen bei der Behandlung der Symptome der Menopause und der sich daraus ergebenden kardiovasculären Symptome therapeutisch wirksam sind.
Die Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich besser aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen von erfindungsgemäß ausgeführten Systemen und von Versuchen im Vergleich mit früher beschriebenen Systemen. Das ganze Material ist natürlich keineswegs begrenzend und dient lediglich der Anschauung. Die erfindungsgemäßen Systeme und die Vergleichssysteme wurden mit verschiedenen Kombinationen der im nachstehenden beschriebenen Matrixvorrichtungen durchgeführt.

Beispiel 1 (Vorrichtung 1)

Man gibt in einen Behälter 47,8 g LEVAPREN® 450P (Copolymer von Ethylen und Vinylacetat (im nachstehenden abgekürzt: EVA), vertrieben von der Firma BAYER), 48 g [N-Ethyl-2-N-(2-methylphenyl)-2-butenamid], (vertrieben von der Firma BOEHRINGER INGELHEIM), 0,2 g IRGANOX® B215 (Antioxidans, vertrieben von der Firma CIBA-GEIGY) und 115,53 g Ethylacetat. Man erhitzt 5 Stunden bis zur vollständigen Auflösung des EVA. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 4 g Norethisteronacetat (im nachstehenden abgekürzt: NETA) bei, das zuvor in 20 g Tetrahydrofuran gelöst wurde. Man rührt die erhaltene Mischung etwa 30 Minuten bis zur vollständigen Homogenisierung und läßt sie dann ruhen, bis die Blasen vollständig verschwunden sind. Man trägt die erhaltene Masse bei Raumtemperatur (15-25ºC) auf eine mit Silicon behandelte Polyesterfolie so auf, daß man einen Massenauftrag von (100 ± 10) g/m² erhält. Diese Einheit wird 30 Minuten lang auf 70ºC erhitzt und dann auf einen Polyethylenträger übertragen. Das erhaltene Produkt wird auf die geeigneten Abmessungen zugeschnitten. Nötigenfalls verpackt man die zugeschnittenen Produkte in dichten Beuteln, Hüllen oder Behältnissen.

Beispiel 2 (Vorrichtung 2)

Man geht ähnlich wie in Beispiel 1 vor, wobei man folgendes verwendet: 49,8 g LEVAPREN® 450P, 44 g Crotamiton, 0,2 g IRGANOX® B215, 116,2 g Ethylacetat, 2 g 17-β-Estradiol und 4 g Norethisteronacetat (gleichzeitig mit 17-β-Estradiol eingeführt), wobei diese beiden Hormone miteinander in 30 g Tetrahydrofuran gelöst sind.

Beispiel 3 (Vorrichtung 3)

In einen Behälter gibt man 20,7 g ELVAX® 46L und 6,9 g ELVAX® 46 (Copolymere von Ethylen und Vinylacetat, vertrieben von der Firma DU PONT), 6 g ETHOCEL® (Ethylcellulose, vertrieben von der Firma DOW CHEMICAL) unter Rühren, indem man auf etwa 130ºC erhitzt. Dann gibt man allmählich weiterhin unter Rühren und bei 130ºC 1,2 g 17-β-Estradiol und 18,9 g EUTANOL® G (2-Octyldodecanol, vertrieben von der Firma HENKEL) bei und rührt bis zur vollständigen Homogenisierung der Mischung. Dann gibt man bei einer Temperatur von etwa 100 bis 110ºC 6,3 g SURFADON® LP300 (N-Dodecyl-2-pyrrolidon, vertrieben von der Firma GAF CORPORATION) bei und rührt weiter, bis man eine vollkommen homogene Mischung erhält. Anschließend trägt man die auf diese Weise erhaltene Mischung bei einer Temperatur von 100 bis 140ºC auf einen provisorischen Haftschutz-Zwischenträger auf, insbesondere auf eine mit Silicon behandelte Polyesterfolie, in einer Menge von (100 ± 10) g/m². Man überträgt diese Matrix auf einen Polyethylenträger.

