DE10025970C2

DE10025970C2 - Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung

Info

Publication number: DE10025970C2
Application number: DE10025970A
Authority: DE
Inventors: Reinhold Meconi; Frank Seibertz; Robert-Peter Klein
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2020-05-26
Also published as: WO2001089488A1; AR029664A1; AU2001267435A1; DE10025970A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales thera peutisches System (TTS) in Pflasterform mit einem Gehalt an einem Estrogen, gegebenenfalls in Kombination mit einem Gestagen, welches eine kontrollierte Abgabe dieser Wirk stoffe an die menschliche, oder tierische Haut ermöglicht und vor allem für die Kontrazeption und Hormonsubstitution geeignet ist.

Estradiol, Estron (Estrogene) und Progesteron (Gastagen) sind die natürlichen weiblichen Sexualhormone. Die Sexual hormone dienen der Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale. Sie haben einen Einfluß auf das Wachs tum und den Körperaufbau sowie auf den Wasser- und Mineral haushalt. Ferner prägen die Sexualhormone den Ablauf des menstruellen Zyklus bei der Frau.

Die natürlichen Sexualhormone, deren Derivate sowie Struk tur-Analoga werden zur hormonalen Kontrazeption, zur Sub stitutions-Therapie oder zur Behandlung verschiedener Er krankungen eingesetzt.

Ein Hauptanwendungsgebiet der Sexualhormone liegt auf dem Gebiet der postmenopausalen Hormonsubstitution. Die Substi tution dient der Vorbeugung klimakterischer Beschwerden (Hitzewallungen, Schwindel, Tachykardien, Schwitzen, Angst gefühl, Reizbarkeit, Konzentrationsschwächen, Schlafstörun gen etc.). Ferner sollen Veränderungen an den Harn- und Ge schlechtsorganen, kardiovaskuläre Veränderungen bedingt durch Hyperlipoproteinämien, Hautatrophien oder Osteoporose sowie weitere krankhafte Erscheinungen verhindert werden.

Zu diesem Zweck wird ein Estrogen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht.

Estradiolhaltige Pflaster oder transdermale therapeutische Systeme, welche die Abgabe von Estradiol und anderer Stero idhormone an die Haut ermöglichen, sind bereits bekannt. Allerdings ist die Anzahl derartiger Applikationssysteme, die bereits auf dem Markt erhältlich sind, noch relativ ge ring. Die Ursache hierfür liegt darin, daß bei der Entwick lung und Herstellung hormonhaltiger Hautpflaster, welche die an sie gestellten Anforderungen zu erfüllen vermögen, verschiedene Probleme in Erscheinung treten, die bislang nur unzureichend gelöst wurden.

So muß ein hormonhaltiges Pflaster eine möglichst gleichmä ßige Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum er möglichen, wobei möglichst hohe Wirkstoff-Abgaberaten (Fluxraten) durch die Haut erzielt werden müssen, um den gewünschten therapeutischen oder kontrazeptiven Effekt zu gewährleisten. Ist die erzielbare Abgaberate zu niedrig, muß die Fläche des steroidhormonhaltigen Wirkstoffpfla sters, über welche die Wirkstoffabgabe an die Haut erfolgt, entsprechend vergrößert werden muß, um die Verabreichung wirksamer Dosen zu ermöglichen. Andererseits stellt die Vergrößerung der Abgabefläche einen Nachteil dar, weil bei großflächigen Systemen die Gefahr besteht, daß kein voll ständiger Hautkontakt erreicht wird und so die Wirkstoffab gabe eingeschränkt wird. Zudem werden von den Anwenderinnen bzw. Patientinnen kleinflächige Pflaster bevorzugt.

Die Wirkstoffabgaberate hängt zum einen von den Permeabili tätseigenschaften der Haut für die betreffenden Wirkstoffe und zum anderen von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems ab.

Die Permeabilitätseigenschaften der Haut können durch Per meations-Verstärker (Enhancer) verbessert werden; hierfür geeignete Substanzen sind dem Fachmann grundsätzlich be kannt.

