JP6359032B2 - 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物 - Google Patents
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Description
関連出願との相互引照
本件特許出願は、2012年12月28日付けで出願された米国仮特許出願第61/747,117号に対して、35 USC § 119(e)に基く利益を請求するものである。該特許出願の内容全体を、言及することにより全体としてここに組入れる。
本件特許出願は、2012年12月28日付けで出願された米国仮特許出願第61/747,117号に対して、35 USC § 119(e)に基く利益を請求するものである。該特許出願の内容全体を、言及することにより全体としてここに組入れる。
経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物、これらの製造方法、およびこれらを用いて経皮薬物送達を実行する方法が、ここに記載される。幾つかの態様において、該薬物はアミン-官能性薬物、例えばクロニジンである。
多くのファクタが、経皮薬物送達組成物の設計および性能に影響を及ぼす。これらファクタは、数ある中でも特に個々の薬物自体、該組成物の成分に係る物理的および化学的特性および該成分の他の成分に対する性能および挙動、製造および保存中の外部条件および環境条件、適用サイトの特性、所望速度の薬物送達および治療開始、所望の薬物送達プロファイル、および意図された送達の持続期間を含む。
アミン-官能性薬物を経皮送達するための組成物は公知であるが、適切な物理的および薬物動態学的特性を示す組成物に対する要求が残されている。更に、約24時間という期間に渡る薬物送達を与えることのできる、または長期間、例えば約7日間という期間に渡る薬物送達を与えることのできる組成物に対する要求も残されている。
アミン-官能性薬物を経皮送達するための組成物は公知であるが、適切な物理的および薬物動態学的特性を示す組成物に対する要求が残されている。更に、約24時間という期間に渡る薬物送達を与えることのできる、または長期間、例えば約7日間という期間に渡る薬物送達を与えることのできる組成物に対する要求も残されている。
幾つかの態様によれば、局所的適用のための、柔軟な有限システムの形態にある、アミン-官能性薬物を経皮送達するためのマルチポリマー組成物が提供され、該組成物は(i) 治療的に有効な量のアミン-官能性薬物；(ii) アクリル系ポリマー；(iii) ポリイソブチレンポリマー；および(iv) スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含有するポリマーマトリックスを含む。特定の態様において、該アミン-官能性薬物はクロニジンを含み、および該ポリマーマトリックスは、約1％〜10％のクロニジンを含むことができる。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーを含む。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは非酸官能性アクリル系ポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは約85％〜95質量％(% w/w)のアクリル系ポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは、約3％〜5質量％のポリイソブチレンポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは、約1％〜2質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むことができる。
任意の態様において、上記ポリマーマトリックスは、約10〜15mg/cm2のコート質量を持つことができる。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーを含む。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは非酸官能性アクリル系ポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは約85％〜95質量％(% w/w)のアクリル系ポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは、約3％〜5質量％のポリイソブチレンポリマーを含むことができる。任意の態様において、該ポリマーマトリックスは、約1％〜2質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むことができる。
任意の態様において、上記ポリマーマトリックスは、約10〜15mg/cm2のコート質量を持つことができる。
幾つかの態様において、上記システムは、約24時間という期間に渡る上記アミン-官能性薬物の送達を実現する。他の態様において、該システムは、約7日間という期間に渡る該アミン-官能性薬物の送達を実現する。
任意の態様において、上記システムは裏地層（backing layer）および/または剥離ライナー（release liner）を更に含む。
同様に、アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該薬物を経皮送達するための、ここに記載の如き組成物も提供される。
同様に提供されるのは、アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該アミン-官能性薬物を経皮送達するための医薬の製造における、該薬物の使用であり、ここで該医薬は、ここに記載されたようなマルチポリマー組成物の形態にある。
同様に、アミン-官能性薬物を経皮送達するための方法も提供され、該方法は、ここに記載の如き組成物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該組成物を局所的に適用する工程を含む。
任意の態様において、上記システムは裏地層（backing layer）および/または剥離ライナー（release liner）を更に含む。
同様に、アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該薬物を経皮送達するための、ここに記載の如き組成物も提供される。
同様に提供されるのは、アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該アミン-官能性薬物を経皮送達するための医薬の製造における、該薬物の使用であり、ここで該医薬は、ここに記載されたようなマルチポリマー組成物の形態にある。
同様に、アミン-官能性薬物を経皮送達するための方法も提供され、該方法は、ここに記載の如き組成物を必要とする対象の皮膚または粘膜に、該組成物を局所的に適用する工程を含む。
また、ここに記載の如き組成物の製造方法も提供され、該方法は以下の工程を含む：
場合により、1種またはそれ以上のアクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを乾燥させて、あらゆる溶媒を除去する工程、
アクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを、該アミン-官能性薬物およびポリマー成分と混和性の溶媒中に溶解し、および混合して、ポリマーブレンドを形成する工程、
該アミン-官能性薬物を該ポリマーブレンドに添加し、および混合して、ポリマーマトリックスを形成する工程、
該ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用する工程、
該ポリマーマトリックスから溶媒を除去する工程、および
裏地層を該ポリマーマトリックスに設ける工程。
特定の態様において、上記アミン-官能性薬物はクロニジンであり、かつ上記溶媒はトルエンである。
場合により、1種またはそれ以上のアクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを乾燥させて、あらゆる溶媒を除去する工程、
アクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを、該アミン-官能性薬物およびポリマー成分と混和性の溶媒中に溶解し、および混合して、ポリマーブレンドを形成する工程、
該アミン-官能性薬物を該ポリマーブレンドに添加し、および混合して、ポリマーマトリックスを形成する工程、
該ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用する工程、
該ポリマーマトリックスから溶媒を除去する工程、および
裏地層を該ポリマーマトリックスに設ける工程。
特定の態様において、上記アミン-官能性薬物はクロニジンであり、かつ上記溶媒はトルエンである。
ここには、マルチポリマー組成物、その製造方法、およびこれらを使用する、薬物、例えばアミン-官能性薬物の経皮送達を実施するための方法が記載される。該組成物は柔軟な有限形態(例えば、「パッチ」-型のシステム)で与えられ、該組成物は、薬物またはその製薬上許容される塩を含有するポリマーマトリックスを含み、また裏地層をも備えている。該組成物は、満足な物理的特性を呈し、同時に満足な薬物動態学的プロファイルをも実現する。特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、(i) 治療的に有効な量のアミン-官能性薬物またはその製薬上許容される塩；(ii) 1種またはそれ以上のアクリル系ポリマー；(iii) 1種またはそれ以上のポリイソブチレンポリマー；および(iv) 1種またはそれ以上のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含有する。任意の態様によれば、該ポリマーマトリックスは、更に1種またはそれ以上の浸透促進剤、およびポリマーマトリックス型の経皮薬物送達組成物において従来使用されているその他の賦形剤をも含むことができる。
定義
本明細書において使用する技術的および科学的用語は、特に定義しない限り、本発明が関係している分野における当業者によって普通に理解されている意味を持つ。本明細書では、当業者にとって公知の様々な方法論を参照する。参照するこのような公知の方法論を述べている刊行物およびその他の資料は、完全に明記されているかの如く、言及によってその全体をここに組入れる。当業者にとって公知の任意の適当な材料および/または方法は、本発明の実施に際して利用することができる。しかし、特定の材料および方法は説明される。以下の説明および実施例において言及する材料、試薬等は、特に述べない限り、商業的供給元から得ることができる。
ここで使用する場合、単数形「ア(a)」、「アン(an)」および「ザ(the)」は、単数形のみを表すものと明確に述べられていない限り、単数形および複数形両者を示す。
用語「約」および該用語約によって修飾されていようがいまいが、範囲の使用は、含まれる数がここに示された正確な数に限定されず、また実質的に示された範囲内の範囲を言うものとするが、本発明の範囲を逸脱しない。本明細書において使用する場合、「約」とは、当業者には理解されるであろうし、またこれが使用されている文脈に従ってある程度変動するであろう。この用語が使用されている文脈が与られた場合に、当業者にとって明確でない該用語の使用がある場合、「約」は、該特定の用語±10％までを意味するであろう。