Beispiel 4 (Vorrichtung 4)

Man geht auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 vor, indem man jedoch 11 g ELVAX® 46L, 11 g ELVAX® 46, 5 g ETHOCEL®, 15 g EUTANOL® G, 5 g SURFADON® LP300, 1 g 17-β-Estradiol und 2 g Norethisteronacetat verwendet.

Beispiel 5 (Vorrichtung 5)

Man geht auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 vor, wobei man jedoch in diesem Fall 33,75 g ELVAX® 46L, 11,25 g ELVAX® 46, 10 g ETHOCEL®, 30,5 g EUTANOL® G, 4 g Norethisteronacetat und 10,5 g SURFADON® LP300 verwendet.

Beispiel 6 (Vorrichtung 6)

In ein 250 ml-Becherglas gibt man 13,35 g KRATON G® 1657 (Dreiblock-Copolymer Poly(styrol-ethylen-butylenstyrol), vertrieben von der Firma SHELL), 0,1 g IRGANOX® 565 (Antioxidans, vertrieben von der Firma CIBA-GEIGY), 12,5 g ZONATAC® 105L (klebrigmachendes Harz, vertrieben von der Firma ARIZONA CHEMICAL), 10,25 g PARAPOL® 950 (n- Buten- und Isobutylen-Copolymer, vertrieben von der Firma EXXON CHEMICAL), 10,25 g EUTANOL® G (2-Octyldodecanol, vertrieben von der Firma HENKEL), 3 g SURFADON® LP300 (N-Dodecyl-2-pyrrolidon, vertrieben von der Firma GAF CORPORATION) und 25,6 g Cyclohexan. Man rührt die Mischung 6 Stunden bis zur vollständigen Auflösung der Bestandteile unter Erhitzung auf 60ºC. Dann gibt man 0,55 g Norethisteronacetat bei, das zuvor in 2,75 g Tetrahydrofuran gelöst wurde. Man rührt 30 Minuten bis zur vollständigen Homogenisierung der Mischung und läßt diese bis zum vollständigen Verschwinden der Blasen ruhen. Man trägt die erhaltene Mischung auf eine mit Silicon behandelte Polyesterfolie in einer Menge von (100 ± 10) g/m² bei Raumtemperatur (15-25ºC) auf. Man erhitzt 0,5 Stunden auf 70ºC. Man überträgt die auf diese Weise erhaltene Matrix auf einen Polyethylenträger. Man schneidet dann das Produkt auf geeignete Maße zu und verpackt es nötigenfalls in Beuteln.

Beispiel 7 (Vorrichtung 7)

