CN108785286A - 透皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的药物的皮肤透过性并且还不易发生低温流动的透皮吸收制剂。为此，本发明的透皮吸收制剂具有含有药物及聚合物的含药物层，其中，使含药物层中的聚合物的50～100重量％为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物，并使药物以无定形的状态包含在含药物层中。

Description

透皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及药物的皮肤透过性得到了促进的透皮吸收制剂。
背景技术
以贴剂为首的透皮吸收制剂，不仅以通过药物的局部吸收来治疗皮肤表面、皮肤适用部位正下方的组织的病变为目的，而且通过药物从皮下的血管被摄入血液，可被用作不仅对皮肤其附近组织、而且可期待对全身起作用的制剂，已被视为药物递送系统(DrugDelivery System)之一。
在以药物的透皮吸收为目的而粘贴在皮肤的贴剂中，为了提高药物的皮肤透过性，需要增大贴剂的平面面积。但是，在贴剂的平面面积变大时，存在操作性上的问题(难以贴于皮肤等)、在适用于皮肤后容易产生闷热、搔痒感等皮肤刺激性的问题等。另外，在改变粘贴部位进行粘贴时，存在难以得到宽大的粘贴部位等问题。进一步，在传统贴剂中，如果为了提高皮肤透过性而使制剂内含有透过促进剂，则存在导致制剂的凝聚力降低、发生低温流动等问题的隐患。
另一方面，已知一般而言，无定形状态的药物比结晶状态的药物的皮肤透过性更优异，例如，在专利文献1中提出了一种在粘接剂基质层中实质上以非晶态的状态含有过饱和浓度的药物的透皮递送设备，并记载了具有高玻璃化转变温度(Tg)的药物(活性物质)的非晶态比具有低Tg的活性物质的非晶态更为稳定。进一步记载了为了避免非晶态的药物的结晶化，可以使用为非晶化促进性且不包含晶核的背衬层(支撑体)和/或剥离衬里(release liner)。
另外，在专利文献2中提出了具有粘接剂层的透皮药物递送设备，所述粘接剂层含有粘接剂、无定形的药物及包含氢键形成官能团的聚合物性稳定-分散剂，其中记载了药物的长期稳定性依赖于药物与聚合物性稳定-分散剂之间的比率。
但是，在专利文献1记载的技术中，制剂中的无定形状态的药物的稳定性依赖于药物的玻璃化转变温度，不能算是配方设计上的自由度高的技术，并且，由于结晶不仅从支撑体或剥离衬里与粘合剂层的界面产生，还会从粘合剂层内部产生，因此仅抑制上述界面处的晶核是不够充分的。
另外，在专利文献2记载的技术中，制剂中的无定形状态的药物的稳定性依赖于药物与聚合物性稳定-分散剂之间的比率，仍然不算是配方设计上的自由度高的技术，并且，由于其是通过药物与聚合物性稳定-分散剂之间的氢键的形成来谋求稳定化的技术，因此无法应用于不具有可形成氢键的官能团的药物中。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-521525号公报
专利文献2：日本特表2011-521974号公报
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的在于提供具有优异的药物的皮肤透过性、并且还不易发生低温流动的透皮吸收制剂。
解决问题的方法
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：在含有药物及聚合物的含药物层中，使含药物层中的聚合物的50～100重量％为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物时，在含药物层中，可稳定地保持药物的无定形的状态，可得到优异的药物的皮肤透过性，并且能够实现不存在低温流动的隐患的制剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容。
[1]透皮吸收制剂，其具有含有聚合物和药物的含药物层，
在含药物层中，药物以无定形的状态存在，
上述聚合物的50～100重量％是玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。
[2]上述[1]所述的透皮吸收制剂，其中，药物的熔点为200℃以下。
[3]上述[1]或[2]所述的透皮吸收制剂，其中，对于含药物层中所含的药物及聚合物，聚合物的辛醇/水分配系数(logP2)与药物的辛醇/水分配系数(logP1)之比(logP2/logP1)为0.01～1.5。
[4]上述[1]～[3]中任一项所述的透皮吸收制剂，其中，在含药物层上进一步叠层有基材或覆盖材料、或进一步叠层有基材及覆盖材料。
[5]上述[1]～[4]中任一项所述的透皮吸收制剂，其进一步具有皮肤粘接层。
[6]上述[1]～[5]中任一项所述的透皮吸收制剂，其为片状。
发明的效果
根据本发明，可以提供具有优异的药物的皮肤透过性、并且还不易发生低温流动的透皮吸收制剂。
附图说明
[图1]图1针对实施例1及比较例1的各透皮吸收药物片材，示出了在使用了裸鼠腹部皮肤的药物的皮肤透过性评价中药物的皮肤透过速度。
[图2]图2针对实施例2及比较例3的各透皮吸收药物片材，示出了在使用了裸鼠腹部皮肤的药物的皮肤透过性评价中药物的皮肤透过速度。
