TWI677341B - 穩定之經皮安非他命組合物及製造方法 - Google Patents

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Abstract

本文闡述包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物、製備包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之方法，及使用該等組合物之治療方法。在特定實施例中，該等組合物不含具有與安非他命反應之部分之組份。在特定實施例中，該等組合物係使用不含具有與安非他命反應之部分之組份之溶劑來製造。本文亦闡述使用該等組合物之治療方法。

Description

穩定之經皮安非他命組合物及製造方法 相關申請案的交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2013年3月15日提出申請之美國臨時申請案61/790,077之權益，該案之內容係以全文引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於安非他命之經皮傳遞、包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物、製造包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之方法，及使用包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之治療方法。包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物可用於經皮傳遞安非他命，例如可期望用於達成中樞神經系統刺激，用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)，及/或用於治療發作性睡病。
許多因素影響經皮藥物傳遞組合物之設計、製造及性能。該等因素尤其包括個別藥物本身、組合物組份之物理及化學特徵及其相對於其他組份之性能及性質、製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、期望之藥物傳遞速率及治療開始、期望之藥物傳遞曲線及預期之傳遞持續時間。
已知用於經皮傳遞安非他命之組合物，但業內需要穩定抵抗安非他命反應產物及降解產物之形成之組合物。
本文闡述用於經皮傳遞安非他命且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物，其包含包括安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之聚合物基質，其中該聚合物基質包含不含乙酸乙烯酯部分之聚合物。在一些實施例中，該聚合物係選自不含乙酸乙烯酯部分之丙烯酸系聚合物(例如自一或多種選自由以下組成之群之單體製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸羥基乙基酯及辛基丙烯醯胺)、橡膠基聚合物(例如聚異丁烯聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)及其混合物。在一些實施例中，聚合物基質不含包括選自由以下組成之群之反應性部分之組份：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分。
在任何實施例中，聚合物基質可進一步包含抗氧化劑，例如不含選自由以下組成之群之反應性部分之抗氧化劑：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分。在一些實施例中，抗氧化劑係選自由以下組成之群：丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)及其混合物。
在任何實施例中，聚合物基質可進一步包含選自由以下組成之群之組份：二氧化矽、氫化烴樹脂及苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。
在一些實施例中，該組合物可穩定抵抗N-乙醯基安非他命之形成。在一些實施例中，該組合物可穩定抵抗d-安非他命相關化合物B之形成。
在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包括背襯層。在一些實施例中，經皮藥物傳遞系統包括釋放襯墊。