本明細書において使用する技術的および科学的用語は、特に定義しない限り、本発明が関係している分野における当業者によって普通に理解されている意味を持つ。本明細書では、当業者にとって公知の様々な方法論を参照する。参照するこのような公知の方法論を述べている刊行物およびその他の資料は、完全に明記されているかの如く、言及によってその全体をここに組入れる。当業者にとって公知の任意の適当な材料および/または方法は、本発明の実施に際して利用することができる。しかし、特定の材料および方法は説明される。以下の説明および実施例において言及する材料、試薬等は、特に述べない限り、商業的供給元から得ることができる。
ここで使用する場合、単数形「ア(a)」、「アン(an)」および「ザ(the)」は、単数形のみを表すものと明確に述べられていない限り、単数形および複数形両者を示す。
用語「約」および該用語約によって修飾されていようがいまいが、範囲の使用は、含まれる数がここに示された正確な数に限定されず、また実質的に示された範囲内の範囲を言うものとするが、本発明の範囲を逸脱しない。本明細書において使用する場合、「約」とは、当業者には理解されるであろうし、またこれが使用されている文脈に従ってある程度変動するであろう。この用語が使用されている文脈が与られた場合に、当業者にとって明確でない該用語の使用がある場合、「約」は、該特定の用語±10％までを意味するであろう。
本明細書において使用するような表現「実質的に含まない」とは、記載された組成物(例えば、ポリマーマトリックス等)が、問題としている該組成物の全質量を基準として、約5％未満、約3％未満、または約1質量％未満の排斥される成分(1または複数)を含むことを意味する。本明細書において使用するような表現「含まない」とは、記載された組成物(例えば、ポリマーマトリックス等)が、意図された成分として、該排斥成分(1または複数)を添加することなしに処方されることを意味するが、痕跡量が他の成分中に存在し、または副産物または汚染物として存在し、結果的に該組成物が多くても僅かに痕跡量の該排斥成分(1または複数)を含んでいてもよい。
本明細書において使用する場合、「対象(subject)」とは、薬物治療を必要とする、ヒトを含む任意の哺乳動物を意味する。例えば、対象は、アミン-官能性薬物で治療または予防し得る状態を患い、あるいはこれを発症する危険性を持つ可能性があり、または該対象は、その他の目的でアミン-官能性薬物を服用することができる。
ここにおいて使用する場合、用語「局所的な」および「局所的に」とは、哺乳動物の皮膚または粘膜表面に適用することを意味し、一方用語「経皮的な」および「経皮的な」とは、皮膚または粘膜(口内、頬、鼻、直腸及び膣粘膜を含む)を介する体循環への移動を意味する。即ち、ここに記載の組成物は、アミン-官能性薬物の経皮的送達を実現するために、対象に局所的に適用することができる。
本明細書において使用する場合、「対象(subject)」とは、薬物治療を必要とする、ヒトを含む任意の哺乳動物を意味する。例えば、対象は、アミン-官能性薬物で治療または予防し得る状態を患い、あるいはこれを発症する危険性を持つ可能性があり、または該対象は、その他の目的でアミン-官能性薬物を服用することができる。
ここにおいて使用する場合、用語「局所的な」および「局所的に」とは、哺乳動物の皮膚または粘膜表面に適用することを意味し、一方用語「経皮的な」および「経皮的な」とは、皮膚または粘膜(口内、頬、鼻、直腸及び膣粘膜を含む)を介する体循環への移動を意味する。即ち、ここに記載の組成物は、アミン-官能性薬物の経皮的送達を実現するために、対象に局所的に適用することができる。
本明細書において使用する場合、表現「治療的に有効な量」および「治療レベル」は、特定の薬理的効果を与える、対象における薬物の用量または血漿濃度を夫々意味し、該薬理的効果を求めて、このような治療を必要とする対象に、該薬物が投与される。ある薬物の治療的に有効な量または治療レベルは、このような用量が、たとえ当業者によって治療的に有効な量であると見做されたとしても、ここにおいて記載される状態/疾患を治療する上で常に有効であるわけではないことを強調しておく。便宜的な目的でのみ、典型的な用量、薬物送達量、治療的に有効な量および治療レベルは、成人のヒト対象に関連して以下に与えられる。当業者は、特定の対象および/または状態/疾患を治療することが必要となった場合に、標準的な実務に従ってこのような量を調節することができる。
ここに記載される組成物は「柔軟な有限形態」にある。ここで使用する場合、表現「柔軟な有限形態」とは、実質的に固体形態であって、これが接触する表面と適合することができ、また局所的な適用を容易にするように接触を維持することのできる該固体形態を意味する。このようなシステムは、一般的に当分野において公知であり、また経皮薬物送達パッチ等として市場から入手できる。
上記組成物は、皮膚(または上述の任意の他の表面)に適用した際に、上記薬物を放出する薬物-含有ポリマーマトリックスを含む。柔軟な有限形態にある該組成物は、また該薬物-含有ポリマーマトリックス層に加えて、裏地層をも含む。幾つかの態様において、該柔軟な有限形態にある組成物は、薬物-含有ポリマーマトリックス層および裏地層に加えて、剥離ライナー層を含むことができる。
ここに記載される組成物は「柔軟な有限形態」にある。ここで使用する場合、表現「柔軟な有限形態」とは、実質的に固体形態であって、これが接触する表面と適合することができ、また局所的な適用を容易にするように接触を維持することのできる該固体形態を意味する。このようなシステムは、一般的に当分野において公知であり、また経皮薬物送達パッチ等として市場から入手できる。
上記組成物は、皮膚(または上述の任意の他の表面)に適用した際に、上記薬物を放出する薬物-含有ポリマーマトリックスを含む。柔軟な有限形態にある該組成物は、また該薬物-含有ポリマーマトリックス層に加えて、裏地層をも含む。幾つかの態様において、該柔軟な有限形態にある組成物は、薬物-含有ポリマーマトリックス層および裏地層に加えて、剥離ライナー層を含むことができる。
ここにおいて使用する場合、「薬物-含有ポリマーマトリックス」とは、1種またはそれ以上の薬物または製薬上許容されるその塩および感圧性接着性ポリマーまたは生体接着性ポリマー等のポリマーを含むポリマー組成物を言う。ポリマーは、それ自体が接着特性を持つ場合には、「接着剤」または「生体接着剤」である。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤またはその他の賦形剤の添加により接着剤または生体接着剤として機能し得る。従って、幾つかの態様において、該ポリマーは粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または当分野において公知の他の添加剤を、場合により含む。
ここで使用する場合、用語「感圧性接着剤」とは、極僅かな圧力の適用により、殆どの支持体に対して即座に接着し、また永続的な粘着性を維持する粘弾性物質を言う。上述の如く、ポリマーは、これがそれ自体感圧性接着剤の特性を持つ場合には、感圧性接着性ポリマーである。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤またはその他の添加剤と混合することにより感圧性接着剤として機能し得る。該感圧性接着剤という用語は、また異なるポリマーの混合物をも含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、室温にて感圧性接着剤であり、また所定の物理的特性、例えば皮膚に対する良好な付着性、皮膚に対して実質的な外傷の生成なしに剥離され、さもなくば除去され得る能力、老化するものの粘着性の維持等を示す。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスは、約-70℃〜0℃の間の示差走査熱量計を用いて測定されたガラス転移温度(Tg)を持つ。
幾つかの態様において、上記柔軟な有限形態にある組成物は、上記薬物-含有ポリマーマトリックス層が、存在する場合には、上記裏地層および上記剥離ライナー以外に存在する唯一のポリマー層であるように、「モノリシック」または「単一層」システムである。このような態様において、該ポリマーマトリックスは、薬物担体および該システムを皮膚または粘膜に貼付する手段の両者として機能する。
ここで使用する場合、用語「感圧性接着剤」とは、極僅かな圧力の適用により、殆どの支持体に対して即座に接着し、また永続的な粘着性を維持する粘弾性物質を言う。上述の如く、ポリマーは、これがそれ自体感圧性接着剤の特性を持つ場合には、感圧性接着性ポリマーである。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤またはその他の添加剤と混合することにより感圧性接着剤として機能し得る。該感圧性接着剤という用語は、また異なるポリマーの混合物をも含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、室温にて感圧性接着剤であり、また所定の物理的特性、例えば皮膚に対する良好な付着性、皮膚に対して実質的な外傷の生成なしに剥離され、さもなくば除去され得る能力、老化するものの粘着性の維持等を示す。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスは、約-70℃〜0℃の間の示差走査熱量計を用いて測定されたガラス転移温度(Tg)を持つ。
幾つかの態様において、上記柔軟な有限形態にある組成物は、上記薬物-含有ポリマーマトリックス層が、存在する場合には、上記裏地層および上記剥離ライナー以外に存在する唯一のポリマー層であるように、「モノリシック」または「単一層」システムである。このような態様において、該ポリマーマトリックスは、薬物担体および該システムを皮膚または粘膜に貼付する手段の両者として機能する。
ポリマーマトリックス
幾つかの態様によれば、ここに記載される組成物は、1種またはそれ以上の薬物および/または製薬上許容されるその塩(1または複数)およびアクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)を含み、これらから本質的になり、またはこれらからなるポリマーマトリックスを含む。これに関連して、表現「から本質的になる」とは、該ポリマーマトリックスが、他のポリマー成分(例えば、アクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)以外のポリマーを実質的に含まない)および皮膚浸透促進剤を実質的に含まないことを意味するが、該マトリックスは、経皮組成物において有用であることが知られている他の賦形剤(例えば、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または当分野において公知の他の賦形剤)を、これら他の賦形剤が、製薬上許容し得ないレベルにまで、該組成物の物理的および/または薬物動態学的特性を低下しない限りにおいて、含むことができる。幾つかの態様によれば、ここに記載される組成物は、1種またはそれ以上の薬物および/または製薬上許容されるその塩(1または複数)およびアクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)、および場合により1種またはそれ以上の皮膚浸透促進剤を含み、これらから本質的になり、またはこれらからなるポリマーマトリックスを含有する。幾つかの態様において、ここに記載の組成物は、シリコーンポリマーを含まず、あるいはこれを実質的に含まない。