In ein 250 ml-Becherglas gibt man 13,8 g VECTOR® 4211D [Dreiblock-Copolymer Poly(styrol-isopren-styrol), vertrieben von der Firma EXXON CHEMICAL], 23,85 g ECR® 385 (klebrigmachendes Harz, vertrieben von der Firma EXXON CHEMICAL), 0,1 g IRGANOX® 565 (Antioxidans, vertrieben von der Firma CIBA-GEIGY), 3,5 g SURFADON® LP300 (N-Dodecyl-2- pyrrolidon, vertrieben von der Firma BOEHRINGER INGELHEIM), 7,5 g LAUROGLYCOL® (Mischung von Mono- und Diester von Propylenglycol und Laurinsäure, vertrieben von der Firma GATTEFOSSE) und 19,8 g Ethylacetat. Man rührt diese Mischung unter Erhitzung auf 60º bis zur vollständigen Auflösung der Verbindungen. Man gibt nun eine Lösung von 125 g Norethisteronacetat bei, das zuvor in 6,25 g Tetrahydrofuran gelöst wurde. Man rührt die sich ergebende Mischung etwa 30 Minuten bis zur vollständigen Homogenisierung. Man läßt sie unter Ruhen abkühlen, bis die Blasen vollständig verschwunden sind. Man trägt die erhaltene Masse auf eine mit Silicon behandelte Polyesterfolie in einer Menge von (110 ± 10) g/m² bei Raumtemperatur (15-20ºC) auf. Der Auftrag wird mindestens 30 Minuten auf 50ºC erhitzt und dann auf einen Polyethylenträger übertragen. Man schneidet Formen mit den gewünschten Abmessungen aus.
Zur Veranschaulichung der Vorteile der vorliegenden Erfindung wurden ex-vivo-Permeationstests auf der Abdominalhaut von männlichen Mäusen vom Typ "nude" gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
Die Messung der Hormonmengen (und zwar Steroide), die von einer transdermalen Vorrichtung mit einer Oberfläche von 2,54 cm² freigesetzt werden, die zuvor mit dem Lochstanzer ausgeschnitten wurde und auf eine Abdominalhautscheibe einer männlichen Maus vom Typ "nude" von 3,14 cm² aufgebracht wurde, wird in einer statischen Glaszelle durchgeführt, die durch Thermostat auf 37ºC geregelt wird und ein Aufnahmeabteil mit einem Volumen von 11,5 ml besitzt, das eine Aufnahmephase enthält, die aus einer Mischung physiologisches Serum/PEG&sub4;&sub0;&sub0; (75/25; v/v) besteht.
Man nimmt in den Aufnahmelösungen nach 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden Entnahmen vor und dosiert sie durch Flüssigkeitschromatographie. Angesichts der Verschiedenartigkeit der Ergebnisse, die mit der den Hautproben eigenen Permeabilität verbunden sind, wird jeder Permeationsversuch für ein Muster einer transdermalen Vorrichtung an einer Mindestanzahl von 3 bis 5 Hautproben vorgenommen. Das angegebene Resultat ist der bei diesen Versuchen für jede Vorrichtung erhaltene Mittelwert.
Dabei hat man bei 17-β-Estradiol (FES) und/oder Norethisteronacetat (FNETA) im Fall der Vorrichtungen 1 bis 7 die folgenden mittleren Hautabsorptionsflüsse erhalten.
Vorrichtung 1: FNETA = 0, 35 ± 0, 16 um/cm²
Vorrichtung 2: FES = 0,2 ± 0,07 ug/cm²/h
FNETA = 0,39 ± 0,1 ug/cm²/h
Vorrichtung 3: FES = 0,61 ± 0,08 ug/cm²/h
Vorrichtung 4: FES = 0,57 ± 0,13 ug/cm²/h
FNETA = 0, 57 ± 0, 17 ug/cm²/h.
Vorrichtung 5: FNETA = 0,5± 0, 03 ug/cm²/h
Vorrichtung 6: FNETA = 0,47 ± 0,05 ug/cm²/h
Vorrichtung 7: FNETA = 0,89 ± 0,12 ug/cm²/h
Die Tabellen I bis V veranschaulichen den bei den erfindungsgemäßen Systemen erhaltenen Gewinn in Bezug auf ein Vergleichssystem, das aus zwei nebeneinander gesetzten Vorrichtungen besteht, deren jede ei nen einzigen Wirkstoff enthält, im Fall der gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von 17-β-Estradiol und Norethisteronacetat.
Dabei wird in Tabelle I ein aus den Vorrichtungen 4 und 5 bestehendes erfindungsgemäßes System I mit einem aus den Vorrichtungen 3 und 5 bestehenden Vergleichssystem Ia verglichen.
In Tabelle II wird ein aus den Vorrichtungen 2 und 1 bestehendes erfindungsgemäßes System II mit einem aus den Vorrichtungen 3 und 1 bestehenden Vergleichssystem IIa verglichen.
In Tabelle III wird ein aus den Vorrichtungen 4 und 1 bestehendes erfindungsgemäßes System III mit einem aus den Vorrichtungen 3 und 1 bestehenden Vergleichssystem lila verglichen.