本文亦提供製造如本文所闡述之組合物之方法，其包含在溶劑中形成包含聚合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之摻合 物，該溶劑不含選自由以下組成之群之反應性部分：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分。在一些實施例中，該溶劑係選自由以下組成之群：環己烷、己烷、戊烷、石油醚、乙醚、第三丁基甲基醚、第三丁醇、異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、異丁醇、1-丙醇、2-丁醇、異戊醇、異戊醇、1-辛醇、對二甲苯、間二甲苯、甲苯、二甲氧基乙烷、苯、1-氯丁烷、四氫呋喃、鄰二甲苯、2-乙氧基乙基醚、n,n-二甲基乙醯胺、二乙二醇二甲基醚、n,n-二甲基甲醯胺、2-甲氧基乙醇、吡啶及其兩者或更多者之混合物。
本文亦提供製造用於經皮傳遞安非他命且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物之方法，其包含在溶劑中形成包含聚合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之摻合物，該溶劑不含選自由以下組成之群之反應性部分：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分。在一些實施例中，該溶劑係選自由以下組成之群：環己烷、己烷、戊烷、石油醚、乙醚、第三丁基甲基醚、第三丁醇、異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、異丁醇、1-丙醇、2-丁醇、異戊醇、異戊醇、1-辛醇、對二甲苯、間二甲苯、甲苯、二甲氧基乙烷、苯、1-氯丁烷、四氫呋喃、鄰二甲苯、2-乙氧基乙基醚、n,n-二甲基乙醯胺、二乙二醇二甲基醚、n,n-二甲基甲醯胺、2-甲氧基乙醇、吡啶及其兩者或更多者之混合物。
本文亦提供藉由如本文所闡述之方法製得之用於經皮傳遞安非他命之組合物及經皮投與安非他命之方法，該方法包含將如本文所闡述之組合物施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。本文亦提供如本文所闡述之組合物，其用於將安非他命經皮投與有需要之個體之皮膚或黏膜，或用於達成中樞神經系統刺激或用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)，及/或用於治療發作性睡病。本 文亦提供安非他命之用途，其用於製備呈如本文所闡述組合物形式之醫藥，該醫藥用於將安非他命經皮投與有需要之個體之皮膚或黏膜，或用於達成中樞神經系統刺激或用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)，及/或用於治療發作性睡病。
本文闡述包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物、製備包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之方法及使用包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之治療方法。該等組合物係以撓性有限形式(例如，「貼片」型系統)形式提供且包含包括安非他命之聚合物基質。
定義
除非另有說明，否則本文所使用之技術及科學術語具有熟悉本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。本文參考熟習此項技術者已知之各種方法。闡述所參考之該等已知方法之出版物及其他材料係如同全部闡述一般以全文引用方式併入本文中。熟悉此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法可用於實施本發明。然而，本文闡述特定材料及方法。除非另有說明，否則在以下闡述及實例中提及之材料、試劑及諸如此類可自商業來源獲得。
如本文所使用，除非明確闡述僅指定單數，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」指定單數及複數二者。
術語「約」及一般之使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所闡述之確切數值，且意指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範圍之範圍。如本文所使用，「約」將為熟習此項技術者所瞭解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若熟習此項技術者在使用該術語之上下文中對該術語之使用並不 清楚，則「約」將意指至多具體項目之±10%。
如本文所使用，片語「實質上不含」意指所闡述組合物(例如，聚合物基質等)基於所述組合物之總重量包含少於約5重量%、少於約3重量%或少於約1重量%之所排除組份。
如本文所使用，片語「不含」意指所闡述組合物(例如，聚合物基質等)係不添加所排除組份作為預期組份來調配，但痕量可存在於其他組份中或作為副產物或污染物存在，從而使得該組合物包含至多僅痕量之所排除組份。
如本文所使用，「個體」表示需要藥物療法之任一哺乳動物，包括人類。例如，個體可罹患可利用安非他命治療或預防之病況(例如ADD、ADHD或發作性睡病)或具有發生該病況之風險，或其可出於其他目的正服用安非他命。
