JPS61221118A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （、Ｌ）産業上の利用分野 本発明は抗ガン剤投与に伴う悪心、嘔吐などの抑制又は
予防に有効なドロペリドールを含有する経皮吸収投与型
の医薬製剤に関する。

（ｂ）従来の技術 抗ガン剤投与による副作用のうち、悪心、嘔吐などは一
般に軽視されていたが、例えば最近の新薬であるシスプ
ラチンなどは強い催吐作用を有するため、連続して支障
なく投与を行うためには、その副作用である悪心、嘔吐
を抑制する必要がある。

従来上り制吐剤として抗ヒスタミン剤、７エ／チアジン
系薬剤が知られているが、これらは抗ガン剤投与に基づ
（悪心、嘔吐の抑制には殆ど効果がな（、この目的には
、例えばメトクロプラミドの多量多回静注投与、トンベ
リトン大量投与、メチルプレドニソロン多量多回静注投
与、ドロペリドール多回層性投与が行われている。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 しかし、この方法では注射時の苦痛、多回投与の問題に
加えて血中濃度の不均一性に白米する頭桶などの問題も
生起し、又、注射は一般家庭等において、なじみが薄く
て取り扱われないことからその都度病院等で処理しても
らう必要がある。

従ってこれに代わる持続的且つ簡便な投与法が強く要望
されていた。

（ｄ）問題点を解決するｔこめの手段 本発明者らは上記問題点を解決する目的で鋭意検討を重
ねた結果、ドロペリドールが経皮吸収性に優れる点、及
びドロペリドールは持続的に経皮吸収されて長時間にわ
たって悪心、嘔吐を抑制する点を見い出し、本発明を完
成するに至ったものである。

即ち、本発明は、常温で感圧接着性を有する重合物とド
ロペリドールを含有する基剤層を柔軟な担持体上に形成
したことを特徴とするものである。

本発明で使用するドロペリドールは１−（１−（３−（
４−７ルオロペンゾイル １、２，３．６−テトラハイドロ−４−ピリノル）−２
−ベンズイミダゾリノンであり、分子量、融点、血中半
減期、ドロペリドール保持材料となる重合物との相溶性
、重合物中で殆ど結晶化しない点などにおいて極めて優
れている。また本発明の上記医薬製剤は皮膚に対する密
着性が良好であり、且つ皮膚に対して適度な放出性を有
する。

本発明では常温で感圧接着性を有する重合物とドロペリ
ドールを配合してドロペリドール含有基剤を製造し、こ
れを柔軟な担持体上に形成して目的とする医薬製剤を得
る。

上記重合物としては常温で感圧接着性を有するものであ
れば各種の重合物を使用できるが、例えばポリビニルア
ルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレ
タン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体などの合成樹脂、スチレン−ブタノエンゴム
、ポリブテンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、
スチレン−イソプレン（又はブタジェン）−スチレンブ
ロック共重合体ゴム、シリコーンゴム、天然ゴムなどの
各種のゴム類などを例示できる。

これらのうち好ましい重合物は、その〃ラス松移温度（
Ｔｇ）が−７０〜−１０℃のものであり、’ｒｇが−５
５〜−２５℃のものがさらに好ましい。Ｔｇが上記範囲
の場合には基剤の保型性、重合物中での薬物の拡散移動
性に優れ、、従ってドロペリドールの放出性が良好とな
り、また密着性が良好で且つ皮膚面からの剥離時に生じ
る物理的な刺激が弱いなどの利点があり好ましい。

尚、上記重合物に流動パラフィンの如き相溶性のよい液
状の軟化成分や、各種軟化剤などの一般に知られる配合
剤を添加してＴｇを調整することも任意である。

上記重合物のうち、上述のＶＢ着性、相溶性、溶解性、
放出性などの要件について、ドロペリドールとの組合せ
の系において好ましいものはアクリル系重合物である。

このアクリル系重合物としては、例えばアルキル基の炭
素数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
単独重合物、或いは一メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを少なくとも５０重量％含む共重合物を挙げることが
できる。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては例え
ば、ｎ−ブチル７クリレー）、ｎ−ブチル　、メタクリ
レート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアク
リレート、インオクチルアクリレート、２−エチルへキ
ンルアクリレート、２−エチルへキシルメタクリレート
、ウンデシルアクリレート、ランデシルメタクリレート
、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、ト
リデシルアクリレート、トリデシルメタクリレートなど
を挙げることができる。