In Tabelle IV wird ein aus den Vorrichtungen 4 und 6 bestehendes erfindungsgemäßes System IV mit einem aus den Vorrichtungen 3 und 6 bestehenden Vergleichssystem IVa verglichen.
In Tabelle V wird ein aus den Vorrichtungen 4 und 7 bestehendes erfindungsgemäßes System V mit einem aus den Vorrichtungen 3 und 7 bestehenden Vergleichssystem Va verglichen.
Die in diesen Tabellen benutzten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
SD&sub1;: Oberfläche der ersten Vorrichtung, ausgedrückt in cm².
SD&sub2;: Oberfläche der zweiten Vorrichtung, ausgedrückt in cm².
S: Gesamtoberfläche des aus zwei nebeneinandergesetzten Vorrichtungen bestehenden Systems, ausgedrückt in cm².
G: in Prozent ausgedrückter Flächengewinn bei den erfindungsgemäßen Systemen (zweite Zeile der Tabellen) in Bezug auf Systeme, die aus zwei nebeneinander gesetzten Vorrichtungen bestehen, deren jede einen einzigen Wirkstoff enthält (erste Zeile der Tabellen).
Die erste Vorrichtung enthält eine Mischung aus 17-β-Estradiol und Norethisteronacetat im Fall der erfindungsgemäßen Systeme oder 17- β-Estradiol allein im Fall der Vergleichssysteme. Die zweite Vorrichtung enthält immer Norethisteronacetat allein. Tabelle I Tabelle II Tabelle III Tabelle IV Tabelle V
Im vorliegenden Fall möchte man die folgenden therapeutisch wirksamen Dosen verabreichen:
- 50 ug 17-β-Estradiol pro 24 h und
- 250 ug Norethisteronacetat pro 24 h.
Möchte man diese beiden im Inneren einer einzigen Vorrichtung enthaltenen Hormone gleichzeitig verabreichen, muß die Hautpermeabilitätsdifferenz und damit die Differenz des Hautabsorptionsflusses zwischen Norethisteronacetat und 17-β-Estradiol 5 betragen. Nun ist das Erreichen einer solchen Differenz an sich theoretisch möglich, wenn auch unter Schwierigkeiten, ist aber unmöglich, wenn man die Bedingungen der Stabilität, des Komforts und der haftenden und Kohäsionseigenschaften berücksichtigt, die die Kommerzialisierung einer solchen Vorrichtung verlangt.
So ist es mit den Vorrichtungen 2 und 4, die diese guten physikalisch-chemischen Eigenschaften und ein großes Maß an Komfort besitzen, nicht möglich, die Einstellung der gewünschten Dosen zu erreichen.
Es ist unmöglich, die für das Norethisteronacetat gewünschte Wirkdosis zu erreichen, ohne die verabreichten 17-β-Estradiol-Dosen mit 2,5 bzw. 5 zu multiplizieren. Die alternative Lösung, bei der ein System verwendet wird, das aus zwei nebeneinander angeordneten Matrixvorrichtungen besteht, deren eine das 17-β-Estradiol und deren andere das Norethisteronacetat enthält, erbringt weniger gute Leistungen als die Lösung der Erfindung, die gegenüber dieser einen Oberflächengewinn gestattet, indem eine erste Matrixvorrichtung, die eine Mischung der beiden Hormone enthält, bei welcher die Norethisteronacetatkonzentration nicht die Erreichung der gewünschten Dosis von 250 ug pro 24 h gestattet, mit einer zweiten Vorrichtung kombiniert wird, die das Norethisteronacetat allein enthält, das die Zufuhr der ergänzenden, zur Einstellung der 250 ug pro 24 h erforderlichen Dosis gestattet.
So muß man in Tabelle I für ein Vergleichssystem Ia mit der Vorrichtung 3, die einen Hautabsorptionsfluß 0,61 ug/cm² /h hat, zur Verabreichung von 50 ug 17-β-Estradiol in 24 h eine Vorrichtung mit einer Fläche von 3,4 cm² verwenden.
Ebenso muß man für die Verabreichung von 250 ug Norethisteronacetat in 24 Stunden mit Hilfe der Vorrichtung 5, die einen Hautabsorptionsfluß von 0,5 ug/h/cm² hat, eine Vorrichtung mit einer Fläche von 20,8 cm² verwenden. Das bedeutet also ein Vergleichssystem Ia mit einer Gesamtfläche von 24,2 cm².