如本文所使用，術語「局部(topical及topically)」意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮(transdermal及transdermally)」意味著穿過皮膚或黏膜(包括口、頰、鼻、直腸及陰道黏膜)進入體循環。因此，可將本文所闡述之組合物局部施加至個體以達成經皮傳遞安非他命。
如本文所使用，片語「治療有效量」及「治療量」分別意指在需要該治療之個體中投與該藥物以提供特定藥理學效應之藥物劑量或個體中之血漿濃度。據強調藥物之治療有效量或治療量將不總是可有效治療本文所闡述之病況/疾病，即使熟習此項技術者認為該劑量係治療有效量。僅為方便起見，下文參考成年人類個體提供例示性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療量。熟習此項技術者可如用於治療特定個體及/或病況/疾病所需要根據標準實踐調節該等量。
如上所述，本文所闡述之組合物係呈「撓性有限形式」。如本文所使用，片語「撓性有限形式」意指能夠適應與其接觸之表面且能夠 維持接觸以便促進局部施加之實質上固體形式。該等系統通常在業內已知且可自市面購得，例如經皮藥物傳遞貼片。
該等組合物包含在施加至皮膚(或上文所闡述之任何其他表面)後釋放安非他命之含藥物之聚合物基質。呈撓性有限形式之組合物除含藥物之聚合物基質層外亦可具有背襯層。在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物除含藥物之聚合物基質層及背襯層外亦可具有釋放襯墊層。
如本文所使用，「含藥物之聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如安非他命)及聚合物(例如壓敏性黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物)之聚合物組合物。若聚合物本身具有膠黏著之性質，則係「黏著劑」或「生物黏著劑」。其他聚合物可藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑或其他賦形劑而用作黏著劑或生物黏著劑。因此，在一些實施例中，聚合物視情況包含增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
如本文所使用，術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極弱壓力下即刻黏著至大多數基板且保持永久黏性之黏彈性材料。如上所述，若聚合物本身具有壓敏性黏著劑之性質，則係壓敏性黏著劑聚合物。其他聚合物可藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混合而用作壓敏性黏著劑。術語壓敏性黏著劑亦包括不同聚合物之混合物。
在一些實施例中，聚合物基質在室溫下係壓敏性黏著劑且展現合意之物理性質，例如良好黏著至皮膚、能夠剝離或以其他方式去除而對皮膚沒有實質創傷、隨陳化保留黏性等。在一些實施例中，聚合物基質具有介於約-70℃與0℃之間之玻璃轉變溫度(Tg)，其係使用差示掃描熱量計測得。
在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物係「整體」或「單層」系統，從而使得含藥物之聚合物基質層係除背襯層及釋放襯墊外 僅存在之聚合物層(若存在)。在該等實施例中，聚合物基質用作藥物載劑及將系統黏至皮膚或黏膜之方式。
安非他命
安非他命(α-甲基苯乙胺)係對掌性藥物。可自市面購得之口服安非他命產品Adderall®包括若干不同的安非他命鹽，包括硫酸安非他命、葡萄糖二酸安非他命及天冬胺酸安非他命單水合物，其中d-安非他命對1-安非他命之總體比率為3：1。本文所闡述之組合物可利用安非他命游離鹼或安非他命之任一鹽或其任一前藥或其任何組合調配且具有任一異構體含量及其任何組合。在特定實施例中，組合物包含d-安非他命。在其他特定實施例中，安非他命組份基本上由d-安非他命組成(例如，其含有不超過痕量之其他安非他命物質)。在再其他特定實施例中，安非他命組份由d-安非他命組成。在其他特定實施例中，該組合物包含d-安非他命之前藥，例如呈游離鹼或任一鹽形式之賴右安非他命(lisdexamfetamine)，例如二甲磺酸賴右安非他命。
除上文所提及之鹽以外，安非他命之例示性適宜的醫藥上可接受之鹽係弱無機酸及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包括(但不限於)與諸如以下等酸形成之鹽：硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸；或與諸如以下等硫酸、氫鹵酸或芳香族磺酸之有機酯形成之四級銨鹽：甲基氯酯、甲基溴酯、乙基氯酯、丙基氯酯、丁基氯酯、異丁基氯酯、苄基氯酯、苄基溴酯、苯乙基溴酯、萘基甲基氯酯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、氯乙醇酯、氯丙醇酯、烯丙基溴酯、甲基烯丙基溴酯或巴豆基溴酯。