具体实施方式
本发明的透皮吸收制剂为具有含有药物及聚合物的含药物层的透皮吸收制剂，其主要特征在于：在含药物层中，药物以无定形的状态存在，且上述聚合物的50～100重量％是玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。
本发明中的“透皮吸收制剂”指的是密合于皮肤而使用的制剂，优选为片状形态，主要以胶带剂(例如膏药、硬膏剂等)、泥敷剂等贴剂形式提供。
本发明的透皮吸收制剂具有含有药物及聚合物的含药物层，含药物层优选为在片状的贴剂中作为膏体层而形成。
在含有药物及聚合物的含药物层中，药物以无定形状态存在。
这里，“无定形”与结晶不同，指的是原子、分子未形成有序的空间晶格、而是发生了混乱排列的固体。药物是否为无定形的状态可以根据例如在差示扫描热量测定(Differential scanning calorimetry；DSC)中，在对升温过程中的含药物层内的药物的放热及吸热行为进行评价时，是否观察到了源自药物晶体的熔解的吸热现象来判断。
作为在本发明的透皮吸收制剂中可含有的药物，只要是在含药物层中可保持无定形状态的药物则可以没有特别限制地使用，可列举：全身麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定药、精神兴奋药、安眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、偏头痛治疗药、止吐药、抗眩晕药、局部麻醉药、肌松药、自主神经药物、镇痉药、帕金森病治疗药、抗痴呆药、肾上腺皮质类固醇、非甾体抗炎药、镇痛退热药、神经性疼痛治疗药、抗风湿药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降压药、血管收缩药、血管舒张药、心绞痛治疗药、呼吸促进药、支气管扩张药、支气管哮喘治疗药、镇咳药、祛痰药、激素药、造血药、止血药、抗血栓药、痛风/高尿酸血症治疗药、糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、抗恶性肿瘤药、免疫抑制药、抗菌药、化疗药、抗真菌药物、抗病毒药、抗寄生虫药、麻醉药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、戒烟药等，药物的熔点优选为200℃以下，更优选为100℃以下。通过使药物的熔点为200℃以下，可在抑制药物的结晶化的方面得到更优异的效果。另外，药物的熔点优选为15℃以上。通过使药物的熔点为15℃以上，可得到基于由非晶化产生的热力学能量的透过促进效果。
需要说明的是，药物的熔点可以依照常规方法进行测定，例如，可以通过第十七改正版日本药局方一般试验法2.60熔点测定法中规定的方法等进行测定。
作为本发明中可优选使用的药物，可列举：镇痛退热药、神经性疼痛治疗药、非麻醉性镇痛药、麻醉性镇痛药、抗精神病药、抗痴呆药等。
可以以游离体的形态、与酸或碱形成的盐的形态等适于在含药物层中保持无定形的状态含有上述药物。
作为上述药物的盐，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐、辛酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐等有机酸盐；铵盐等无机碱的盐；三乙醇胺盐、吡啶盐、精氨酸盐等有机碱的盐等。
需要说明的是，上述药物及其盐可以依照本身公知的制造方法进行制造。
本发明的透皮吸收制剂中的药物的含量根据药物的种类、使用透皮吸收制剂的患者的年龄、性别、症状等而不同，但通常相对于含药物层的总量为30重量％～95重量％，优选为50重量％～90重量％。
含药物层中的聚合物的50～100重量％是玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物是刚直的，如果含药物层中的聚合物的50重量％以上为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物，则可抑制在含药物层中药物的迁移、凝聚，从而抑制以无定形状态存在的药物的结晶化。含药物层中的聚合物优选60～100重量％、更优选70～100重量％、进一步优选80～100重量％、特别优选90～100重量％、最优选100重量％为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。
为了实现本发明的目的，玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物进一步优选玻璃化转变温度为50℃～200℃，更优选为60℃～180℃。
这里，“玻璃化转变温度”是指在对无定形的固体进行加热的情况下，观察到刚性和粘度急速降低而流动性急速增加的现象的温度。聚合物的玻璃化转变温度可以利用DSC等进行测定。