また上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合
する他のモノマーとしては例えば、（メタ）アクリル酸
、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキ
°ジエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレ
ート、アクリルアミド、ツメチルアクリルアミド、アク
リロニトリル、（メタ）アクリル酸ジメチル７ミノエチ
ル、（メタ）アクリル酸−ｔ−ブチルアミノエチル、酢
酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドンなど
を挙げることかできる。

これら他のモノマーの配合比は全モ／マー成分中、好ま
しくは３〜２０重量％、特に好ましくは５〜１５重量％
の範囲で配合される。しかし上記モノマーのうち酢酸ビ
ニル、プロピオン酸ビニルのようなビニルエステル系モ
／マーの配合比は全モア７−成分中、好ましくは３〜４
０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％の範囲で配
合することが望ましい。これらのモノマーはその添加部
数によって共重合物の凝集性を変化させることができる
ので、基剤からの薬物の放出速度又は量を制御でき、ま
たモノマーの種類を選択することによって共重合物の親
木能を高めることができる。

本発明の医薬製剤には基剤の保型性を保つために、或い
は皮膚からの薬物の吸収能を高めるためなどの目的をよ
り確実に達成するために、充填剤又は吸収促進剤などを
配合することができる。上記充填剤としては、微粉末シ
リカ、チタン白、炭酸カルシウムなどを挙げることがで
き、上記吸収促進剤として、エタノール等の低級アルコ
ール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、
ポリエチレングリコール等の如きグリコール類、グリセ
リン、ソルビトール等の多価アルコール、サリチル酸、
尿素、７ラントイン、ツメチルスルホキサイド、ツメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルム７ミド、ノイソプロビ
ル７ジベート、ジエチルセバケート、エチルラウレート
などを挙げることができる。前者は基剤に対して２０重
量％以下の量で、後者は３０重量％以下の量で添加する
のが好ましい。また基剤には一般的な接着付与性樹脂、
軟化剤の如き配合剤、カユミ止め剤や抗炎症剤の如き他
の薬物を少量添加してもよい。

本発明において重合物（共重合物を含む）とドロペリド
ールを含む基剤中において、ドロペリドールの配合比は
、好ましくは約０．５〜２０重１％であり、特に好まし
くは約２〜１５重量％である。０．５重量％未満では治
療効果がなく、一方２０重量％を超乏ると治療効果に限
界が生じるから経済的に不利である。

本発明に使用しうる担持体としては皮膚に適用させたと
きに者しい違和感を感じさせない程度に柔軟性を有する
ものであれば各種のものを使用で務るが、好ましいもの
としてはポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン
、ポリビニルアルコール、塩化ビニリデン、ポリアミド
などのフィルム又はシート、ゴム及び／又は合成樹脂製
発泡シート又はフィルム、不繊布、織布、紙、箔などを
挙げることができる。また薬物や重合物の変質を防止す
るために金属を蒸着した遮光性の担持体を使用すること
もできる。

本発明において薬剤は、担持体上に全面、又は部分的、
例えば筋状、格子状、波形状などに形成することができ
る。

１つの好ましい製剤の態様として、１つの担持体上に２
つ以上のＴｇの異なる重合物を用いた基剤層を、当該担
持体の一方端から順番に所定巾づつ形成したり、所定巾
で交互に形成したり、或いは海島状に形成してもよいの
である。かがる変形された基剤層のパターンは当該基剤
層を構成する重合物のＴｇの違いによる薬物の放出速度
又は量の違いによって、単一のＴｇからなる重合物から
なる基剤層に比して、全体として放出時間を長くするこ
とができるという利点がある。かかるパターンの効果は
基剤層の厚み及び／又は薬物含有量を変化させることに
よっても得られる。

他の１つの好ましい態様は、担持体上に複数の基剤層を
重ね合せることである。このとき基剤層中の薬物量は内
部に行くに従い多くしておき、外側の基剤層へ順次薬物
が供給されるように工夫しておく。かかる積層タイプは
本発明の医薬ｌｌ！ｍを皮膚層に′ｆＪ着させた直後に
多量の薬物が経皮吸収されるのを防止する効果があるが
、一方この逆の積層タイプは短時間で薬物を経皮吸収さ
せる速効性用の製剤として使用できる。