本文所闡述之組合物包括治療有效量之安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥。通常，安非他命之量基於聚合物基質之總乾 重量為約1重量%至約50重量%，包括約5重量%至約40重量%，例如約10重量%至約20重量%。在特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約15重量%安非他命。在其他特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約10重量%安非他命。在其他特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約20重量%安非他命。
根據本文所闡述之任一實施例，組合物可包括約5至約30mg安非他命鹼或等效量之其醫藥上可接受之鹽或前藥，包括約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg安非他命鹼或等效物。
安非他命可與通常用於製造經皮藥物傳遞組合物中之某些組份(例如含有反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分或羧基部分)之組份)反應。該等組份之實例包括聚合物、黏著劑、賦形劑、溶劑或含有乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分之其他組份。例如，安非他命可與此一組份反應形成安非他命反應產物，例如N-乙醯基安非他命。安非他命反應產物之形成自至少兩個觀點來看係不合意的。首先，安非他命反應產物之形成使存在於組合物中之安非他命之量減少，且因此可使治療有效安非他命物質之量減少，此可損害組合物之功效。其次，作為一般原則，期望最小化醫藥產物中之反應產物及降解產物之形成。
本文所闡述之組合物及方法藉由調配及/或製造安非他命以使得減少、最小化或避免安非他命反應產物之形成而解決此問題。因此，在一些實施例中，聚合物基質包含不含乙酸乙烯酯部分之聚合物。在其他實施例中，聚合物基質不含包括反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分)之組份。另外或另一選擇為，使用不含該等反應性部分之處理溶劑製備聚 合物基質。
聚合物基質
根據一些實施例，本文所闡述之組合物包含包括安非他命及/或其醫藥上可接受之鹽及至少一種聚合物、基本上由其組成或由其組成之聚合物基質。在一些實施例中，該聚合物不包括乙酸乙烯酯部分。在其他實施例中，聚合物不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分。在此上下文中，片語「基本上由……組成」意指聚合物基質實質上不含包括反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分)之組份，但其可包括通常用於經皮藥物傳遞組合物中之其他組份，例如皮膚滲透增強劑、增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑，只要彼等其他組份不包括反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分)即可。
在一些實施例中，聚合物基質包含不含乙酸乙烯酯基團之丙烯酸系聚合物，例如不含乙酸乙烯酯基團之壓敏性黏著劑丙烯酸系聚合物。該等丙烯酸系聚合物之實例包括自以下製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸丁酯單體、甲基丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸甲酯單體、丙烯酸單體、丙烯酸乙基己基酯單體及/或丙烯酸羥基乙基酯單體，以及甲基丙烯酸、丙烯酸丁基甲基酯、丙烯酸己酯、丙烯酸己基甲基酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、丙烯酸異辛基甲基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯及甲基丙烯酸十三烷基酯。在特定實施例中，丙烯酸系聚合物係自丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯及辛基丙烯醯胺單體中之一或多者製得。在 其他特定實施例中，丙烯酸系聚合物係自丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯及辛基丙烯醯胺單體中之每一者製得。在其他特定實施例中，聚合物基質包括兩種或更多種丙烯酸系聚合物，其各自係自丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯及辛基丙烯醯胺單體中之一或多者製得。適宜丙烯酸系聚合物可以商業方式獲得或藉由使適宜單體(例如丙烯酸系單體)及其他可聚合單體(例如上文所闡述者)聚合或共聚和獲得。