作为玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物，可列举例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙酸纤维素等纤维素衍生物；丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物S(“EUDRAGIT(注册商标)S100”)、甲基丙烯酸共聚物L(“EUDRAGIT(注册商标)L100”)，Evonik Rohm GmbH公司制)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(干燥甲基丙烯酸共聚物LD(“EUDRAGIT(注册商标)L100-55”，Evonik Rohm GmbH公司制))、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(“EUDRAGIT(注册商标)EPO”，Evonik Rohm GmbH公司制))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物(铵烷基甲基丙烯酸酯共聚物(“EUDRAGIT(注册商标)RSPO”，EUDRAGIT(注册商标)RLPO”，Evonik RohmGmbH公司制))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(“EUDRAGIT(注册商标)NE30D”，Evonik Rohm GmbH公司制))等丙烯酸类聚合物；聚乙烯基吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚碳酸酯；环烯烃共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(“Soluplus”(注册商标)，BASF公司制)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯等，这些可以使用一种或两种以上。这些中，从玻璃化转变温度高且在有机溶剂中的溶解性高，因此容易进行成型加工的方面考虑，优选使用丙烯酸类聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物等。
需要说明的是，含药物层中的聚合物可在低于50重量％的范围内含有除了玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物以外的聚合物，而作为该聚合物，优选为玻璃化转变温度为-100℃以上且低于30℃的聚合物，可以使用例如：丙烯酸类粘合剂、有机硅类粘合剂、橡胶类粘合剂等粘合剂。该聚合物的含量优选为40重量％以下，更优选为30重量％以下，进一步优选为20重量％以下，特别优选为10重量％以下，最优选为0重量％。
为了实现本发明的目的，含药物层中所含的药物与聚合物优选形成为聚合物的辛醇/水分配系数(logP2)与药物的辛醇/水分配系数(logP1)之比(logP2/logP1)为0.01～1.5、优选为0.02～1.0的组合。对于该比(logP2/logP1)为0.01～1.5的组合而言，药物与聚合物的相容性高，对于抑制以无定形状态存在的药物的结晶化而言会更有利地发挥作用。这里，上述对数的底数为10。
从皮肤透过性的观点出发，药物的辛醇/水分配系数(logP1)优选为1～5，更优选为1～4，进一步优选为2～3。
辛醇/水分配系数是某种化学物质分别在正辛醇及水中的分配度之比(在正辛醇相及水相中的浓度之比)，可用作表示该化学物质的疏水性、转移性的指标，可以通过经合组织(OECD)试验指导原则107所规定的烧瓶振荡法等进行测定，或者使用计算软件(“CacheWorkspace(注册商标)”富士通株式会社制)等、输入化合物的结构式而进行计算。需要说明的是，聚合物的辛醇/水分配系数使用单体单元的分子结构式进行计算。
在本发明中，在含药物层中，可以在不会破坏本发明的特征的范围内含有赋粘剂、交联剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等在透皮吸收制剂中通常使用的添加剂。
对含药物层的厚度没有特别限制，从制造时的操作性的观点出发，优选为0.1μm以上，更优选为1μm以上。另外，从药物的透皮吸收性的观点出发，优选为1,000μm以下，更优选为500μm以下。
在本发明的透皮吸收制剂中，可以在含药物层上进一步叠层基材或覆盖材料，或者进一步叠层基材和覆盖材料这两者。
对上述基材的材质没有特别限定，优选为由不会导致含药物层中所含的药物透过基材从背面损失而引起含量降低的材质、即不使药物透过的材质形成的那些，可列举例如：对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯类树脂；尼龙等聚酰胺类树脂；聚乙烯、聚丙烯等烯烃类树脂；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂等乙烯基类树脂；乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等丙烯酸类树脂；聚四氟乙烯等氟碳树脂；金属箔等单层膜及它们的层压膜等。
需要说明的是，基材的厚度通常为10μm～200μm，优选为15μm～150μm，更优选为20μm～100μm。
进一步，为了提高基材与含药物层之间的粘接性(锚定性)，优选使基材为包含由上述材质形成的无孔膜与多孔膜的层压膜、并以多孔膜侧与含药物层粘接的方式进行叠层。