幾つかの態様によれば、ここに記載される組成物は、1種またはそれ以上の薬物および/または製薬上許容されるその塩(1または複数)およびアクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)を含み、これらから本質的になり、またはこれらからなるポリマーマトリックスを含む。これに関連して、表現「から本質的になる」とは、該ポリマーマトリックスが、他のポリマー成分(例えば、アクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)以外のポリマーを実質的に含まない)および皮膚浸透促進剤を実質的に含まないことを意味するが、該マトリックスは、経皮組成物において有用であることが知られている他の賦形剤(例えば、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または当分野において公知の他の賦形剤)を、これら他の賦形剤が、製薬上許容し得ないレベルにまで、該組成物の物理的および/または薬物動態学的特性を低下しない限りにおいて、含むことができる。幾つかの態様によれば、ここに記載される組成物は、1種またはそれ以上の薬物および/または製薬上許容されるその塩(1または複数)およびアクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)、およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)、および場合により1種またはそれ以上の皮膚浸透促進剤を含み、これらから本質的になり、またはこれらからなるポリマーマトリックスを含有する。幾つかの態様において、ここに記載の組成物は、シリコーンポリマーを含まず、あるいはこれを実質的に含まない。
アミン-官能性薬物
ここに記載の組成物は、任意の薬物(1または複数)にとって有用であり得るが、幾つかの態様によれば、該組成物は、1種またはそれ以上のアミン-官能性薬物を含む。用語「アミン-官能性」とは、1またはそれ以上の一級アミノ基(フェニルプロパノールアミン等)、二級アミノ基(プロプラノロール等)、三級アミノ基(テオフィリンおよびクロルフェニラミン等)を含む薬物または活性薬剤を意味する。該用語「アミン-官能性」とは、またテオフィリンおよびジエチルカルボマジン(diethylcarbomazine)およびアミン-官能性薬物の塩、例えばスコポラミン臭化水素酸塩等においてみられるようなもの等の、ヘテロ環式アミノ基をも含むが、これらが経皮的に送達可能であることを条件とする。しかし、酸化窒素基、例えばニトロ基等は含まない。経皮薬物送達のためのアミン-官能性薬物のその他の例は、例えばテトラカイン、エフェドリン、クロニジン、ニコチン、ラミプリル、エナラプリル、フェンタニルおよび類似体、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニル、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、およびアトロピンを含む。経皮薬物送達システムにおいて使用するためのアミン-官能性薬物の更なる例は、当業者にとって明らかであろう。特定の態様において、該組成物はクロニジンを含む。更なる特定の態様において、該組成物は、その唯一の薬物成分としてクロニジンを含む。
本発明に従って使用する薬物濃度は、薬物に依存するが、典型的には該組成物の乾燥質量基準で約20％以下であり、またしばしば10％以下である。
ここに記載の組成物は、任意の薬物(1または複数)にとって有用であり得るが、幾つかの態様によれば、該組成物は、1種またはそれ以上のアミン-官能性薬物を含む。用語「アミン-官能性」とは、1またはそれ以上の一級アミノ基(フェニルプロパノールアミン等)、二級アミノ基(プロプラノロール等)、三級アミノ基(テオフィリンおよびクロルフェニラミン等)を含む薬物または活性薬剤を意味する。該用語「アミン-官能性」とは、またテオフィリンおよびジエチルカルボマジン(diethylcarbomazine)およびアミン-官能性薬物の塩、例えばスコポラミン臭化水素酸塩等においてみられるようなもの等の、ヘテロ環式アミノ基をも含むが、これらが経皮的に送達可能であることを条件とする。しかし、酸化窒素基、例えばニトロ基等は含まない。経皮薬物送達のためのアミン-官能性薬物のその他の例は、例えばテトラカイン、エフェドリン、クロニジン、ニコチン、ラミプリル、エナラプリル、フェンタニルおよび類似体、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニル、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、およびアトロピンを含む。経皮薬物送達システムにおいて使用するためのアミン-官能性薬物の更なる例は、当業者にとって明らかであろう。特定の態様において、該組成物はクロニジンを含む。更なる特定の態様において、該組成物は、その唯一の薬物成分としてクロニジンを含む。
本発明に従って使用する薬物濃度は、薬物に依存するが、典型的には該組成物の乾燥質量基準で約20％以下であり、またしばしば10％以下である。
ここに記載される組成物は、遊離塩基状態にある薬物、またはその任意の製薬上許容される塩またはエステルとしての該薬物、またはこれらの任意の組合せを用いて処方することができる。模範となる適当な製薬上許容される塩は、無機および有機弱酸の塩および四級アンモニウム塩である。これらは、制限なしに、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、またはアスコルビン酸等の酸との塩、または硫酸、ハロゲン化水素酸、または芳香族スルホン酸の有機エステル、例えばメチルクロリド、メチルブロミド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、イソブチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、フェネチルブロミド、ナフチルメチルクロリド、ジメチル硫酸、メチルベンゼンスルホネート、エチルトルエンスルホネート、エチレンクロロヒドリン、プロピレンクロロヒドリン、アリルブロミド、メチルアリルブロミドまたはクロチルブロミドエステルとの四級アンモニウム塩を含む。
ここに記載される組成物は、治療的に有効な量の薬物またはその製薬上許容される塩(1または複数)を含む。一般的に、該薬物の量は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、約0.1％〜約50％であり、これは約1％〜約20％、例えば約1％〜約10質量％、例えば約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10質量％を含む。特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、約3、約4、約5、約6、または約7質量％のクロニジンを含む。
ここに記載される組成物は、治療的に有効な量の薬物またはその製薬上許容される塩(1または複数)を含む。一般的に、該薬物の量は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準として、約0.1％〜約50％であり、これは約1％〜約20％、例えば約1％〜約10質量％、例えば約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10質量％を含む。特定の態様において、該ポリマーマトリックスは、その全乾燥質量を基準として、約3、約4、約5、約6、または約7質量％のクロニジンを含む。
ここに記載される態様の何れかによれば、上記組成物は、1日用の製品に対して、少なくとも所定量の薬物(例えば、クロニジン)または等価な量の製薬上許容されるその塩を、および7日用の製品に対しては少なくとも比例する量を含むことができる。例えば、クロニジンは、現在、カタプレス-TTS(Catapres-TTS（登録商標）)経皮パッチにおいて約0.1、0.2または0.3mg/日という用量にて典型的に投与されている。(該カタプレス-TTS製品は、接着剤層、律速性の膜、および薬物貯留層を、裏地層および剥離ライナーに加えて含んでいる多層製品である。該薬物貯留層は、クロニジン、ミネラルオイル、ポリイソブチレンおよびコロイド状シリコーンジオキサイドを含む接着性処方物である)。
アクリル系ポリマー
上述の如く、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のアクリル系ポリマー、例えば1種またはそれ以上の感圧性接着性アクリル系ポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するのに適したアクリル系ポリマーは公知である。
特定の態様によれば、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。非酸官能性アクリル系ポリマーは、酸官能基を含まない他のモノマーと共重合されたアクリル酸エステルから製造されるアクリル系ポリマーを含む。非酸官能性アクリル系ポリマーは、アクリル系の酸およびエステルのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等を含む。ここにおいて使用する場合、「非酸官能性アクリル系ポリマー」は、1またはそれ以上のアミド基を持つモノマーを含むポリマーを包含する。
上述の如く、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のアクリル系ポリマー、例えば1種またはそれ以上の感圧性接着性アクリル系ポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するのに適したアクリル系ポリマーは公知である。
特定の態様によれば、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。非酸官能性アクリル系ポリマーは、酸官能基を含まない他のモノマーと共重合されたアクリル酸エステルから製造されるアクリル系ポリマーを含む。非酸官能性アクリル系ポリマーは、アクリル系の酸およびエステルのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等を含む。ここにおいて使用する場合、「非酸官能性アクリル系ポリマー」は、1またはそれ以上のアミド基を持つモノマーを含むポリマーを包含する。
適当なアクリル系ポリマーは市場で得ることができ、あるいは適当なモノマー、例えばアクリル系モノマーおよび他の重合性モノマーを重合または共重合することにより得ることができる。使用し得るアクリレートモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、2-エチルブチルアクリレート、2-エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、およびトリデシルメタクリレートを含む。特定の態様において、該非酸官能性アクリル系ポリマーは、メタクリレートモノマーおよび2-エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む。他の特定の態様において、該非酸官能性アクリル系ポリマーは、メタクリレートモノマー、2-エチルヘキシルアクリレートモノマーおよびアミド基-含有モノマーを含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスの非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、単一の非酸官能性アクリル系ポリマーからなっている。他の態様において、該ポリマーマトリックスの非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、第一の非酸官能性アクリル系ポリマーおよび第二の非酸官能性アクリル系ポリマーのブレンドを含み、および場合により追加の(例えば、第三またはそれ以上の)非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスの非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、単一の非酸官能性アクリル系ポリマーからなっている。他の態様において、該ポリマーマトリックスの非酸官能性アクリル系ポリマー成分は、第一の非酸官能性アクリル系ポリマーおよび第二の非酸官能性アクリル系ポリマーのブレンドを含み、および場合により追加の(例えば、第三またはそれ以上の)非酸官能性アクリル系ポリマーを含む。