可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯及辛基丙烯醯胺。在特定實施例中，非酸官能基丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸酯單體及丙烯酸2-乙基己基酯單體。在其他特定實施例中，非酸官能基丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體及含醯胺基團單體(例如辛基丙烯醯胺)。
可自市面購得之適宜丙烯酸系聚合物包括由Henkel North America以Duro-Tak®商標出售者(例如Durotak® 87-2353、73-9257、73-9259、73-9261、87-2097、87-2510、87-4098、87-9301A、87-900A、87-901A、87-9082、87-9085、87-9088)及由Cytec Industries公司以Gelva® GMS商標名出售者(例如Gelva® GMS 3071、GMS 3067、GMS 3087及GMS 3235)。業內已知其他適宜丙烯酸系聚合物。例如，參見闡述於以下文獻中之非酸官能基丙烯酸系聚合物：Satas,「Acrylic Adhesives,HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY，第2版，第396頁至第456頁(D.Satas編 輯)，Van Nostrand Reinhold,N.Y.(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers,」POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING，第1卷，第2版，第234頁至第268頁，John Wiley & Sons,(1984)。
在一些實施例中，聚合物基質另外或另一選擇為包含橡膠基聚合物，例如橡膠基黏著劑聚合物。適宜橡膠基聚合物之實例包括聚異丁烯聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
已知適用於經皮藥物傳遞組合物之聚合物基質中之聚異丁烯聚合物，且其包括由BASF以Oppanol®商標出售者(例如Oppanol® B11)。在一些實施例中，聚合物基質包含兩種或更多種具有不同分子量之聚異丁烯聚合物。根據該等實施例，可選擇並調節聚異丁烯聚合物之相對量以產生具有令人滿意的物理及藥物動力學性質之產品。
已知適用於經皮藥物傳遞組合物之聚合物基質中之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，且其包括由Kraton以Kraton®商標出售者(例如Kraton® D111 KT)。
在一些實施例中，聚合物基質實質上不含聚矽氧聚合物。在一些實施例中，聚合物基質不含聚矽氧聚合物。「不含聚矽氧聚合物」意指組合物經調配沒有聚矽氧聚合物，從而使得存在至多僅痕量的雜質或污染物。
當聚合物基質包含超過一種聚合物時，每一聚合物可以任一量包括在內。可選擇及調節每一聚合物之相對量以達成期望之物理性質(例如，強度、黏著性、剝離強度等)、期望之藥物溶解性/藥物負載及/或期望之藥物動力學性質(例如，藥物傳遞之開始及持續時間及藥物傳遞曲線等)。
其他組份
如上所述，本文所闡述組合物之聚合物基質視情況可進一步包含通常用於經皮藥物傳遞組合物中之其他組份，例如增黏劑、增塑 劑、交聯劑或業內已知之其他賦形劑。在一些實施例中，存在之任何該等組份不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分。
安非他命含有一級胺基團，該基團在氧化劑(例如氧)存在下經受氧化。此可導致在處理及/或儲存期間不期望化合物之形成，例如苯基丙酮。可藉由在聚合物基質中包括抗氧化劑減少、最小化或防止安非他命之氧化。在一些實施例中，抗氧化劑係丁基羥基甲苯(BHT)及/或丁基羥基茴香醚(BHA)。在其他實施例中，抗氧化劑另外或另一選擇為係第三丁基氫醌(TBHQ)。在其他實施例中，抗氧化劑另外或另一選擇為係α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙基酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及諸如此類。在特定實施例中，抗氧化劑不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分。在特定實施例中，抗氧化劑(或其組合)基於聚合物基質之乾重量係以約0.01至約5.0重量%(包括約0.1至約1.0重量%，例如約0.1重量%、約0.25重量%及約0.5重量%)之總量使用。