作为上述多孔膜，只要是提高基材与含药物层之间的锚定性的那些即可，没有特别限定，可列举例如：纸、织物、无纺布、经过机械穿孔处理的膜等，尤其优选为纸、织物、无纺布。考虑到锚定性的提高及含药物层的柔软性，多孔膜的厚度优选设为10μm～100μm。另外，在使用织物、无纺布作为多孔膜的情况下，从提高锚定性的方面出发，优选使其单位面积重量为3g/m2～50g/m2、更优选为5g/m2～30g/m2。
就覆盖材料而言，通常以具有比含药物层的平面形状更大的平面形状的方式形成，为了使含药物层粘合或密合于皮肤，可叠层在含药物层上，或叠层在叠层于含药物层的上述基材上。
因此，在覆盖材料中，通常在支撑体上形成皮肤面贴合层。
作为构成覆盖材料的支撑体，对于基材，可使用与上述相同的树脂等的单独的膜、或它们的层压膜、或者在这些膜上叠层有织物、无纺布等而成的那些，优选为不会妨碍皮肤追随性的那些，即，容易按照皮肤面的伸长而伸缩的那些，优选使用例如：对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂、聚四氟乙烯等热塑性树脂的单独的膜、层压膜、及在这些膜上叠层织物、无纺布而成的那些。
作为覆盖材料中的皮肤面贴合层，可以利用与后述的皮肤粘接层中所含的粘合剂相同的粘合剂，例如丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、有机硅类粘合剂、乙烯基醚类粘合剂等而形成粘合剂层。
另外，皮肤面贴合层也可以由与所谓的水胶体敷料(hydrocolloid dressingmaterial)材料相同的材料形成，具体而言，可利用弹性体成分与吸湿性物质的混合分散体而形成。
作为弹性体成分，可列举：聚异丁烯、聚异戊二烯、丙烯酸类聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可以使用它们中的一种或者两种以上。除了这些以外，也可以使用：聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡胶、以聚甲基硅氧烷等为主要成分的有机硅类聚合物、聚乙烯基醚类聚合物等。
作为吸湿性物质，只要是可对皮肤面贴合层赋予吸液性的成分则可以没有特殊限制地使用，具体可列举：羧甲基纤维素钠、糊精、果胶、明胶等，它们可以使用一种或两种以上。除了这些以外，也可以使用羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、藻酸钠、藻酸钙、卡拉胶、胶原蛋白、聚乙烯基吡咯烷酮等。
进一步，皮肤面贴合层也可以由湿润粘合性组合物形成。
该湿润粘合性组合物可以为含有聚乙烯醇等成膜剂、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物等增稠剂、丙二醇、甘油、山梨糖醇等润湿剂的凝胶状的组合物，或进一步含有氧化钛、高岭土等的粉末的糊状组合物。
为了直到使用之前对相对于皮肤的粘贴面加以保护，可以在覆盖材料的皮肤面贴合层上叠层后述的剥离衬里。
进一步，在本发明中，在含药物层上可以进一步叠层皮肤粘接层。在含药物层的皮肤粘接性较低的情况下，为了提高对皮肤的粘接性，优选叠层皮肤粘接层。
作为用于形成皮肤粘接层的粘合剂，可以没有特别限制地使用在粘贴于皮肤的透皮吸收制剂中通常被使用的粘合剂，可列举例如：丙烯酸类粘合剂如烷基的碳原子数为4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯50～99重量％、与含官能团的单体(例如，(甲基)丙烯酸、马来酸、马来酸酐等含羧基的单体、(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯等含羟基的单体、苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺基丙酯等含磺基的单体等)1～50重量％形成的丙烯酸类共聚物等；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；聚异戊二烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯等橡胶类粘合剂；有机硅橡胶、二甲基硅氧烷基料(dimethylsiloxane base)、二苯基硅氧烷基料(diphenylsiloxane base)等有机硅类粘合剂；聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等乙烯基醚类粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯类粘合剂；由对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等羧酸成分和乙二醇等多元醇成分形成的聚酯类粘合剂等。从皮肤粘接性的观点出发，优选非含水类的粘合剂。
这里的所述“非含水类的粘合剂”，并不是要限定为完全不含有水分的那些，也包括包含源自空气中湿度、皮肤等的少许量的水分的情况。这里的所述“少许量的水分”，以支撑体与粘合剂层的叠层体的含水率计，优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，最优选为1重量％以下。