上記アクリル系ポリマー成分が2種以上の非酸官能性アクリル系ポリマーを含む場合、これらのポリマーは、結果として満足な物理的および薬物動態学的特性を持つ生成物をもたらす任意の比で存在し得る。例えば、該アクリル系ポリマー成分は、その全乾燥質量を基準として、0〜100％の第一の非酸官能性アクリル系ポリマーおよび100〜0％の第二の非酸官能性アクリル系ポリマーを含むことができ、これは、約10〜約90％、約15〜約85％、約20〜約80％、約25〜約75％、約33〜約66％、および約50％の該第一の非酸官能性アクリル系ポリマーを含み、またその残部は該第二の(または第三等)の非酸官能性アクリル系ポリマー(1または複数)である。
市場で入手し得る適当なアクリル系ポリマーは、ヘンケル(Henkel)[ドイツ、デュッセルドルフ(Dusseldorf, Germany)]により、ジュロタック(Duro-Tak（登録商標）)ブランドの下に販売されているもの、例えばジュロタック(Duro-Tak) 87-900A、ジュロタック87-9088、ジュロタック87-4098、またはジュロタック87-9900、およびモンサント(Monsanto)[ミズーリ州、セントルイス(St. Louis, Mo.)]により、ゲルバマルチポリマーソリューション(Gelva（登録商標） Multipolymer Solution)ブランドの下に市販されているもの、例えばゲルバ(Gelva) 3087およびゲルバ-3235を含む。
市場で入手し得る適当なアクリル系ポリマーは、ヘンケル(Henkel)[ドイツ、デュッセルドルフ(Dusseldorf, Germany)]により、ジュロタック(Duro-Tak（登録商標）)ブランドの下に販売されているもの、例えばジュロタック(Duro-Tak) 87-900A、ジュロタック87-9088、ジュロタック87-4098、またはジュロタック87-9900、およびモンサント(Monsanto)[ミズーリ州、セントルイス(St. Louis, Mo.)]により、ゲルバマルチポリマーソリューション(Gelva（登録商標） Multipolymer Solution)ブランドの下に市販されているもの、例えばゲルバ(Gelva) 3087およびゲルバ-3235を含む。
幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、官能基を含む1種またはそれ以上のアクリル系ポリマーを含む。官能基を持つアクリル酸を主成分とするポリマーは、上述の非官能性モノマーに加えて、遊離官能基を持つ更なるモノマー単位を含む、コポリマーまたはターポリマーである。これらモノマーは一官能性または多官能性であり得る。これらの官能基は、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基、エポキシ基等を含む。共重合性のアルキルアクリレートまたはメタクリレートである官能性モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、tert-ブチルアミノエチルアクリレート、tert-ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびメトキシエチルメタクリレート、および一分子およびその側鎖上の一官能基、例えばカルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホキシル基、アミノ基、アミノ基およびアルコキシ基等における共重合反応に関与する、少なくとも一つの不飽和二重結合を持つその他のモノマーを含む。更なる例は、少なくとも一つの以下のような部分を持つモノマーを包含する：アルキレン、ヒドロキシ-置換アルキレン、カルボン酸-置換アルキレン、ビニルアルカノエート（vynylalkanoate）、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビインラケート(vyinlacate)、ビニルプロピオネートおよびビニルモルホリン。模範的なカルボキシル官能性モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸およびクロトン酸を含む。模範的なヒドロキシ官能性モノマーは、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、2-ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルアクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒドロキシアミルアクリレート、ヒドロキシアミルメタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、ヒドロキシヘキシルメタクリレートを含む。該官能性モノマーは、任意の量で、例えば該ポリマーの乾燥質量を基準として、約0.1〜50質量％の量で存在することができ、これは該ポリマーの乾燥質量を基準として、約0.1〜20質量％、0.1〜15質量％0.1〜12質量％、0.1〜10質量％、および0.1〜8質量％を含む。
即ち、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上の非酸官能性アクリル系ポリマーおよび場合により1種またはそれ以上の官能性アクリル系ポリマーを含むことができる。該アクリル系ポリマー成分が、官能性および非酸官能性アクリル系ポリマーの両者を含む場合、該ポリマーは、結果として満足な物理的および薬物動態学的特性を持つ生成物をもたらす任意の比で存在し得る。例えば、該アクリル系ポリマー成分は、該アクリル系成分の全乾燥質量を基準として、0〜100％の非酸官能性アクリル系ポリマー(1または複数)および100〜0％の官能性アクリル系ポリマー(1または複数)を含むことができ、これは約10〜約90％、約15〜約85％、約20〜約80％、約25〜約75％、約33〜約66％、および約50％の非酸官能性アクリル系ポリマー(1または複数)を含み、およびその残部は該官能性アクリル系ポリマー(1または複数)である。
上述のものに加えて、その他の適当なアクリル系ポリマーは、当分野において公知である。例えば、Satas,「アクリル系接着剤(Acrylic Adhesives)」, 感圧性接着剤技術に関するハンドブック(HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY), 第2版, pp. 396-456 (D. Satas編), ファンノストランドラインホルト(Van Nostrand Reinhold), N. Y., (1989)；「アクリル酸およびメタクリル酸エステルポリマー(Acrylic and Methacrylic Ester Polymers)」, ポリマーサイエンス＆エンジニアリング(POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING), Vol. 1, 第2版, pp 234-268, ジョンウイリー＆サンズ(John Wiley & Sons), (1984)において記載されている非酸官能性アクリル系ポリマーを参照のこと。
上述のものに加えて、その他の適当なアクリル系ポリマーは、当分野において公知である。例えば、Satas,「アクリル系接着剤(Acrylic Adhesives)」, 感圧性接着剤技術に関するハンドブック(HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY), 第2版, pp. 396-456 (D. Satas編), ファンノストランドラインホルト(Van Nostrand Reinhold), N. Y., (1989)；「アクリル酸およびメタクリル酸エステルポリマー(Acrylic and Methacrylic Ester Polymers)」, ポリマーサイエンス＆エンジニアリング(POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING), Vol. 1, 第2版, pp 234-268, ジョンウイリー＆サンズ(John Wiley & Sons), (1984)において記載されている非酸官能性アクリル系ポリマーを参照のこと。
ポリイソブチレンポリマー
上述のように、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のポリイソブチレンポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するのに適したポリイソブチレンポリマーは公知であり、バスフ(BASF)によりオパノール(Oppanol（登録商標）)ブランドの下に市販されているもの、例えばオパノール(Oppanol（登録商標）) B11を含む。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスは、2種またはそれ以上の、異なる分子量のポリイソブチレンポリマーを含む。これらの態様によれば、ポリイソブチレンポリマーの相対的な量を、満足な物理的および薬物動態学的特性を持つ生成物を製造するように選択し、かつ調整することができる。
上述のように、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のポリイソブチレンポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するのに適したポリイソブチレンポリマーは公知であり、バスフ(BASF)によりオパノール(Oppanol（登録商標）)ブランドの下に市販されているもの、例えばオパノール(Oppanol（登録商標）) B11を含む。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスは、2種またはそれ以上の、異なる分子量のポリイソブチレンポリマーを含む。これらの態様によれば、ポリイソブチレンポリマーの相対的な量を、満足な物理的および薬物動態学的特性を持つ生成物を製造するように選択し、かつ調整することができる。
SISブロックコポリマー
上述の如く、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するためのスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーは、公知であり、例えばクラトン(Kraton)によりクラトン(Kraton（登録商標）)ブランドの下で、クラトン(Kraton（登録商標）) D111 KT等として市販されているものを含む。