Wie man dagegen feststellen kann, muß man bei einem erfindungsgemäßen System I mit der Vorrichtung 4, die einen Hautabsorptionsfluß von 0,57 ug/h/cm² bei Norethisteronacetat und 17-β-Estradiol hat, zur Verabreichung von 50 ug 17-β-Estradiol in 24 Stunden eine Vorrichtung mit einer Fläche von 3,6 cm² verwenden. Diese Vorrichtung von 3,6 cm² gestattet eine gleichzeitige Verabreichung von 49,2 ug Norethisteronacetat in 24 Stunden. Es verbleiben also noch 200,8 ug Norethisteronacetat, die zu verabreichen sind, um die gewünschte Dosis von 250 ug zu erreichen. Diese Menge erhält man mit Hilfe der Vorrichtung 5, die bei einem Hautabsorptionsfluß von 0,5 ug/h/cm² eine Fläche von 16,7 cm² aufweisen muß.
Das gesamte System I hat also eine Fläche von 20,3 cm², was einen Gewinn von 16% gegenüber dem oben beschriebenen Vergleichssystem Ia darstellt, das auf den Vorrichtungen 3 und 5 beruht.
In derselben Weise zeigt die Analyse von Tabelle 2, daß man mit einem erfindungsgemäßen System II einen Flächengewinn von 14,1% erreicht. Dieses Ergebnis ist sehr interessant, da in diesem Fall der 17-β-Estradiol-Fluß (0,2 ± 0,07 ug/h/cm²) der die beiden Hormone enthaltenden Vorrichtung 2 des erfindungsgemäßen Systems II viel kleiner als der Fluß der 17-β-Estradiol allein enthaltenden Vorrichtung 3 des Vergleichssystems IIa ist (FES = 0,61 ug/h/cm²), was eine sehr große Fläche der Vorrichtung 2 im erfindungsgemäßen System verlangt (10,4 cm²). Trotzdem erhält man mit dem erfindungsgemäßen System II einen sehr bemerkenswerten Flächengewinn gegenüber dem Vergleichssystem IIa. Dieses Ergebnis ist um so bemerkenswerter, als die Vorrichtung 2 auch einen geringen Norethisteronacetat-Fluß von 0,39 ug/h/cm² hat, was mit sich bringt, daß die von der ergänzenden Vorrichtung 1 abzugebende Menge an Norethisteronacetat noch groß ist.
Man stellt auch fest, daß der Norethisteronacetat-Fluß der beiden Systemen gemeinsamen Vorrichtung 1 gering ist (FNETA = 0,35 ug/h/cm²).
Dennoch stellt man fest, daß das erfindungsgemäße System II bei dieser Vorrichtung 1 einen großen Flächengewinn gegenüber dem Vergleichssystem IIa gestattet (18,1 cm² gegenüber 29,8 cm², d. h. 40%).
Eine der Konsequenzen dieses Sachverhalts ist es, daß man die verwendbaren Rezepturmöglichkeiten erhöhen kann, denn selbst wenn sie geringe Hautpermeationsflüsse besitzen, so verlangt dies nicht notwendigerweise die Verwendung von zu großen Flächen.
In der Tabelle V, in der umgekehrt zum vorhergehenden Fall der Norethisteronacetat-Fluß in der den beiden Systemen gemeinsamen Vor richtung 7 groß ist (0,89 ug/h/cm²), was für das Vergleichssystem Va (in dem jede Vorrichtung ein einziges Hormon enthält) eine kleine Gesamtfläche von 15,1 cm² mit sich bringt, stellt man bei dem erfindungsgemäßen System V ebenfalls einen Flächengewinn von etwa 14% fest.
Ergebnisse derselben Größenordnung erhält man mit den Tabellen III und IV, in denen die Flächengewinne 17,3 bzw. 16,8% betragen.
Diese beiden Tabellen sowie Tabelle V heben noch einen anderen Vorteil der Erfindung hervor, nämlich die Verwendung von Vorrichtungen von unterschiedlicher Beschaffenheit für die Bildung des Systems.
So hat man mit der Vorrichtung 4 auf der Basis eines Copolymers von Ethylen und Vinylacetat entweder die Vorrichtung 1 auf der Basis desselben Copolymertyps, jedoch mit anderer Rezeptur (Tabelle III) oder die Vorrichtung 6 auf der Basis von Poly(styrol-ethylen-butylenstyrol)-Blockcopolymer (Tabelle IV) oder die Vorrichtung 7 auf der Basis von Poly(styrol-isopren-styrol)-Blockcopolymer (Tabelle V) gekoppelt.
Die Erweiterung der Wahlmöglichkeiten bei den in den Zusammensetzungen der Vorrichtungen verwendbaren Verbindungen und die obengenannte Möglichkeit der Verwendung von Vorrichtungen mit kleinen Flüssen erleichtern die Einstellung der für jeden Wirkstoff gewünschten Dosierungen und erweitern somit beträchtlich die Möglichkeiten, die für die Einstellung von bequemen Systemen zur gleichzeitigen Verabreichung von mindestens zwei Wirkstoffen mit vernünftigen Größen und für ihre Anpassung an mehrere Dosierungen bestehen.
Diese als Beispiel genannten Flächengewinne von etwa 15 bis 20% bei Estrogen-Gestagen-Systemen können je nach der Permeabilität der benutzten Wirkstoffe sogar noch vorteilhafter sein.