这里，“支撑体与粘合剂层的叠层体的含水率”是指，支撑体与粘合剂层的叠层体中所包含的水的重量比例(相对于支撑体与粘合剂层的叠层体的总重量的水的含量(重量百分率))，在具有剥离衬里的情况下，可在剥离了剥离衬里的状态下利用卡尔费休水分测定仪、通过电量滴定法进行测定。具体而言，例如在将控制为温度＝23±2℃及相对湿度＝40±5％RH的环境中，将作为试样的透皮吸收制剂冲裁成给定的大小而制作试验片。之后，在试验片上存在剥离衬里的情况下将该剥离衬里除去后投入水分气化装置。在水分气化装置内将试验片于140℃进行加热，将由此产生的水分以氮作为载气导入滴定烧瓶，利用卡尔费休电量滴定法来测定试样的含水率(重量％)。
对于上述粘合剂，可以在根据需要而实施了基于紫外线照射、放射线照射(例如电子束照射等)等的物理性交联处理、或使用各种交联剂的化学性交联处理后使其交联。
在皮肤粘接层中，在不会破坏本发明的特征的范围内，可以含有：乙酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等脂肪酸；乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等羟基酸；乙酰丙酸等酮酸；富马酸、马来酸等二元羧酸；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、吡啶、精氨酸等有机碱；橄榄油、蓖麻油、椰子油等植物性油脂；棕榈蜡、木蜡等植物性蜡；牛油、猪油等动物性油脂；液态羊毛脂、蜂蜡等动物性蜡；甲醇、乙醇、直链或支链的丙醇、直链或支链的丁醇、直链或支链的戊醇、直链或支链的己醇、直链或支链的庚醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂基酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇、N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物(聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等)、聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、烷基萘磺酸钠、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基醚磷酸钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十甘油月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、氧化胺、月桂基硫酸钠等表面活性剂；生育酚等稳定剂；乳酸酯(乳酸乙酯、乳酸鲸蜡酯等)、己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯等)、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酸苄酯等增塑剂；角鲨烷、角鲨烯、液体石蜡等烃；油酸乙酯、油酸油酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、月桂酸乙酯、月桂酸己酯、月桂酸异十八烷基酯等脂肪酸酯；甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等多元醇的脂肪酸酯；甘油、乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、聚丙二醇等多元醇；1-辛醇、1-十二醇、1-十四醇、1-十六醇、1-十八醇、1-二十醇、1-二十二醇、油醇、鲸蜡硬脂醇等直链脂肪族醇；2-己基-1-癸醇、2-己基-1-十二醇、2-辛基-1-十二醇、2-己基-1-十四醇、羊毛脂醇、异十八醇等支链脂肪族醇、胆甾醇、植物甾醇、乙氧基硬脂醇、氢化菜籽油醇、α-烯烃低聚物、硅油等油溶性添加剂。它们可以单独使用任一种，也可以组合使用两种以上。
另外，在皮肤粘接层中，在不会破坏本发明的特征的范围内，可以含有例如：松香类树脂、聚萜烯树脂、苯并呋喃-茚树脂、石油类树脂、萜烯-酚醛树脂、二甲苯树脂等赋粘剂。
需要说明的是，在本发明的透皮吸收制剂为在含药物层上叠层有皮肤粘接层的透皮吸收制剂的情况下，优选在将透皮吸收制剂粘贴至皮肤面之前，含药物层与皮肤粘接层是分离而保存的，在将透皮吸收制剂粘贴于皮肤面时，在含药物层上叠层皮肤粘接层而使用。
另外，在透皮吸收制剂的保存中，为了保护含药物层或皮肤粘接层的粘结面，可以在该粘结面上叠层剥离衬里。
作为上述剥离衬里，没有特别限定，可列举：玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚酯(例如对苯二甲酸乙二醇酯等)、聚苯乙烯、铝箔、发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜等、或者选自它们中的那些的叠层物、进一步对它们实施有机硅加工、压花加工而成的那些等。
该剥离衬里的厚度通常为10μm～200μm，优选为25μm～100μm。