Insbesondere bei estradiolhaltigen Hautpflastern kommt es während der Lagerung oder während der Applikationsdauer in folge des Überschreitens der Sättigungskonzentration leicht zu einer Rekristallisation des Wirkstoffs in der Wirkstoff matrix. Aufgrund der Rekristallisation nimmt die thermody namische Aktivität des Wirkstoffs stark ab, und als Folge auch die Wirkstoffabgaberate. Deshalb wurden im Stand der Technik verschiedene Lösungen vorgeschlagen, mit denen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Wirkstoffreservoir das Pfla sters erreicht werden können und zugleich die Rekristalli sation des Wirkstoffs verhindert werden soll.

Beispielsweise sind aus der US 4 624 665 Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird.

EP 0 186 019 A1 beschreibt Wirkstoffpflaster, bei denen ei ner Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht. In der DE-OS 39 33 460 werden Wirkstoffpflaster auf der Basis von Homo- und Copolymeren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure beschrieben, die zusätzlich in Wasser quellbare Substanzen enthalten sollen.

DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeuti sches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmachendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-% Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll.

In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen be schrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US- Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen ver bunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei dar Herstellung dieser Pflaster auf.

EP 0 811 381 A1 beschreibt pharmazeutische Formulierungen in Gelform, die für die transdermale Verabreichung von Estrogenen oder Gestagenen, auch in Kombination, geeignet sind. Als Permeations-Enhancer wird eine Kombination eines aliphatischen Alkohols mit einem Monoalkylether des Diethy lenglykols verwendet. Neben Acrylsäure(co)polymeren als Gelbildner enthalten die Gele außerdem ein tertiäres Amin als Verdickungsmittel und eine Mischung aus einem kurzket tigen Alkanol, einem Glykol und Wasser als Vehikel oder Carrier.

DE 695 06 007 T2 (entsprechend EP 0 800 386 B1) betrifft ein System zur perkutanen Verabreichung von mindestens zwei Wirkstoffen, beispielsweise von Estrogenen in Kombination mit Gestagenen. Das System umfaßt jeweils zwei Vorrichtun gen, z. B. transdermale Systeme mit Wirkstoffmatrix, von denen die eine Vorrichtung eine Kombination von mindestens zwei Wirkstoffen enthält, und die zweite Vorrichtung nur einen dieser beiden Wirkstoffe enthält. Die Vorrichtungen werden auf der Basis natürlicher oder synthetischer Polyme re hergestellt, z. B. Acrylpolymere, Silicone, Copolymere von Vinylacetat und Ethylen, Kautschuke etc..

Ein weiteres selbstklebendes transdermales Matrixsystem zur perkutanen Verabreichung von Hormonen, insbesondere von Estrogenen, Gestagenen und Mischungen davon, ist in DE 695 06 156 T2 (entsprechend EP 0 674 900 B1) beschrieben wor den. Die Matrix enthält neben dem/den Wirkstoff(en) be stimmte Gewichtsanteile eines Ethylen-Vinylacetat-Copoly mers, eines Cellulosederivats (z. B. Ethylcellulose), sowie einer weiteren Komponente, bei der es sich um Crotamiton, N-substituierte 2-Pyrrolidone oder höhere aliphatische Al kohole handeln kann.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, wel ches einen einfachen Aufbau aufweist und kostengünstig her zustellen ist, und welches in der Lage ist, Estradiol oder Estradiol in Kombination mit einem Gestagen an die Haut ab zugeben, wobei Haut-Permeationsraten erreicht werden sol len, die weit über den durch bekannte Systeme erzielbaren Permeationsraten liegen, jedenfalls aber für therapeutische Zwecke oder für die Kontrazeption ausreichend sind, ohne daß die Flächenausdehnung der Pflaster unannehmbar groß wird.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß transder male therapeutische Systeme (TTS) in Pflasterform, welche den im Oberbegriff des Anspruchs 1 beschriebenen Aufbau aufweisen und welche Estradiol enthalten, alleine oder in Kombination mit einem Gestagen, sehr hohe Haut-Permeations raten für die genannten Wirkstoffe ermöglichen, falls das wirkstoffhaltige Reservoir des Pflasters Ethylcellulose, ein Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer, Polyoxy ethylenlaurylalkohol als Emulgator, sowie mindestens einen die Hautpermeation verbessernden Stoff enthält. Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen trans dermalen therapeutischen Systeme sind in den Unteransprü chen beschrieben.