本発明においてドロペリドールはその量によって皮膚に
カユミなどを発生させることがあるので、実質的に通気
性又は透湿性を有さない担持体には物理的又は化学的手
法により、孔、切れ目などを施してカユミ等を防止する
のがよい。また担持体は少なくとも１０％、好ましくは
５０％以上、実用的には１００〜８００％伸びる材質の
ものを選択するか或いは伸縮加工を施したものを使用す
ることによって皮膚の伸縮に連動して製剤が剥離するこ
とがなく、しかも違和感を少なくするうえから好ましい
。

（ｅ）作用 本発明の医薬製剤は、注射によりドロペリドールを体内
に投与するものではな（、経皮的にドロペリドールを生
体内に徐々に吸収させるものであるから静注投与に比較
して血中の上記薬物の濃度がほぼ一定になるのであり、
又投与時の苦痛ら全くないのである。

（ｆ）　　実　　施　　例 以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな（、
本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用が可
能である。なお実施例中、部又は％とあるのは総て重量
部又は重量％を示す。

実施例１ ポリイソプレンゴム　　　４５部 流動パラフィン　　　　　１５部 ラ　　　）　　　　リ　　　　ン　　　　　　　　　　
　　　　　　５　部層肪族系石油樹脂　　　　３５部 上記配合物（Ｔｇ：　−３５℃）を不活性〃ス下で４時
間加熱溶解（１２０℃）し、７３℃に冷却後、ドロペリ
ドールを５部添加して充分に攪拌することにより基剤を
作り、これを発泡ポリエチレンシートの片面に乾燥後の
厚みが１００μｍとなるように流延塗布して医薬製剤を
得る。

実施例２ ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量１２０万）２０
部 ポリイソブチレンゴム（粘度平均分子量３．５万）ｏｇ ボ　　　リ　　　ブ　　　テ　　　ン　　　　　　　　
　　　　　　　　２０　部ウ　　ツ　　ド　　ロ　　ノ
　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
トルエン／酢酸エチル（容積比２／１）２５０部 上記配合物（Ｔｇ：　−４０℃）を以下の混合方法で混
合して、基剤溶液を作り離型ライナー上に乾燥後の厚み
が１００μｍとなるように塗布乾燥して造膜化し、これ
を軟質ポリ塩化ビニルフィルムに貼着して医薬製剤を得
る。

に昆合方法） 混合溶剤にドロペリドールを８部溶解させ、これに各ポ
リイソブチレンゴムを充分に溶解させた後、ポリブテン
とウッドロジンを添加して充分に攪拌することにより基
剤溶液を得る。

実施例３ 三つロフラスコにアクリル酸インオクチル及びアクリル
酸ブチルを各々５０部仕込み、不活性がス下でさらに酢
酸エチルを２５部添加する。これに重合開始剤としての
７ゾビスイソブチロニトリルを０．３部加え重合反応を
開始し、反応温度調節のため酢酸エチルを滴下しつつ反
応温度６０〜６４℃で８時間重合を行い、固形分濃度４
０％、溶液粘度（３０”（：）４１０ポイズの共重合物
（Ｔｇ：　−５１℃）の溶液を得る。

上記溶液の固形分１００部に対してドロペリドールを３
部添加して攪拌し、これを離型ライナー上に乾燥後の厚
みが５０μｍとなるように塗布乾燥して造膜化し、これ
をポリエチレンフィルムに貼着して医薬製剤を得る。

実施例４ 下記配合物を用いて実施例３と同様の操作で固形分濃度
４０％、溶液粘度８０５ポイズの共重合物（Ｔｇニー５
５℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同様
にして医薬製剤を得る。

配　　合　　物 アクリル酸−２−エチルヘキシル　９３℃ア　　り　　
リ　　ル　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７　部実施例５ 下記配合物を用い実施例３と同様の操作で固形分濃度３
７％、溶液粘＆　５３０ボイズの共重合物（Ｔ　ｇニー
４５℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同
様にして医薬製剤を得る。

配　　合　　物 アクリル酸−２−エチルへキシル　７４部ア　　り　　
リ　　ル　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６　部酢酸ビニル　　　　　　　２０部 実施例６ 下記配合物を用いて実施例３と同様の繰作で固形分濃度
３６％、溶液粘度６９０ボイズの共重合物（Ｔｇニー４
７℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同様
にして医薬製剤を得る。

尚、担持体としては、ポリウレタンフィルムを瓜いた。

配　　合　　物 アクリル酸−２−エチルヘキシル　５５部アクリル酸−
２−二トキシエチル　　　　１５部 酢酸ビニル　　　　　　　　３０部 実施例７ 下記配合物を用いて実施例３と同様の操作で固形分濃度
４０％、溶液粘度８９０ボイズめ共重合物（Ｔｇニー１
５℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同様
にして医薬製剤を得る。