需要说明的是，从阻隔性、价格的方面考虑，在上述剥离衬里中，优选由聚酯(特别是对苯二甲酸乙二醇酯)树脂形成的那些。进一步，在该情况下，从操作性的方面考虑，更优选25μm～100μm左右的厚度。
另外，作为剥离衬里，为了使得与含药物层或皮肤粘接层的剥离容易进行，优选为与含药物层或皮肤粘接层的界面侧经过了易剥离处理的剥离衬里。
易剥离处理可以使用公知的方法进行，可列举例如：使用以固化性有机硅树脂为主要成分的脱模剂，通过棒涂、凹版涂布等涂布方法而形成易剥离处理层的处理。
作为上述易剥离处理层的厚度，从确保剥离性及涂膜的均一性的观点出发，优选为0.01μm～5μm。作为形成有易剥离处理层的剥离衬里的厚度，从操作性的观点出发，通常为10μm～200μm，优选为25μm～100μm。
需要说明的是，在剥离衬里中，优选以将剥离衬里叠层于含药物层、皮肤粘接层的状态(覆盖的状态)设置有从含药物层、皮肤粘接层的周缘突出的伸出部，其中，优选该伸出部的长度(从含药物层、皮肤粘接层的周缘突出的长度)为0.5mm～10mm左右，更优选为1mm～3mm左右。
本发明的透皮吸收制剂优选成型为片状，并以片状的透皮吸收制剂(以下，在本说明书中也称为“透皮吸收药物片材”)的形式提供。
本发明的透皮吸收药物片材可以以胶带剂(例如膏药、胶带剂等)、泥敷剂等形式提供。
就本发明的透皮吸收制剂而言，在制造时使药物成为无定形状态而包含在含药物层中。例如，将包含玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物的聚合物及药物溶解在能够溶解这两者的适当的有机溶剂，将得到的溶液涂布在剥离衬里上并进行干燥而形成含药物层，根据需要，可以通过在该含药物层上叠层基材、覆盖材料来制造。在含药物层上叠层基材、覆盖材料的情况下，也可以将上述药物及聚合物的溶液直接涂布于基材、覆盖材料上并进行干燥而在基材或覆盖材料上形成含药物层。
另外，在药物与包含玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物的聚合物的辛醇/水分配系数之比(logP2/logP1)在上述0.01～1.5的范围、药物与上述聚合物具有高相容性的情况下，也可以使用双螺杆熔融挤出机等将它们一边加热一边混炼而制备药物与聚合物的熔融混合物之后，将适量的该熔融混合物载置于剥离衬里或基材或者覆盖材料上，使用热压机进行压缩成型而形成含药物层。或者，也可以将上述熔融混合物使用T型模头在剥离衬里上成型为片状而形成含药物层。
进一步，在为具有皮肤粘接层的透皮吸收制剂的情况下，也可以将粘合剂、赋粘剂等皮肤粘接层的构成成分添加、溶解于甲醇、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂中而制备涂布液，将该涂布液涂布于剥离衬里上并进行干燥而形成皮肤粘接层，在皮肤粘接层的与剥离衬里相反一侧的面叠层含药物层。
另外，在为具有皮肤粘接层的透皮吸收制剂的情况下，可以以下述方式提供：分别制备含药物层和皮肤粘接层，并以分离的状态进行保存，在即将粘贴至皮肤前将它们叠层。
例如，也可以通过上述方法，在一片剥离衬里或基材或者覆盖材料上分离开地形成含药物层和皮肤粘接层，分别利用剥离衬里等进行保护，利用包装材料进行包装而保存。
需要说明的是，在分别制备含药物层和皮肤粘接层、以分离的状态保存、在即将粘贴于皮肤前将它们叠层的实施方式中，还可以在连同含药物层及皮肤粘接层一起使用透皮吸收制剂时，使记载了应该将含药物层和皮肤粘接层叠层后粘贴于皮肤的记载物包含于包装体中而制成组件。
实施例
进一步，结合实施例对本发明进行详细说明。需要说明的是，在下文中，如果没有特别指明，“份”是指“重量份”。
关于实施例及比较例的透皮吸收药物片材的制备中使用的药物及聚合物，如下所述。
(1)妥布特罗：熔点＝90℃，logP1＝2.55
(2)曲马多辛酸盐：由盐酸曲马多通过后续所示的方法制备。熔点＝61℃，logP1＝2.37
<制备方法>
将盐酸曲马多及辛酸钠以等摩尔溶解于超纯水中，进一步添加乙酸乙酯并进行搅拌。使用分液漏斗回收乙酸乙酯层，并利用超纯水进行洗涤。使用蒸发仪从洗涤后的乙酸乙酯层中除去乙酸乙酯，进一步添加甲醇后除去溶剂。将除去溶剂后的残渣使用真空泵干燥约16小时，得到了曲马多辛酸盐的结晶。
(3)普瑞巴林：熔点＝201℃，logP1＝0.89
(4)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物：“Kollidon VA64”(BASF公司制)，玻璃化转变温度＝101℃，logP2＝0.30
(5)甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物：“Eudragit L100”(Evonik Rohm GmbH公司制)，玻璃化转变温度＝150℃，logP2＝0.88
(6)甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物：“Eudragit RSPO”(Evonik Rohm GmbH公司制)，玻璃化转变温度＝65℃，logP2＝0.90