Mit dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Sy stem wurden Hautpermeationsraten erzielt, welche diejenigen das Referenzproduktes Evorel Conti um ein Mehrfaches über treffen. Sowohl für die Estradiol-Permeation als auch für die Norethindronacetat-Permeation wurden Werte ermittelt, die jeweils dem vierfachen Wert entsprechen, der mit dem Referenzprodukt Evorel Conti erzielt wird.

Durch diese Steigerung der Hautpermeation wird es möglich, estradiolhaltige Hautpflaster mit einer sehr kleinen Fläche herzustellen. Des weiteren wird es dadurch auch möglich, Kombinationspflaster herzustellen, welche Estradiol und Norethindronacetat (oder ein anderes Gestagen) enthalten und kleine Flächenausmaße haben. Derartige Kombinations- Pflaster können vorteilhaft zur Kontrazeption sowie zur Hormonsubstitutions-Therapie eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen System zeichnen sich durch ein gewis ses Wasseraufnahmevermögen auf, welches vorzugsweise minde stens 15 Gew.-% beträgt. Besonders bevorzugt ist ein Wirk stoffreservoir, das mindestens 20 Gew.-% Wasser aufnehmen kann bzw. enthält.

Der Wirkstoffgehalt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Re servoir, beträgt im Falle des Estradiols vorzugsweise 0,5 bis 10,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 2,5 Gew.-%. Bei erfindungsgemäßen TTS, welche in einer bevorzugten Ausfüh rungsform Estradiol in Kombination mit mindestens einem Gestagen enthalten, beträgt die Gestagen-Konzentration im Wirkstoffreservoir vorzugsweise 0,7 bis 20 Gew.-%, beson ders bevorzugt 2 bis 5 Gew.-%.

Als Estradiol wird bevorzugt 17-beta-Estradiol eingesetzt. Daneben können auch folgende Estrogene eingesetzt werden: 17-alpha-Estradiol, 17-beta-Estradiol-cypionat, 17-beta- Ethinylestradiol, 3,17-beta-Estradiol-dienanthat, 17-beta- Estradiolvalerate, 17-beta-Estradiol-benzoat, 17-beta- Estradiolundecylat, 17-Deacetylnorgestimat, Norgestimat, Mestranol und Quinestrol.

Als Gestagen wird Norethindronacetat (Norethisteronacetat) bevorzugt. Ferner kann/können das/die Gestagen(e) auch aus der Gruppe ausgewählt sein, die 19-Norprogesteron, Norethi steronacetat, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Nor gestrel, Levonorgestrel, Gastoden, Hydroxyprogesteroncapro nat, Medroxyprogesteronacetat, Ethynodioldiacetat, 17- alpha-Hydro-xyprogesteron, Megestrolacetat, Lynestrenol, Desogestrel, Allylestrenol, Chlormadinon und Chlormadinon acetat umfaßt.

Die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs der erfindungsge mäßen TTS weist einen Gehalt an Ethylcellulose auf; vor zugsweise ist Ethylcellulose in einer Konzentration von 5 bis 40 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Wirkstoffreser voir. Hinsichtlich des Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon- Copolymers wird ein Gehalt von 5 bis 50 Gew.-% bevorzugt.

Das wirkstoffhaltige Reservoir der erfindungsgemäßen Pfla ster enthält als Emulgator ferner Polyoxyethylenlauryl alkohol (Brij®30) oder andere polyethoxylierte Fettalkoho le. Vorzugsweise beträgt die Konzentration des Polyoxyethy lenlaurylalkohols 0,1 bis 15 Gew.-%. Falls erforderlich, können dem wirkstoffhaltigen Reservoir weitere Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Antioxidantien in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% zugesetzt werden, vorzugs weise von 0,1 bis 5 Gew.-%.