尚、担持体としては４０μｍのポリプロピレンフィルム
を使用した。

配　　合　　物 アクリル酸ブチル　　　　　　　　８５部ア　　り　　
リ　　ル　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５　部酢酸ビニル　　　　　　　１０部 実施例８ 下記配合物を用いて実施例３と同様の操作で固形分濃度
３０％、溶液粘度２８５ボイズの共重合物（′ｒｇニー
６５℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同
様にして医薬製剤を得る。

尚、担持体としては４０μｍのポリプロピレンフィルム
を使用した。

配　　合　　物 アクリル酸デシル　　　　　　　　９６部ビニルとロリ
ドン　　　　　　　　　４部実施例９ 下記配合物を用いて実施例３と同様の操作で固形分濃度
３５％、溶液粘度２８５ボイズの共重合物（Ｔｇニー４
５℃）の溶液を得る。この溶液を用いて実施例３と同様
にして医薬製剤を得る。

配　　合　　物 アクリル酸ブチル　　　　　　　　９５部メタアクリル
酸　　　　　　　　　　５部実施例１０ ドロペリドールを１５部配合した以外は実施例４と同様
にして医薬製剤を得る。

試験例１ 実施例１〜１０の医薬製剤の皮膚への密着性及び薬物残
存率を第１表に示す。

尚、皮膚への密着性においては、サンプルが全くうかな
い場合を良、サンプルの周囲が１０％以内でう（場合を
可、サンプルの周囲が３０％以上うく場合を不可とした
。また薬物残存率は上腕部内側にサンプル（５ｃｍＸ　
５　ａｍ）を２４時間貼り付は後、剥離して、そのまま
３０ａ＋　Ｉの酢酸エチルで溶解（４０℃で２４時間振
とう）し、さらに酢酸エチルで５０１にメスアップし、
ガスクロマトグラフィーにより定量する。原体を１００
％として計算した。

試験例２ 実施例１〜１０の医薬製剤の貼り付は後の血中濃度を第
２表に示す。

尚、血中濃度はウサギ（体重　２　ｋｇ）の背部を除毛
してサンプル（２ｃｍＸ　４　ｃａ＋）を貼り付け、所
定時間後に３＋ｏｆずつ採血を行い、血漿を分離し、こ
れを２１の１１−ヘキサンで抽出して遠心分離し、不活
性がス下で０．５論１に濃縮する。さらに１ｍｌのアセ
トニトリルで抽出し、アセトニトリル層を不活性ガス下
で乾固し、これを１００ｍ１のベンゼンに溶解しガスク
ロマトグラフィーにより測定した。

（以下余白） 第　　　　１　　　　表 （本）結品化により低下 第　　　　２　　　　表 なお、第２表において、検眼以下とはドロペリドールの
検出限界（１，Ｏｎｇ／社）以下をいう。

（ｇ）発明の効果 本発明の医薬製剤は皮膚に貼付して経皮吸収によりドロ
ペリドールを生体内に投与するものであるから、取扱い
が極めて簡単であり、又注射剤のような苦痛がなく、し
かもドロペリドールの血中濃度は時間が変化しても略一
定で、濃度の不均一性による各種の障害が発生しないの
である。

また本発明の医薬製剤は皮膚への密着性に優れ、しかも
ドロペリドールの放出性が良好であるので、特に、抗ガ
ン剤投与に基づく悪心、嘔吐に対してはドロペリドール
を持続的に経皮投与することによって長時間にわたって
これらの１１１作用を抑制するから極めて有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）常温で感圧接着性を有する重合物とドロペリドー
   ルを含有する基剤層を柔軟な担持体上に形成したことを
   特徴とする医薬製剤。
2. （２）上記重合物のガラス転移温度（Ｔｇ）が−７０〜
   −１０℃である特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
3. （３）上記重合物がアルキル基の炭素数が４以上の（メ
   タ）アクリル酸アルキルエステルを少くとも５０重量％
   含むものである特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。
4. （４）上記重合物が（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルと他の共重合可能なモノマーとの共重合物である特許
   請求の範囲第３項記載の医薬製剤。
5. （５）上記基剤層中のドロペリドールの含有量が０．５
   〜２０重量％である特許請求の範囲第１項記載の医薬製
   剤。