(7)丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯共聚物(丙烯酸类共聚物)：利用后续所示的方法制备。玻璃化转变温度＝-65.4℃，logP2＝3.27
<制备方法>
在不活泼气体氛围中，使丙烯酸2-乙基己酯95份、丙烯酸5份及偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中于60℃进行溶液聚合，制备了上述共聚物的乙酸乙酯溶液。
(8)聚异丁烯：利用后续所示的方法制备。玻璃化转变温度＝-71℃，logP2＝1.63
<制备方法>
聚异丁烯(“Oppanol B80”(BASF公司制)，粘均分子量＝800，000)28.5份，聚异丁烯(“Himol 6H”(JX ENERGY株式会社制)，粘均分子量＝60,000)43份、聚丁烯(“NissekiPolybutene HV-300F”(JX ENERGY株式会社制)，粘均分子量＝1,400)8.5份及脂环族饱和烃树脂(“Alcon P-100”(荒川化学工业株式会社制))20份溶解于己烷，制备了聚异丁烯的己烷溶液。
(9)聚碳酸酯：玻璃化转变温度＝153℃，logP2＝4.39
实施例
[实施例1]透皮吸收药物片材
将乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物70份、妥布特罗30份添加至适量的甲醇中，充分进行混合搅拌而溶解均一，得到了涂布液。将得到的涂布液以干燥后的厚度为约30μm的方式涂布于利用有机硅类剥离剂进行了剥离处理的对苯二甲酸乙二醇酯制剥离衬里(厚度＝75μm，以下称为“PET制衬垫”)的剥离处理面上，进行干燥而形成了含药物层。接着，在该含药物层的与PET制衬垫相反一侧的面上，贴合聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜(厚度＝25μm，以下称为“PET制膜”)，得到了实施例1的透皮吸收药物片材。
[比较例1]透皮吸收药物片材
代替乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物而使用了聚异丁烯的己烷溶液(以固体成分计为70份)，作为有机溶剂，代替甲醇而使用了己烷，除此以外和实施例1同样地进行，得到了透皮吸收药物片材。
[比较例2]透皮吸收药物片材
将聚碳酸酯70份、妥布特罗30份使用双螺杆的熔融挤出机一边加热一边混炼，进行挤出而得到了混合物。将适量的上述混合物载置于PET制衬垫(厚度＝75μm)的剥离处理面上，进一步利用PET制膜(厚度＝25μm)覆盖，使用热压机进行压缩成型使其成为混合物的厚度为30μm的片状，制备了透皮吸收药物片材。
但是，在制备的透皮吸收药物片材中，目测到聚碳酸酯和妥布特罗完全分离，无法用于以下的评价。
[实施例2]透皮吸收药物片材
将甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物20份及曲马多辛酸盐80份使用双螺杆的熔融挤出机一边加热一边混炼，进行挤出而得到了混合物。将适量的上述混合物载置于PET制衬垫(厚度＝75μm)的剥离处理面上，进一步利用PET制膜(厚度＝25μm)覆盖，使用热压机进行压缩成型使其成为混合物的厚度为250μm的片状，制备了含药物层。
另一方面，将作为丙烯酸类粘合剂的丙烯酸类共聚物的乙酸乙酯溶液34.7份(以固体成分计)、肉豆蔻酸异丙酯65份及作为交联剂的三官能性异氰酸酯(“CORONATE HL”(日本聚氨酯工业株式会社制))0.3份(以固体成分计)添加至适量的乙酸乙酯中，充分进行混合搅拌而溶解均一，得到了涂布液。将得到的涂布液以使干燥后的厚度为约100μm的方式涂布于PET制衬垫(厚度＝75μm)的剥离处理面并进行干燥而形成了皮肤粘接层。
接着，在上述皮肤粘接层的与PET制衬垫相反一侧的面上贴合先前制备的含药物层的剥离了PET制衬垫后的面，于23℃静置2小时，得到了实施例2的透皮吸收药物片材。
[比较例3]透皮吸收药物片材
于23℃静置2天，除此以外与实施例2同样制备，制成了比较例3的透皮吸收药物片材。
[比较例4]透皮吸收药物片材
将甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物60份及普瑞巴林40份使用双螺杆的熔融挤出机一边加热一边混炼，进行挤出而得到了混合物。将适量的上述混合物载置于PET制衬垫(厚度＝75μm)的剥离处理面上，进一步利用PET制膜(厚度＝25μm)覆盖，使用热压机进行压缩成型使其成为混合物的厚度为100μm的片状，得到了透皮吸收药物片材。
对于实施例及比较例的各透皮吸收药物片材，进行了下述评价。
(1)药物的状态
在制备各透皮吸收药物片材1天后，采集各自的含药物层或含药物层和皮肤粘接层的叠层体约5mg，利用差示扫描量热仪(“Q2000”(TA Instruments公司制))，以3℃/min升温从-20℃升温至比各药物的熔点高30℃的温度而进行了测定。在得到的DSC曲线(纵轴设为热流，横轴设为温度的曲线)中，如果在药物的熔点附近观察到吸热峰，则判断药物为结晶状态，如果观察不到吸热峰，则判断药物为无定形状态。
(2)药物的皮肤透过量的测定