上述のように、幾つかの態様において、ここに記載された組成物のポリマーマトリックスは、上記薬物またはその製薬上許容される塩(1または複数)および1種またはそれ以上の上記ポリマーから本質的になるが、このような組成物は該組成物の物理的および/または薬物動態学的特性を、製薬上許容し得ないレベルにまで低下することのない、その他の非ポリマー成分、例えば以下においてより詳細に論じられるような、1種またはそれ以上の浸透促進剤を含むことができる。更に、上述のように、幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスはシリコーンポリマーを含まず、あるいはこれらを実質的に含まない。
上述の如く、幾つかの態様において、上記ポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む。ポリマーマトリックス組成物において使用するためのスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーは、公知であり、例えばクラトン(Kraton)によりクラトン(Kraton（登録商標）)ブランドの下で、クラトン(Kraton（登録商標）) D111 KT等として市販されているものを含む。
上述のように、幾つかの態様において、ここに記載された組成物のポリマーマトリックスは、上記薬物またはその製薬上許容される塩(1または複数)および1種またはそれ以上の上記ポリマーから本質的になるが、このような組成物は該組成物の物理的および/または薬物動態学的特性を、製薬上許容し得ないレベルにまで低下することのない、その他の非ポリマー成分、例えば以下においてより詳細に論じられるような、1種またはそれ以上の浸透促進剤を含むことができる。更に、上述のように、幾つかの態様において、該ポリマーマトリックスはシリコーンポリマーを含まず、あるいはこれらを実質的に含まない。
浸透促進剤
上記の如く、幾つかの態様において、ここに記載される組成物のポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上の浸透促進剤を更に含む。「浸透促進剤」は、皮膚を介する上記薬物の送達を促進することが知られている薬剤である。これら薬剤は、また促進剤、佐剤、および収着促進剤とも呼ばれており、またここでは一括して「促進剤(enhancers)」と呼ぶ。この群の薬剤は、多様な作用メカニズムを持つものを含み、例えば角質層の水分保持能力を変え、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改善し、浸透補助剤または毛包オープナ(hair-follicle opener)として作用し、または境界層を含む皮膚の状態を変更することによって、経皮吸収性を改善する機能を持つこのような薬剤を含む。特定の態様において、該促進剤(1または複数)は、該角質層を介する該薬物の浸透の促進、および投与のための局所サイトにおける該薬物の保持の両者のために働く。
実例となる浸透促進剤は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール；オイル、例えばオリーブオイル、スクアレン、およびラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばイソプロピルミリステート；尿素および尿素誘導体、例えばケラチンの水分保持能力に影響を及ぼすアラントイン；極性溶媒、例えばケラチンの透過性に影響を及ぼすジメチルデシルホスホキシド（dimethyidecylphosphoxide）、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド(dimethylacetonide)、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛包オープナであるベンジルニコチネート；およびより高分子量の脂肪族界面活性剤、例えば皮膚および投与される薬物の表面状態を変えるラウリル硫酸塩を含むが、これらに限定されない。その他の薬剤は、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレエート、プロピルオレエート、およびイソプロピルパルミテートを含む。幾つかの態様において、2種またはそれ以上の促進剤の組合せが使用される。
上記の如く、幾つかの態様において、ここに記載される組成物のポリマーマトリックスは、1種またはそれ以上の浸透促進剤を更に含む。「浸透促進剤」は、皮膚を介する上記薬物の送達を促進することが知られている薬剤である。これら薬剤は、また促進剤、佐剤、および収着促進剤とも呼ばれており、またここでは一括して「促進剤(enhancers)」と呼ぶ。この群の薬剤は、多様な作用メカニズムを持つものを含み、例えば角質層の水分保持能力を変え、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改善し、浸透補助剤または毛包オープナ(hair-follicle opener)として作用し、または境界層を含む皮膚の状態を変更することによって、経皮吸収性を改善する機能を持つこのような薬剤を含む。特定の態様において、該促進剤(1または複数)は、該角質層を介する該薬物の浸透の促進、および投与のための局所サイトにおける該薬物の保持の両者のために働く。
実例となる浸透促進剤は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール；オイル、例えばオリーブオイル、スクアレン、およびラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばイソプロピルミリステート；尿素および尿素誘導体、例えばケラチンの水分保持能力に影響を及ぼすアラントイン；極性溶媒、例えばケラチンの透過性に影響を及ぼすジメチルデシルホスホキシド（dimethyidecylphosphoxide）、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド(dimethylacetonide)、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛包オープナであるベンジルニコチネート；およびより高分子量の脂肪族界面活性剤、例えば皮膚および投与される薬物の表面状態を変えるラウリル硫酸塩を含むが、これらに限定されない。その他の薬剤は、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレエート、プロピルオレエート、およびイソプロピルパルミテートを含む。幾つかの態様において、2種またはそれ以上の促進剤の組合せが使用される。
一般的に言えば、上記ポリマーマトリックスは、該マトリックスの全乾燥質量を基準として、約1%〜約50%の量で薬物を含むことができ、この量は約1%〜約10%、例えば約1%〜約5%を包含し、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、または約10質量%を包含する。
一般的に言えば、上記アクリル系ポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約50%〜約95%の範囲で存在することができ、この量は約75%〜約95%、例えば約85%〜約95%を包含し、約87％〜約91％を含み、約88%、約89%、および約90%を含む。
一般的に言えば、上記ポリイソブチレンポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約1%〜約10%の範囲で存在することができ、この量は約2%〜約7%を含み、約3%〜約5%を包含し、約2%、約2.5%、約3％、約3.5％、約4%、約4.5％、約5%、約5.5％、約6%、約6.5％、および約7%を含む。
一般的に言えば、上記スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約0.1%〜約10%の範囲で存在することができ、この量は約1%〜約5%を含み、約1%〜約2%を包含し、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、および約5%を含む。
一般的に言えば、上記アクリル系ポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約50%〜約95%の範囲で存在することができ、この量は約75%〜約95%、例えば約85%〜約95%を包含し、約87％〜約91％を含み、約88%、約89%、および約90%を含む。
一般的に言えば、上記ポリイソブチレンポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約1%〜約10%の範囲で存在することができ、この量は約2%〜約7%を含み、約3%〜約5%を包含し、約2%、約2.5%、約3％、約3.5％、約4%、約4.5％、約5%、約5.5％、約6%、約6.5％、および約7%を含む。
一般的に言えば、上記スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)は、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約0.1%〜約10%の範囲で存在することができ、この量は約1%〜約5%を含み、約1%〜約2%を包含し、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、および約5%を含む。
一般的に言えば、上記浸透促進剤(1または複数)は、存在する場合には、上記ポリマーマトリックスの全乾燥質量を基準とする質量％で、約0.1%〜約10%、例えば約0.1%〜約5%の量で存在することができ、この量は約0.2%、約0.4%、約0.6%、約0.8%、約1.0%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、または約10%を包含する。2種以上の促進剤を使用する態様においては、その各々が、ここに記載の任意の量(例えば、約0.1%〜約10%)で存在することができ、あるいは該促進剤の全量は、ここに記載した量の範囲内(約0.1%〜約10%)であり得る。
如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、ここに記載されるポリマーブレンドは、競合する目標と、薬物溶解特性、薬物送達特性および物理的特性、例えば耐摩耗性との両立を図っているものと考えられる。例えば、上記アクリル系ポリマーは、アミン-官能性薬物に対する良好な溶解度を示すが、これらは一般的に貧弱な長期耐摩耗性を有している。シリコーンポリマーは、アクリル酸-含有ポリマーマトリックスの耐摩耗性を改善するために使用されているが、シリコーンはアミン-官能性薬物と相互作用して、高い剥離力の問題へと導く可能性がある。本発明者等は、意外なことに、アクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)を含有するマルチポリマーマトリックス組成物が、アミン-官能性薬物の所望の薬物送達を実現し、同時に満足な保存性および耐摩耗性をも示し、かつ高い剥離力の問題を被ることがないことを見出した。即ち、如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、本発明者等は、該ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)が、該ポリマーマトリックスの物性を改善し、また該マトリックス組成物の安定性を、その製造工程中およびその保存並びに使用中両者において改善するものと考えている。