Weiterhin weist das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer auf, wobei als Enhancer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verab reichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enhancer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Der bzw. die Enhancer kann/können aus der Gruppe ausgewählt werden, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäurediethanola mid (z. B. Comperlan LD), Ölsäurediethanolamid (z. B. Com perlan OD), Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD), D-alpha-Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäurehe xylester (z. B. Cetiol A), 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol.

Bei weiteren Ausführungsformen ist vorgesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir klebrigmachende oder die Kleb rigkeit verbessernde Harze, und/oder Füllstoffe zugesetzt werden. Hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann grund sätzlich bekannt.

Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schich ten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentratio nen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammen setzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um ei ne Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe oder einen tex tilen Stoff handeln kann. Eine weitere Ausgestaltung be steht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint.

Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablös bare Schutzschicht. Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeich nen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere haut verträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethy lenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulosederivate oder Kombinationen verschiedener Folien und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnli cher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablös bare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikoni sierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Pa pier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen TTS eigenen sich in vorteilhafter Weise für Zwecke der Kontrazeption sowie zur Hormonsubstitution zum Zwecke der Prophylaxe und Therapie klimakteri scher Beschwerden, insbesondere zur Osteoporose-Prophylaxe.

Die folgenden Beispiele beschreiben TTS, welche Zusammen setzungen gemäß Anspruch 1 aufweisen, und die damit erziel ten Hautpermeationsraten.

Beispiel 1

30,8 g Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer (Plas done S 630, Fa. International Speciality Products) und
1,9 g des Emulgators Polyoxyethylen(4)Laurylalkohol (Brij 30, Fa. ICI) werden vorgelegt und unter Rühren in Ethanol gelöst. Anschließend werden
30,8 g des Filmbildners Ethylcellulose unter Rühren langsam zugegeben. Danach werden
14,5 g des Permeationsverbesserers Ölsäurediethanolamid und
14,5 g des Permeationsverbesserers Laurinsäurehexylester zugegeben und homogenisiert;
2,5 g Estradiol und
5,0 g Norethindronacetat
werden der homogenisierten Masse zugegeben. Anschließend wird solange gerührt, bis sich die Wirkstoffe gelöst haben. Durch Zugabe von Ethanol wird der Feststoffgehalt auf 50,0% eingestellt.

Die so erhaltene wirkstoffhaltige Kleberlösung wird auf die Rückschicht (Hostaphan RN 23, Fa. Mitsubishi) beschichtet, so daß nach dem Trocknen ein wirkstoffhaltiges Reservoir mit einem Flächengewicht von 80-90 g/m² resultiert. Diese Schicht wird mit der wiederablösbaren Schutzschicht (Hosta phan RN 100, einseitig mit Aluminium bedampft und beidsei tig silikonisiert) abgedeckt.

Aus dem so erhaltenen Laminat werden Einzelpflaster ausge stanzt.

Beispiele 2 und 3

Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden außerdem die Beispiele 2 und 3 hergestellt, deren Zusammensetzung, eben falls wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, aus der Ta belle 1 ersichtlich ist.

Tabelle 1

Zur Messung der Humanhautpermeation wird die Haut in eine Franz-Zelle eingespannt. Auf die Haut wird ein östrogen- und/oder gestagenhaltiges Pflaster mit einer Fläche von 1,539 cm² aufgeklebt und die Wirkstofffreisetzung bei 37°C gemessen (Akzeptormedium: 0,9-prozentige Kochsalzlösung mit 0,1% NaN₃).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Im Vergleich zu Evorel Conti kann der Estradiol-Flux [µg/cm².h] bei den Beispielen 2 und 3 um das 3,6- bzw. 3,9- fache gesteigert werden und der Norethindronacetat-Flux um das 3,2- bzw. 3,9-fache. Das bedeutet, daß die TTS-Fläche, die bei Evorel Conti 16 cm² beträgt, bei den erfindungsge mäßen TTS auf ca. 4 cm² reduziert werden kann.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme völlig frei von Rekristallisations erscheinungen, während Evorel Conti zur Kristallisation des Wirkstoffs neigt.