聚合物基質可進一步包含各種增黏劑、增稠劑、填充劑及已知用於經皮藥物傳遞系統中之其他添加劑或組份。該等可選組份包括增黏劑，例如脂族烴、混合型脂族及芳香族烴、芳香族烴、經取代之芳香族烴、氫化酯、氫化烴樹脂、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚萜烯、聚矽氧流體、礦物油及氫化木松香；黏合劑，例如卵磷脂，其「結合」其他成份；含有聚矽氧之流變劑(增稠劑)，例如煙霧狀二氧化矽、試劑級沙、沈澱二氧化矽、非晶形二氧化矽、膠體二氧化矽、熔融二氧化矽、二氧化矽凝膠、石英及以Syloid®、Cabosil®、Aerosil®及Whitelite®自市面購得之顆粒矽質材料，例如其用於增強組合物或塗層之均一性或連續相。其他添加劑及賦形劑包括稀釋劑、 穩定劑、填充劑、黏土、緩衝劑、除生物劑、潤滑劑、抗刺激劑、抗氧化劑、防腐劑、增塑劑、交聯劑、矯味劑、著色劑、顏料及諸如此類。該等物質可以足以賦予組合物期望性質之任一量存在。如上所述，在一些實施例中，存在之任何該等組份不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分。
該等添加劑或賦形劑基於聚合物基質之乾重量通常以總共至多50重量%(包括約0.1重量%至約30重量%)之量使用。如上所述，在一些實施例中，存在之任何該等組份不包括反應性部分，例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分。
在特定實施例中，聚合物基質包括二氧化矽(例如膠體二氧化矽)，其量基於聚合物基質之乾重量為約5.0重量%至約30重量%，包括約15重量%或約20重量%。
在特定實施例中，聚合物基質包括氫化烴樹脂，其量基於聚合物基質之乾重量為約5.0重量%至約50重量%，包括約35重量%。
在特定實施例中，聚合物基質包括苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，其量基於聚合物基質之乾重量為約5.0重量%至約50重量%，包括約30重量%。
安非他命鹼通常不需要滲透增強劑。因此，在一些實施例中，聚合物基質實質上不含滲透增強劑。在一些實施例中，聚合物基質不含滲透增強劑。「不含滲透增強劑」意指組合物經調配沒有滲透增強劑，從而使得存在至多僅痕量的雜質或污染物。
經皮藥物傳遞系統
在聚合物基質包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑之實施例中，聚合物基質可充當經皮藥物傳遞系統(例如，貯蓄器裝置)之黏著劑部分，或可充當多層系統之一或多個層。另一選擇為，包含壓敏性黏著劑或生物黏著劑且藥物溶解或分散於其中之聚合物基質可構成整體經 皮藥物傳遞系統。在聚合物基質不包含黏著劑而是包含(例如)聚合物藥物貯蓄器之實施例中，其可如熟習此項技術者熟知與一或多個黏著劑層或與周圍黏著劑部分組合使用。
在一些實施例中，該經皮藥物傳遞系統基本上由聚合物基質層組成。「基本上由聚合物基質層組成」意指該系統不含有影響藥物傳遞之任何其他層，例如其他速率控制聚合物層、速率控制膜或藥物貯蓄層。然而，應瞭解基本上由聚合物基質層組成之系統可包含背襯層及/或釋放襯墊。
經皮藥物傳遞系統可具有適於經皮施加之任一形狀或大小。
背襯層
經皮藥物傳遞系統亦可包括藥物不滲透性背襯層或薄膜。(藥物「不滲透」意味著未觀察到實質量之藥物經由背襯層損失)。在一些實施例中，背襯層毗鄰聚合物基質層之一個面。當存在時，背襯層在使用期間保護聚合物基質層(及所存在之任何其他層)免受環境影響且防止藥物損失及/或其他組份釋放至環境。適於用作背襯層之材料在業內眾所周知且可包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯及諸如此類之薄膜、金屬箔、非織物、布及自市面購得之層壓板。典型背襯材料之厚度在2微米至1000微米之範圍內。例如，3M Scotch PakTM 1012、9732、1109、9680、9734、9700、9719或9722背襯材料(具有乙烯乙酸乙烯酯共聚物熱密封層之聚酯薄膜)可用於本文所闡述之經皮藥物傳遞系統中。
釋放襯墊
經皮藥物傳遞系統亦可包括釋放襯墊，該襯墊如與背襯層相比通常毗鄰系統之相對面定位。當存在時，在使用前自系統去除釋放襯墊以在局部施加前暴露聚合物基質層及/或黏著劑層。適於用作釋放 襯墊之材料在業內眾所周知且包括Dow Corning公司命名為Bio-Release®襯墊及Syl-off® 7610(皆基於聚矽氧)及3M 1020、1022、9744、9748及9749 ScotchpakTM(氟聚合物塗覆之聚酯薄膜)之市售產品。
經皮藥物傳遞系統可經包裝或在包裝(例如用於先前技術中用於經皮藥物傳遞系統之藥袋(pouchstock)材料)中提供。例如，可在藥袋材料中使用DuPont之Surlyn®。
如上所述，「整體」經皮藥物傳遞系統可包括背襯層及/或釋放襯墊，且其可在包裝中提供。
製造經皮藥物傳遞組合物及系統之方法