如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、ここに記載されるポリマーブレンドは、競合する目標と、薬物溶解特性、薬物送達特性および物理的特性、例えば耐摩耗性との両立を図っているものと考えられる。例えば、上記アクリル系ポリマーは、アミン-官能性薬物に対する良好な溶解度を示すが、これらは一般的に貧弱な長期耐摩耗性を有している。シリコーンポリマーは、アクリル酸-含有ポリマーマトリックスの耐摩耗性を改善するために使用されているが、シリコーンはアミン-官能性薬物と相互作用して、高い剥離力の問題へと導く可能性がある。本発明者等は、意外なことに、アクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)を含有するマルチポリマーマトリックス組成物が、アミン-官能性薬物の所望の薬物送達を実現し、同時に満足な保存性および耐摩耗性をも示し、かつ高い剥離力の問題を被ることがないことを見出した。即ち、如何なる理論にも拘泥するつもりはないが、本発明者等は、該ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)が、該ポリマーマトリックスの物性を改善し、また該マトリックス組成物の安定性を、その製造工程中およびその保存並びに使用中両者において改善するものと考えている。
その上、ここに記載のマルチポリマーマトリックス組成物は、比較的低い薬物配合量を用いて、比較的高い薬物フラックスおよび持続的薬物送達(7日間という期間に及ぶ送達を含む)を包含する、アミン-官能性薬物の所望の薬物送達を実現する。
更に、ここに記載の幾つかの態様に従う、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーの使用は、上記ポリマーマトリックスの特性および得られる薬物送達に係る薬物動態学全体に渡る、より一層大きな調節を可能とする。例えば、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーは、処方されている特定の薬物(1または複数)に対して異なる溶解度を持ち、および/または異なる物性(例えば、粘着性および耐摩耗性)を持つように選択することができる。
全体的に言えば、ここに記載される組成物は、比較的低い薬物配合量で、効果的で持続性のある薬物送達を実現し、また保存安定性および耐摩耗性を含む良好な物性を示す。
更に、ここに記載の幾つかの態様に従う、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーの使用は、上記ポリマーマトリックスの特性および得られる薬物送達に係る薬物動態学全体に渡る、より一層大きな調節を可能とする。例えば、2種またはそれ以上のアクリル系ポリマーは、処方されている特定の薬物(1または複数)に対して異なる溶解度を持ち、および/または異なる物性(例えば、粘着性および耐摩耗性)を持つように選択することができる。
全体的に言えば、ここに記載される組成物は、比較的低い薬物配合量で、効果的で持続性のある薬物送達を実現し、また保存安定性および耐摩耗性を含む良好な物性を示す。
裏地層
柔軟な有限形態にある上記組成物は、例えば上記した如きポリマーマトリックスおよび裏地層を含む。この裏地層は、上記薬物に対して不透過性(例えば、アンフェタミンに対して不透過性)であり、また該ポリマーマトリックスの一方の面に隣接している。該裏地層は、該ポリマーマトリックスをその環境から保護し、かつ使用中、環境への該薬物の喪失および/または他の成分の放出を防止する。該裏地層は、経皮薬物送達システムに関して当分野において公知の任意の裏地層であり得る。
柔軟な有限形態にある上記組成物は、例えば上記した如きポリマーマトリックスおよび裏地層を含む。この裏地層は、上記薬物に対して不透過性(例えば、アンフェタミンに対して不透過性)であり、また該ポリマーマトリックスの一方の面に隣接している。該裏地層は、該ポリマーマトリックスをその環境から保護し、かつ使用中、環境への該薬物の喪失および/または他の成分の放出を防止する。該裏地層は、経皮薬物送達システムに関して当分野において公知の任意の裏地層であり得る。
剥離ライナー
柔軟な有限形態にある上記組成物は、典型的には上記裏地層に対して上記システムの反対側の面上に隣接して位置する、剥離ライナーを更に含むことができる。存在する場合、該剥離ライナーは、使用に先立って該システムから除去されて、局所的適用前に該ポリマーマトリックス層を露出させる。剥離ライナーとして使用するのに適した材料は、当分野において周知であり、また例えば被覆されたポリエステル製剥離ライナーを含むポリエステル製剥離ライナー等として市場から入手できる。
柔軟な有限形態にある上記組成物は、典型的には上記裏地層に対して上記システムの反対側の面上に隣接して位置する、剥離ライナーを更に含むことができる。存在する場合、該剥離ライナーは、使用に先立って該システムから除去されて、局所的適用前に該ポリマーマトリックス層を露出させる。剥離ライナーとして使用するのに適した材料は、当分野において周知であり、また例えば被覆されたポリエステル製剥離ライナーを含むポリエステル製剥離ライナー等として市場から入手できる。
製造方法
ここに記載される組成物は、当分野において公知の方法により製造することができる。一段階として、ここに記載されるポリマーマトリックスは、当分野において公知の方法、例えば粉末または液体形態にある上記ポリマー成分と適当な量の薬物とを、適当な溶媒、例えば揮発性有機溶媒の存在下で、場合によっては他の賦形剤と共にブレンド(混合)することによって製造し得る。最終製品を形成するために、該薬物/ポリマー/溶媒混合物は、(場合により、周囲温度および圧力にて)剥離ライナー上に流延し、次に例えば室温にて、僅かに高い温度にて、あるいは加熱/乾燥段階によって該揮発性溶媒(1または複数)を蒸発させて、該薬物-含有ポリマーマトリックスを剥離ライナー上に形成することができる。裏地層を適用して、最終製品を製造することができる。
柔軟な有限形態にある、ここに記載された如き組成物の一単位の最終製品を製造するための、模範的な一般的方法は、以下の通りである：
1. 適当な量の1種またはそれ以上のポリマー、溶媒(1または複数)および/または補助溶媒(1または複数)、および随意の賦形剤(1または複数)を、容器内で混ぜ合わせ、かつ一緒に十分に混合する。
2. 上記薬物を該混合物に添加し、また該薬物がその中で均一に混合されるまで攪拌を行う。
3. 該組成物を被覆操作に移し、該操作において該組成物は、制御された特定の厚みにて剥離ライナー上に塗布される。例えば、全ての揮発性処理溶媒を追出すために、この塗布された組成物をオーブンに通すことにより、該組成物から溶媒を除去する。
4. 該組成物は裏地層を備えており、また場合により最終的な処理まで保存するために、ロール状に巻取られる。
5. 適切なサイズおよび形状の送達システムを、例えば該ロール材料から打抜き、次いで袋内に包装することにより製造する。
ここに記載される組成物は、当分野において公知の方法により製造することができる。一段階として、ここに記載されるポリマーマトリックスは、当分野において公知の方法、例えば粉末または液体形態にある上記ポリマー成分と適当な量の薬物とを、適当な溶媒、例えば揮発性有機溶媒の存在下で、場合によっては他の賦形剤と共にブレンド(混合)することによって製造し得る。最終製品を形成するために、該薬物/ポリマー/溶媒混合物は、(場合により、周囲温度および圧力にて)剥離ライナー上に流延し、次に例えば室温にて、僅かに高い温度にて、あるいは加熱/乾燥段階によって該揮発性溶媒(1または複数)を蒸発させて、該薬物-含有ポリマーマトリックスを剥離ライナー上に形成することができる。裏地層を適用して、最終製品を製造することができる。
柔軟な有限形態にある、ここに記載された如き組成物の一単位の最終製品を製造するための、模範的な一般的方法は、以下の通りである：
1. 適当な量の1種またはそれ以上のポリマー、溶媒(1または複数)および/または補助溶媒(1または複数)、および随意の賦形剤(1または複数)を、容器内で混ぜ合わせ、かつ一緒に十分に混合する。
2. 上記薬物を該混合物に添加し、また該薬物がその中で均一に混合されるまで攪拌を行う。
3. 該組成物を被覆操作に移し、該操作において該組成物は、制御された特定の厚みにて剥離ライナー上に塗布される。例えば、全ての揮発性処理溶媒を追出すために、この塗布された組成物をオーブンに通すことにより、該組成物から溶媒を除去する。
4. 該組成物は裏地層を備えており、また場合により最終的な処理まで保存するために、ロール状に巻取られる。
5. 適切なサイズおよび形状の送達システムを、例えば該ロール材料から打抜き、次いで袋内に包装することにより製造する。
これら段階の順序、上記成分の量、および攪拌または混合の程度および時間は、重要なプロセス変数であり得、該変数は、上記組成物において使用される特定のポリマー、活性薬剤、溶媒および/または補助溶媒、および随意の賦形剤に依存するであろうが、これらファクタは、当業者により調節され得る。上記方法の各段階を実施する順序は、必要ならば、本発明を逸脱することなしに変えることができる。
上記ポリマーマトリックス組成物は、当分野において使用されているものに典型的なコート質量にて適用することができる。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約10mg/cm2というコート質量にて適用される。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約12.5mg/cm2というコート質量にて適用される。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約15mg/cm2というコート質量にて適用される。
上記ポリマーマトリックス組成物は、当分野において使用されているものに典型的なコート質量にて適用することができる。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約10mg/cm2というコート質量にて適用される。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約12.5mg/cm2というコート質量にて適用される。幾つかの態様において、該ポリマーマトリックス組成物は、約15mg/cm2というコート質量にて適用される。
アクリル系ポリマー(1または複数)、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数)を含有するポリマーマトリックス組成物は、また以下のような方法で製造することができ、該方法は、一般的に相互に十分にブレンドされることのない、アクリル系ポリマー(1または複数)、およびゴムポリマー(例えば、ポリイソブチレンポリマー(1または複数)およびスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー(1または複数))をブレンドする際に遭遇する可能性のある困難に取組むものである。任意のポリマー成分が、例えばその製造工程に起因し、あるいはその製造元/販売元により提供されたままの該ポリマー成分中に存在する可能性のあるものとして、任意の溶媒を含む場合、該溶媒は除去される。この除去は、当分野において公知の任意の手段により、例えば剥離ライナー上の各ポリマー成分の積層体をドローダウン(drawing down)し、および該積層体を乾燥し、例えば該積層体を高温に暴露して、存在するあらゆる溶媒を蒸発させ、例えば適当な温度にてかつ適当な時間の間、該積層体をオーブンに配置することにより、行うことができる。該方法に関連して、該薬物およびポリマー成分に対する混和性を示す溶媒、例えば該薬物およびポリマー成分を溶解するであろう溶媒が選択される。例えば、該薬物がクロニジンである場合、該溶媒はトルエンであり得る。該ポリマー成分は、上記マトリックスを形成するのに適した固体含有率にて、例えば安定なブレンドの形成を促す粘度を実現するような溶媒に添加される。典型的な固体含有率は30％〜50％の間にある。上記ポリマー成分をブレンドした後、該薬物を添加し、またブレンドする。次いで、該製造工程を、上に概説したように継続し、例えば該組成物を剥離ライナー上に塗布し、裏地層を設け、および最終製品を形成することができる。