Claims

1. System zur perkutanen Verabreichung von mindestens zwei Wirkstoffen, das aus der Anordnung von mindestens zwei Vorrichtungen nebeneinander besteht, wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, daß es umfaßt:

i) eine erste Vorrichtung, die eine Mischung aller Wirkstoffe enthält, in welcher mindestens ein erster Wirkstoff (A) in einer Menge vorliegt, die die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis gestattet, und mindestens ein zweiter Wirkstoff (B) in einer Menge vorliegt, die kleiner als die zur Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, und

ii) eine oder mehrere zusätzliche Vorrichtungen, die jeweils einen einzigen Wirkstoff (B) enthalten, der aus denjenigen, die in der ersten Vorrichtung vorliegen, ausgewählt ist, und zwar in einer Menge, die kleiner als die für die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, wobei die zusätzlichen Vorrichtungen die Menge jedes der im System vorliegenden Wirkstoffe (B) bis zum Erreichen der therapeutischen Wirkdosis ergänzt/ergänzen.

2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtungen des Systems vom Behältertyp oder vom Matrixtyp sind.

3. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtungen des Systems einschichtig, mehrschichtig oder lamellar sind.

4. System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das System einen einzigen Träger für alle Vorrichtungen aufweist.

5. System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem System jede Vorrichtung einen unabhängigen Träger besitzt.

6. System nach Anspruch 1 für die Verabreichung von zwei Wirkstoffen (A und B), dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

i) eine erste Matrixvorrichtung, die eine Matrix ist, die in ihrer Masse den Wirkstoff A in einer Menge enthält, die die Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis gestattet, und den Wirkstoff B in einer Menge, die kleiner als die zur Verabreichung der therapeutischen Wirkdosis erforderliche Menge ist, und

ii) eine zweite Matrixvorrichtung, die eine Matrix ist, die in ihrer Masse den Wirkstoff B in einer Menge enthält, die die in der ersten Matrixvorrichtung vorliegende Menge bis zum Erreichen ihrer therapeutischen Wirkdosis ergänzt.

7. System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gleichzeitig zu verabreichenden Wirkstoffe zum einen aus den Estrogenen und zum anderen aus den Gestagenen ausgewählt sind.

8. System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Estrogen enthält, nämlich 17-β-Estradiol, sowie ein Gestagen, nämlich Norethisteronacetat.