可藉由業內已知之方法製備本文所闡述之聚合物基質。例如，可藉由業內已知之方法將聚合物基質材料施加至背襯層及釋放襯墊，並使其形成適於使用之大小及形狀。例如，在形成聚合物基質後，可以熟習此項技術者已知之方式使其與支撐層(例如釋放襯墊層或背襯層)接觸。該等技術包括軋輥塗覆、熱熔塗覆、溶液塗覆等。
例如，可藉由以下製備聚合物基質：摻和聚合物基質之組份，將基質材料施加至支撐層(例如背襯層或釋放襯墊)，並去除任何剩餘溶劑。可在任一階段添加治療活性劑。在一個實施例中，將所有聚合物基質組份(包括治療活性藥劑)摻和在一起。在另一實施例中，將除治療活性藥劑外之聚合物基質組份摻和在一起，且然後將治療活性藥劑溶解或分散於其中。熟習此項技術者可確定及最佳化步驟之順序、成份之量及攪動或混合之量及時間。例示性一般方法係如下：
在器皿中合併適當量之聚合物、增強劑及有機溶劑並將其充分混合在一起。
將調配物轉移至塗覆操作中，其中以受控指定厚度將該調配物塗覆至保護性釋放襯墊上。
使經塗覆產品穿過烘箱以便驅除所有揮發性處理溶劑。
然後，將釋放襯墊上之經乾燥產品接合至背襯材料並纏繞成捲以便儲存。
自捲材料模切適當大小及形狀之「系統」且然後放入袋中。
業內已知適於製備本文所闡述之系統之其他製造方法。
本文亦提供使用經選擇以便減少、最小化或避免使用包括反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分)之溶劑之處理溶劑製造包含安非他命之經皮藥物傳遞組合物之方法。例如，在一些實施例中，不使用包括反應性部分(例如乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分或酯部分)之溶劑製備經皮藥物傳遞組合物。例如，在一些實施例中，不使用具有酯部分且可導致乙醯基安非他命之形成之乙酸乙酯製備經皮藥物傳遞組合物。
不包括反應性部分之適宜處理溶劑包括環己烷、己烷、戊烷、石油醚、乙醚、第三丁基甲基醚、第三丁醇、異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、異丁醇、1-丙醇、2-丁醇、異戊醇、異戊醇、1-辛醇、對二甲苯、間二甲苯、甲苯、二甲氧基乙烷、苯、1-氯丁烷、四氫呋喃、鄰二甲苯、2-乙氧基乙基醚、n,n-二甲基乙醯胺、二乙二醇二甲基醚、n,n-二甲基甲醯胺、2-甲氧基乙醇、吡啶及諸如此類。在特定實施例中，使用一或多種該等溶劑製備聚合物基質。例如，可將所有聚合物組份、安非他命及任何可選組份調配於一或多種該等溶劑或不包括反應性部分之其他溶劑中，且然後可將所得調配物施加至支撐層(例如，背襯層或釋放襯墊)且如上文所概述進行進一步處理。
治療方法
本文所闡述之組合物可用於經皮傳遞安非他命之方法中，包括用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)及 /或發作性睡病之方法中。在該等實施例中，將包含治療有效量之如本文所闡述之安非他命之組合物局部施加至有需要之個體。
在一些實施例中，該等組合物可在約8小時至10小時之時段(包括約9小時之時段)內達成經皮傳遞安非他命，但該組合物可在施加位點上保留更長之時段。
本文所闡述之組合物可達成足以具有治療效應之安非他命(及/或一或多種其醫藥上可接受之鹽)之經皮通量。如本文所使用，「通量」(亦稱為「滲透速率」)定義為藥物穿過皮膚或黏膜組織之吸收，且係藉由菲克氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)來闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。
包括以下特定實例作為本文所闡述組合物之闡釋。該等實例絕非意欲限制本發明之範圍。熟習本發明所屬技術者將明瞭本發明之其他態樣。
實例1及2
如下文所闡述使用環己烷或乙酸乙酯作為處理溶劑製備聚合物基質組合物。使用乙酸乙酯作為處理溶劑調配之組合物展現N-乙醯基安非他命之形成。
實例3至5
如下文所闡述使用不同聚合物組份製備聚合物基質組合物。利用包含乙酸乙烯酯部分之聚合物調配之組合物展現更顯著之N-乙醯基安非他命形成。
實例6至8
如下文所闡述使用不同賦形劑組份製備聚合物基質組合物。利用包含乙酸乙烯酯部分之賦形劑調配之組合物展現N-乙醯基安非他命之形成。
實例9至12
如下文所闡述利用及不利用BHT及/或BHA製備聚合物基質組合物。不利用BHT及BHA調配之組合物展現更顯著之d-安非他命相關化合物B形成。
實例13至15
如下文所闡述利用氫化烴樹脂(HHR)或苯乙烯-異丁烯-苯乙烯(SIBS)製備聚合物基質組合物。利用BHT及HHR或SIBS調配之組合物展現之d-安非他命相關化合物B形成比僅利用黏著劑之組合物更少。

Claims (14)