ここに記載の組成物に係る態様の何れかによれば、上記最終製品のサイズは、幾つかの態様においては、約2cm2〜約100cm2の範囲内にあり、5cm2、10cm2、20cm2、25cm2、30cm2、40cm2、50cm2、60cm2、70cm2、75cm2、80cm2、および90cm2を含む。
ここに記載の組成物に係る態様の何れかによれば、上記最終製品のサイズは、幾つかの態様においては、約2cm2〜約100cm2の範囲内にあり、5cm2、10cm2、20cm2、25cm2、30cm2、40cm2、50cm2、60cm2、70cm2、75cm2、80cm2、および90cm2を含む。
使用方法
ここに記載の組成物は、任意の薬物を経皮送達するための方法において有用であり、またアミン-官能性薬物に対して特に適している。即ち、ここに記載の組成物は任意の状態の治療において使用することができ、該治療のためにアミン-官能性薬物が処方される。例えば、クロニジンの場合、クロニジンを含むここに記載の組成物は、高血圧症およびその他の心臓血管状態の治療のために有用である。このような態様において、治療的に有効な量のクロニジンを含む組成物は、これを必要とする対象に局所的に適用される。
幾つかの態様において、上記組成物は、少なくとも約8時間〜少なくとも約12時間、少なくとも約24時間またはこれよりも長い期間を含む、少なくとも約8時間という期間に渡る、薬物の経皮送達を実現する。他の態様において、該組成物は、より長い期間、例えば少なくとも約2日間、少なくとも約3日間、少なくとも約4日間、少なくとも約5日間、少なくとも約6日間、少なくとも約7日間またはこれを超える期間に渡る、薬物の経皮送達を実現する。
ここに記載される組成物は、治療効果を示すのに十分な薬物(および/または1種またはそれ以上の製薬上許容されるその塩)の経皮フラックスを達成する。ここで使用するような、「フラックス(flux)」(同様に、透過率「permeation rate」とも呼ばれる)は、皮膚または粘膜組織を介するある薬物の吸収量として定義され、フィック(Fick)の拡散の第一法則により記載される：
ここに記載の組成物は、任意の薬物を経皮送達するための方法において有用であり、またアミン-官能性薬物に対して特に適している。即ち、ここに記載の組成物は任意の状態の治療において使用することができ、該治療のためにアミン-官能性薬物が処方される。例えば、クロニジンの場合、クロニジンを含むここに記載の組成物は、高血圧症およびその他の心臓血管状態の治療のために有用である。このような態様において、治療的に有効な量のクロニジンを含む組成物は、これを必要とする対象に局所的に適用される。
幾つかの態様において、上記組成物は、少なくとも約8時間〜少なくとも約12時間、少なくとも約24時間またはこれよりも長い期間を含む、少なくとも約8時間という期間に渡る、薬物の経皮送達を実現する。他の態様において、該組成物は、より長い期間、例えば少なくとも約2日間、少なくとも約3日間、少なくとも約4日間、少なくとも約5日間、少なくとも約6日間、少なくとも約7日間またはこれを超える期間に渡る、薬物の経皮送達を実現する。
ここに記載される組成物は、治療効果を示すのに十分な薬物(および/または1種またはそれ以上の製薬上許容されるその塩)の経皮フラックスを達成する。ここで使用するような、「フラックス(flux)」(同様に、透過率「permeation rate」とも呼ばれる)は、皮膚または粘膜組織を介するある薬物の吸収量として定義され、フィック(Fick)の拡散の第一法則により記載される：
J = -D (dCm/dx)
ここで、Jはg/cm2/秒単位での該フラックスであり、Dはcm2/秒単位での皮膚または粘膜を介する該薬物の拡散係数であり、およびdCm/dxは、皮膚または粘膜を横切る該薬物の濃度勾配である。
クロニジンに係る態様において、ここに記載された組成物は、少なくとも0.1mg、少なくとも0.2mg、または少なくとも0.3mg/日を、例えば約24時間という期間(1日用製品(1 day product))または約7日間の期間(7日用製品)に及ぶ、適用期間に渡り送達するのに十分なクロニジンの経皮フラックスを実現することができる。
ここで、Jはg/cm2/秒単位での該フラックスであり、Dはcm2/秒単位での皮膚または粘膜を介する該薬物の拡散係数であり、およびdCm/dxは、皮膚または粘膜を横切る該薬物の濃度勾配である。
クロニジンに係る態様において、ここに記載された組成物は、少なくとも0.1mg、少なくとも0.2mg、または少なくとも0.3mg/日を、例えば約24時間という期間(1日用製品(1 day product))または約7日間の期間(7日用製品)に及ぶ、適用期間に渡り送達するのに十分なクロニジンの経皮フラックスを実現することができる。
以下の特定の実施例は、ここに記載された組成物の実例として含まれる。これらの実施例は、何ら本発明の範囲を限定することを意図するものではない。その他の本発明の局面は、本発明が関係する分野における当業者には明らかであろう。
実施例1
ここに記載されたようなマルチポリマーマトリックス組成物を、上記のようにして製造するが、その製造工程中溶媒としてトルエンを使用する。
ここに記載されたようなマルチポリマーマトリックス組成物を、上記のようにして製造するが、その製造工程中溶媒としてトルエンを使用する。
24時間に及ぶ組成物1からの薬物フラックスを評価し、また市販のカタプレスTTS(Catapres-TTS（登録商標）) 3クロニジン製品(10.5cm2のパッチ中に7.5mgのクロニジン)からの薬物フラックスと比較した。結果を図1に示す。これらのデータが明らかにしているように、組成物1は、このものが単位面積当たりより少ない薬物(0.6mg/cm2 対0.7mg/cm2)を含んではいるものの、該市販製品よりも高い薬物フラックスを実現した。
7日間に及ぶ組成物2、6および7からの薬物フラックスを評価し、また市販のカタプレスTTS(Catapres-TTS（登録商標）) 3クロニジン製品(10.5cm2のパッチ中に7.5mgのクロニジン)からの薬物フラックスと比較した。結果を図2に示すが、ここでは上部3本のラインは組成物2、6および7からのデータを示し、また最下部のラインはカタプレスTTS 3からのデータを示す。これらデータが立証しているように、組成物2、6および7は、これらが単位面積当たりより少ない薬物(0.4mg/cm2 または0.6mg/cm2 対0.7mg/cm2)を含んではいるものの、該市販の製品よりも高い薬物フラックスを実現した。
7日間に及ぶ組成物2、6および7からの薬物フラックスを評価し、また市販のカタプレスTTS(Catapres-TTS（登録商標）) 3クロニジン製品(10.5cm2のパッチ中に7.5mgのクロニジン)からの薬物フラックスと比較した。結果を図2に示すが、ここでは上部3本のラインは組成物2、6および7からのデータを示し、また最下部のラインはカタプレスTTS 3からのデータを示す。これらデータが立証しているように、組成物2、6および7は、これらが単位面積当たりより少ない薬物(0.4mg/cm2 または0.6mg/cm2 対0.7mg/cm2)を含んではいるものの、該市販の製品よりも高い薬物フラックスを実現した。
実施例2
実施例1の組成物に関する剥離特性を、ステンレススチールプレートから該ポリマーマトリックスを取り去るのに必要とされる剥離力を測定することにより評価した。結果を表2に示す。
実施例1の組成物に関する剥離特性を、ステンレススチールプレートから該ポリマーマトリックスを取り去るのに必要とされる剥離力を測定することにより評価した。結果を表2に示す。
上記の結果は、剥離値が組成物と共に変動することを示しており、これは上記種々のアクリル系ポリマーおよびその相対的な量並びに薬物の量およびコート質量が、剥離値に影響を与えることを示している。従って、該結果は、これらの諸特性が、所望の物性を実現すべく選択し、かつ調節し得ることを追認している。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕局所的適用のための、柔軟な有限システムの形態にある、アミン-官能性薬物を経皮送達するためのマルチポリマー組成物であって、(i) 治療的に有効な量のアミン-官能性薬物、(ii) アクリル系ポリマー、(iii) ポリイソブチレンポリマー、及び(iv) スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含有するポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、前記マルチポリマー組成物。
〔２〕前記アミン-官能性薬物が、クロニジンを含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔３〕前記ポリマーマトリックスが、2種以上のアクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕又は〔2〕に記載の組成物。
〔４〕前記ポリマーマトリックスが、非酸官能性アクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕〜〔3〕の何れか1項に記載の組成物。
〔５〕前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜10質量％のクロニジンを含む、前記〔1〕〜〔4〕の何れか1項に記載の組成物。
〔６〕前記ポリマーマトリックスが、約85質量％〜95質量％のアクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕〜〔5〕の何れか1項に記載の組成物。
〔７〕前記ポリマーマトリックスが、約3質量％〜5質量％のポリイソブチレンポリマーを含む、前記〔1〕〜〔6〕の何れか1項に記載の組成物。
〔８〕前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜2質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む、前記〔1〕〜〔7〕の何れか1項に記載の組成物。
〔９〕前記ポリマーマトリックスが、約10〜15mg/cm 2 のコート質量を有する、前記〔1〕〜〔8〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１０〕前記システムが、約24時間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、前記〔1〕〜〔9〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１１〕前記システムが、約7日間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、前記〔1〕〜〔10〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１２〕裏地層を更に含む、前記〔1〕〜〔11〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１３〕剥離ライナーを更に含む、前記〔1〕〜〔12〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１４〕アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための、前記〔1〕〜〔13〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１５〕アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための医薬の製造における、アミン-官能性薬物の使用であって、該医薬が、前記〔1〕〜〔13〕の何れか1項に記載のマルチポリマー組成物の形態にある、前記使用。