Von den Beispielen 1 und 2 und dem Handelsprodukt Evorel Conti wurde das Wasseraufnahmevermögen wie folgt gemessen. Die TTS wurden gewogen und eine Woche in eine Dünnschicht chromatographie-Kammer in eine gesättigte Wasserdampfatmo sphäre gehängt. Nach der Entnahme wurde der Wassergehalt der TTS durch coulometrische Titration nach Karl Fischar bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Wie die Ergebnisse aus Tabelle 3 zeigen, liegt die Wasser aufnahme der nach Beispiel 1 bzw. 2 hergestellten TTS bei 28,2% bzw. 36,7%, während Evorel Conti nur 10,0 Gew.-% Wasser aufnimmt und unter diesen Bedingungen zu vermehrter Wirkstoffkristallisation neigt. Die Muster gemäß Beispiel 1 und 2 dagegen zeigen auch unter feuchten Bedingungen keine Kristallisationserscheinungen.

Tabelle 3

Offensichtlich führt die erhöhte Wasseraufnahme der TTS ge mäß vorliegender Erfindung dazu, daß die Löslichkeit des oder der Wirkstoffe(s) im wirkstoffhaltigen Reservoir er höht und so die Wirkstofffreisetzung unerwartet gesteigert wird.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur kontrollierten Abgabe von Estradiol, allein oder in Kombination mit Gestagenen, an die menschliche oder tieri sche Haut, wobei das System eine Rückschicht, ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine wiederab lösbare Schutzschicht aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Ethylcellulose, Ethylen- Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer, Polyoxyethylenlau rylalkohol und mindestens einen die Hautpermeation verbes sernden Stoff enthält.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir ein Wasseraufnahmevermögen von mindestens 15 Gew.-%, vor zugsweise von mindestens 20 Gew.-% hat.

3. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Estradiol-Konzentration im wirkstoffhaltigen Reservoir 0,5 bis 10,0 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 2,5 Gew.-% beträgt und, sofern das Wirkstoffreservoir Gestagen(e) ent hält, die Gestagen-Konzentration im Wirkstoffreservoir 0,7 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 5 Gew.-% beträgt.

4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der Gehalt an Ethylcellulose im wirkstoffhaltigen Reservoir 5 bis 40 Gew.-% beträgt.

5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß der Gehalt an Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon- Copolymer im wirkstoffhaltigen Reservoir 5 bis 50 Gew.-% beträgt.

6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Polyoxyethylenlau rylalkohol in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% enthält.

7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir einen oder mehrere die Permeation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbes sernde Stoffe in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% enthält, wobei der/die besagte(n) Stoff(e) vorzugsweise aus der Benzylalkohol, Laurinsäurediethanolamid, Ölsäuredietha nolamid, Kokosfettsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol, Laurinsäurehexylester, 2-Octyldodecanol und Dexpanthenol enthaltenden Gruppe ausgewählt ist/sind.

8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Antioxidantien in einer Kon zentration von bis zu 10 Gew.-% enthält, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%.

9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält.

10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält.

11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder meh reren Schichten aufgebaut ist.

12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten unter schiedliche Wirkstoffe enthalten und/oder sich hinsichtlich der Wirkstoffkonzentration und/oder der Polymerzusammenset zung unterscheiden.

13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde, vorzugsweise eine Membran, eine Folie, ein textiler Stoff, ein Vliesstoff oder ein textiles Gewebe, eingelegt ist.

14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 nun bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0.03 bis 0,2 mm aufweist.

15. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzli chen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist.

16. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 für thera peutische Zwecke in dar Humanmedizin, vorzugsweise zur Hor monsubstitution zur Prophylaxe und Behandlung klimakteri scher Beschwerden sowie zur Osteoporose-Prophylaxe.

17. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15 zur hormo nalen Kontrazeption.