  1. 一種組合物，其用於經皮傳遞安非他命且呈用於局部施加之撓性有限系統形式，其包含包括安非他命或賴右安非他命、或其醫藥上可接受之鹽之聚合物基質，其中該聚合物基質包含不含乙酸乙烯酯部分之聚合物且係選自一或多種選自由以下組成之群之單體製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸羥基乙基酯及辛基丙烯醯胺，以及由聚異丁烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及其混合物所組成之群之橡膠基聚合物。
  2. 如請求項1之組合物，其中該聚合物包含自一或多種選自由以下組成之群之單體製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸乙基己基酯及丙烯酸羥基乙基酯。
  3. 如請求項1之組合物，其中該聚合物包含自一或多種選自由以下組成之群之單體製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯及辛基丙烯醯胺。
  4. 如請求項1之組合物，其中該聚合物係選自由聚異丁烯聚合物及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成之群之橡膠基聚合物。
  5. 如請求項1之組合物，其中該聚合物基質不含包括選自由以下組成之群之反應性部分之組份：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該聚合物基質進一步包含抗氧化劑。
  7. 如請求項6之組合物，其中該抗氧化劑係選自由以下組成之群：丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)及其混合物。
  8. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該聚合物基質進一步包含選自由以下組成之群之組份：二氧化矽、氫化烴樹脂及苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。
  9. 一種經皮藥物傳遞系統，其包含如請求項1至5中任一項之組合物及背襯層。
  10. 如請求項9之經皮藥物傳遞系統，其進一步包含釋放襯墊。
  11. 一種製造如請求項1至5中任一項之組合物之方法，其包含在溶劑中形成包含該聚合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之摻合物，該溶劑不含選自由以下組成之群之反應性部分：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分，其中該溶劑係選自由以下組成之群：環己烷、己烷、戊烷、石油醚、乙醚、第三丁基甲基醚、第三丁醇、異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、異丁醇、1-丙醇、2-丁醇、異戊醇、1-辛醇、對二甲苯、間二甲苯、甲苯、二甲氧基乙烷、苯、1-氯丁烷、四氫呋喃、鄰二甲苯、2-乙氧基乙基醚、n,n-二甲基乙醯胺、二乙二醇二甲基醚、n,n-二甲基甲醯胺、2-甲氧基乙醇、吡啶及其兩者或更多者之混合物。
  12. 一種製造用於經皮傳遞安非他命且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物之方法，其包含在溶劑中形成包含聚合物及安非他命或其醫藥上可接受之鹽或前藥之摻合物，該溶劑不含選自由以下組成之群之反應性部分：乙醯基部分、乙酸乙烯酯部分、醯鹵部分、碳酸酯部分、羧基部分及酯部分，其中該溶劑係選自由以下組成之群：環己烷、己烷、戊烷、石油醚、乙醚、第三丁基甲基醚、第三丁醇、異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇、異丁醇、1-丙醇、2-丁醇、異戊醇、1-辛醇、對二甲苯、間二甲苯、甲苯、二甲氧基乙烷、苯、1-氯丁烷、四氫呋喃、鄰二甲苯、2-乙氧基乙基醚、n,n-二甲基乙醯胺、二乙二醇二甲基醚、n,n-二甲基甲醯胺、2-甲氧基乙醇、吡啶及其兩者或更多者之混合物；其中該聚合物不含乙酸乙烯酯部分且係選自一或多種選自由以下組成之群之單體製得之丙烯酸系聚合物：丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸乙基己基酯、丙烯酸羥基乙基酯及辛基丙烯醯胺，以及由聚異丁烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及其混合物所組成之群之橡膠基聚合物。
  13. 一種安非他命之用途，其用於製備呈如請求項1至5中任一項之組合物形式之醫藥，該醫藥用於將安非他命經皮投與有需要之個體之皮膚或黏膜。
  14. 一種安非他命之用途，其用於製備呈如請求項1至5中任一項之組合物形式之醫藥，該醫藥用於達成中樞神經系統刺激或用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)，及/或用於治療發作性睡病。
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