在制备各透皮吸收药物片材1天后，在从裸鼠的腹部摘出的皮肤(完整皮肤)的角质层面粘贴各个透皮吸收药物片材，使用流通式扩散单元装置，每隔一定时间将接收液取样，计算24小时之后的皮肤透过量。作为接收液，使用32℃的磷酸缓冲生理盐水，流量设为约2.5mL/h。就接收液中的药物浓度而言，对于妥布特罗和曲马多辛酸盐，使用“ACQUITYUPLC”(Waters)公司制)，基于“提高分析法开发效率的系统筛选方案(Validation ofPregabalin in Human Plasma by LCMS Method)”M.Maziarz,S.M.McCarthy andM.Wrona,Waters Corporation等、通过超高速液相色谱法(UPLC)进行了定量；另外，对于普瑞巴林，使用“ACQUITY TQD”(Waters)公司制)，基于“Validation of Pregabalin inHuman Plasma by LCMS Method”g.Uma,M.Manimala,M.Vasudevan,S.Karpagam andDeecaraman；International Journal of Rsearch and Development in Pharmacy andLife sciences,2012,Vol.1,No.3,151-155等，通过液相色谱法-串联型质谱分析法(LCMSMS)进行了定量。
(3)凝聚性
在形成了各透皮吸收药物片材的含药物层的1天后，对各个含药物层按压拇指约3秒，在手指从含药物层剥离后，观察在手指上有无附着物，并按照下述评价标准对含药物层的凝聚性进行了评价。
<评价基准>
○：在手指上完全没有附着物，凝聚性良好。
△：在手指上稍有附着物，低于含药物层的10％从PET制膜剥离，凝聚性稍差。
×：明显确认到了手指上的附着物，含药物层的10％以上从PET制膜剥离，凝聚性差。
将对实施例1及比较例1、2的透皮吸收药物片材的评价结果连同形成药物及含药物层的聚合物的物性一起示于表1。另外，将实施例1及比较例1的各透皮吸收药物片材中的药物的皮肤透过速度示于图1。
[表1]
如表1及图1所示，在本发明的实施例1的透皮吸收药物片材中，在含药物层中药物以无定形的状态存在，确认了可得到充分且迅速的药物的皮肤透过。另外，含药物层的凝聚性良好。
与此相对，在构成含药物层的聚合物的玻璃化转变温度(Tg)为-71℃的比较例1的透皮吸收药物片材中，在含药物层中药物以结晶的状态存在，没有确认到充分且迅速的药物的皮肤透过。另外，含药物层的凝聚性被评价为稍差。
对于含药物层中所含的药物及聚合物，在聚合物的辛醇/水分配系数(logP2)与药物的辛醇/水分配系数(logP1)之比(logP2/logP1)为1.7的比较例2的透皮吸收药物片材中，在含药物层中，确认到药物与聚合物的分离，未能得到稳定的透皮吸收制剂。
对于实施例2及比较例3的透皮吸收药物片材，将药物及形成含药物层的聚合物以及形成皮肤粘接层的粘合剂的物性示于表2，将评价结果示于表3。另外，将实施例2及比较例3的各透皮吸收药物片材中的药物的皮肤透过速度示于图2。
[表2]
[表3]
如表3及图2所示，在含药物层上叠层皮肤粘接层后静置了2小时的实施例2的透皮吸收药物片材中，在含药物层与皮肤粘接层的叠层体中，药物以无定形状态存在，确认到了良好且迅速的药物的皮肤透过。
与此相对，在含药物层上叠层皮肤粘接层后静置了48小时的比较例3的透皮吸收药物片材中，在含药物层与皮肤粘接层的叠层体中，药物以结晶状态存在，虽然某种程度上确认到药物的皮肤透过，但并不充分。
将对比较例4的透皮吸收药物片材的评价结果连同药物及形成含药物层的聚合物的物性一起示于表4。
[表4]
如表4所示，在含有熔点为201℃的普瑞巴林的比较例4的透皮吸收药物片材中，在含药物层中药物以结晶的状态存在，没有确认到药物的充分皮肤透过。
工业实用性
如以上详述那样，根据本发明，可以提供药物的皮肤透过性良好地提高、并且也不会导致凝聚性降低，还抑制了低温流动的透皮吸收制剂。
本发明的透皮吸收制剂可优选以片状的制剂的形式提供。

Claims (6)

1.一种透皮吸收制剂，其具有含有聚合物和药物的含药物层，
在含药物层中，药物以无定形的状态存在，
所述聚合物的50～100重量％是玻璃化转变温度为30℃～200℃的聚合物。
2.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其中，药物的熔点为200℃以下。
3.根据权利要求1或2所述的透皮吸收制剂，其中，对于含药物层中所含的药物及聚合物，聚合物的辛醇/水分配系数(logP2)与药物的辛醇/水分配系数(logP1)之比(logP2/logP1)为0.01～1.5。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的透皮吸收制剂，其中，在含药物层上进一步叠层有基材或覆盖材料、或进一步叠层有基材及覆盖材料。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的透皮吸收制剂，其进一步具有皮肤粘接层。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的透皮吸收制剂，其为片状。
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