〔１６〕アミン-官能性薬物を経皮送達するための方法であって、前記〔1〕〜〔12〕の何れか1項に記載の組成物を、該組成物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に局所的に適用する工程を含む、前記方法。
〔１７〕前記〔13〕に記載の組成物の製造方法であって、以下の工程、
場合によりアクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの1種以上を乾燥させて、溶媒を除去する工程、
アクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを、該アミン-官能性薬物及びポリマー成分と混和性の溶媒中に溶解し、混合してポリマーブレンドを形成する工程、
該アミン-官能性薬物を該ポリマーブレンドに添加し、混合してポリマーマトリックスを形成する工程、
該ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用する工程、
該ポリマーマトリックスから溶媒を除去する工程、及び
裏地層を該ポリマーマトリックスに設ける工程、
を含む、前記方法。
〔１８〕前記アミン-官能性薬物がクロニジンであり、かつ前記溶媒がトルエンである、前記〔17〕に記載の方法。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕局所的適用のための、柔軟な有限システムの形態にある、アミン-官能性薬物を経皮送達するためのマルチポリマー組成物であって、(i) 治療的に有効な量のアミン-官能性薬物、(ii) アクリル系ポリマー、(iii) ポリイソブチレンポリマー、及び(iv) スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含有するポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、前記マルチポリマー組成物。
〔２〕前記アミン-官能性薬物が、クロニジンを含む、前記〔1〕に記載の組成物。
〔３〕前記ポリマーマトリックスが、2種以上のアクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕又は〔2〕に記載の組成物。
〔４〕前記ポリマーマトリックスが、非酸官能性アクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕〜〔3〕の何れか1項に記載の組成物。
〔５〕前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜10質量％のクロニジンを含む、前記〔1〕〜〔4〕の何れか1項に記載の組成物。
〔６〕前記ポリマーマトリックスが、約85質量％〜95質量％のアクリル系ポリマーを含む、前記〔1〕〜〔5〕の何れか1項に記載の組成物。
〔７〕前記ポリマーマトリックスが、約3質量％〜5質量％のポリイソブチレンポリマーを含む、前記〔1〕〜〔6〕の何れか1項に記載の組成物。
〔８〕前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜2質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む、前記〔1〕〜〔7〕の何れか1項に記載の組成物。
〔９〕前記ポリマーマトリックスが、約10〜15mg/cm 2 のコート質量を有する、前記〔1〕〜〔8〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１０〕前記システムが、約24時間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、前記〔1〕〜〔9〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１１〕前記システムが、約7日間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、前記〔1〕〜〔10〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１２〕裏地層を更に含む、前記〔1〕〜〔11〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１３〕剥離ライナーを更に含む、前記〔1〕〜〔12〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１４〕アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための、前記〔1〕〜〔13〕の何れか1項に記載の組成物。
〔１５〕アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための医薬の製造における、アミン-官能性薬物の使用であって、該医薬が、前記〔1〕〜〔13〕の何れか1項に記載のマルチポリマー組成物の形態にある、前記使用。
〔１６〕アミン-官能性薬物を経皮送達するための方法であって、前記〔1〕〜〔12〕の何れか1項に記載の組成物を、該組成物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に局所的に適用する工程を含む、前記方法。
〔１７〕前記〔13〕に記載の組成物の製造方法であって、以下の工程、
場合によりアクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの1種以上を乾燥させて、溶媒を除去する工程、
アクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを、該アミン-官能性薬物及びポリマー成分と混和性の溶媒中に溶解し、混合してポリマーブレンドを形成する工程、
該アミン-官能性薬物を該ポリマーブレンドに添加し、混合してポリマーマトリックスを形成する工程、
該ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用する工程、
該ポリマーマトリックスから溶媒を除去する工程、及び
裏地層を該ポリマーマトリックスに設ける工程、
を含む、前記方法。
〔１８〕前記アミン-官能性薬物がクロニジンであり、かつ前記溶媒がトルエンである、前記〔17〕に記載の方法。
Claims (18)
- 局所的適用のための、柔軟な有限システムの形態にある、アミン-官能性薬物を経皮送達するためのマルチポリマー組成物であって、(i) 治療的に有効な量のアミン-官能性薬物、(ii) 約75質量％〜約95質量％のアクリル系ポリマー、(iii) 約1質量％〜約10質量％のポリイソブチレンポリマー、及び(iv) 約1質量％〜約10質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含有するポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、前記マルチポリマー組成物。
- 前記アミン-官能性薬物が、クロニジンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、2種以上のアクリル系ポリマーを含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、非酸官能性アクリル系ポリマーを含む、請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜10質量％のクロニジンを含む、請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、約85質量％〜95質量％のアクリル系ポリマーを含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、約3質量％〜5質量％のポリイソブチレンポリマーを含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、約1質量％〜2質量％のスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む、請求項1〜7の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、約10〜15mg/cm2のコート質量を有する、請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物。
- 前記システムが、約24時間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物。
- 前記システムが、約7日間の期間に渡り、前記アミン-官能性薬物の送達を実現する、請求項1〜10の何れか1項に記載の組成物。
- 裏地層を更に含む、請求項1〜11の何れか1項に記載の組成物。
- 剥離ライナーを更に含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物。
- アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための、請求項1〜13の何れか1項に記載の組成物。
- アミン-官能性薬物を必要とする対象の皮膚又は粘膜に、アミン-官能性薬物を経皮的に送達するための医薬の製造における、アミン-官能性薬物の使用であって、該医薬が、請求項1〜13の何れか1項に記載のマルチポリマー組成物の形態にある、前記使用。
- アミン-官能性薬物を経皮送達するための方法であって、請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物を、該組成物を必要とする非ヒト対象の皮膚又は粘膜に局所的に適用する工程を含む、前記方法。
- 請求項13に記載の組成物の製造方法であって、以下の工程、
場合によりアクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの1種以上を乾燥させて、溶媒を除去する工程、
アクリル系ポリマー、ポリイソブチレンポリマー、及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを、該アミン-官能性薬物及びポリマー成分と混和性の溶媒中に溶解し、混合してポリマーブレンドを形成する工程、
該アミン-官能性薬物を該ポリマーブレンドに添加し、混合してポリマーマトリックスを形成する工程、
該ポリマーマトリックスを剥離ライナーに適用する工程、
該ポリマーマトリックスから溶媒を除去する工程、及び
裏地層を該ポリマーマトリックスに設ける工程、
を含む、前記方法。 - 前記アミン-官能性薬物がクロニジンであり、かつ前記溶媒がトルエンである、請求項17に記載の方法。
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