CN107532050B - 用于透皮给药的压敏粘合剂 - Google Patents

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Abstract

描述的是可用于例如施用于皮肤的压敏粘合剂聚合物(PSA)，例如在透皮给药领域中。所述PSA包括模拟皮肤脂质的一个或更多个极性部分的极性基团，其提供了良好的皮肤粘合性质。还提供了制备所述PSA的方法、包含它们的组合物及其制备和使用方法。

Description

用于透皮给药的压敏粘合剂
相关专利申请的交叉引用
基于美国专利法35USC§119(e)，本申请要求2015年2月6日提交的美国临时申请62/112,982的优先权，该临时申请的全部内容通过引用其全文而结合到本申请中。
背景技术
本发明总地涉及可用于例如施用于皮肤的压敏粘合剂，例如在透皮给药领域中。本发明还提供了制备所述压敏粘合剂的方法、包含它们的组合物及其制备和使用方法。
设计用于施用于皮肤的压敏粘合剂(PSA)以满足经常相互矛盾的标准(oftencompeting criteria)，包括与希望的粘合性质、内聚性质和磨损性质以及与皮肤的相容性和非刺激性相关的标准。还可设计用于透皮给药系统的PSA(例如透皮贴剂)以满足额外的标准，例如与存在于所述透皮给药系统中的药物以及其它成分的相容性，例如，可设计这样的PSA以增溶药物，同时显示出良好的药物通量，且不会与所述药物以及其它成分反应。
已知有适合用于透皮给药系统的PSA。尽管如此，还是存在对具有强粘合性能的PSA的需求。
发明内容
根据一些实施方案，提供了压敏粘合剂聚合物(PSA)，所述压敏粘合剂聚合物(PSA)由包括具有皮肤模拟极性基团(skin-mimicking polar group)的皮肤模拟单体(skin-mimicking monomer)的单体聚合得到，其中所述皮肤模拟单体选自具有葡糖基的单体、具有两个或更多个羟基的单体以及其任意两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述皮肤模拟单体具有葡糖基。在一些实施方案中，所述皮肤模拟单体为甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)。在一些实施方案中，所述皮肤模拟单体具有两个或更多个羟基。在一些实施方案中，所述皮肤模拟单体具有n-(羟甲基)基团，其中n为2-6的整数。在一些实施方案中，所述皮肤模拟单体为N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)、GOEMA、TRIS-OH、丙烯酸2，3-二羟基丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1，1，1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯或其任意两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述PSA由包括具有皮肤模拟极性基团的皮肤模拟单体、弱亲水性单体和疏水性单体的单体聚合得到。
根据一些实施方案，所述PSA具有三部分结构，包括由包含皮肤模拟单体的单体形成的皮肤模拟部分、由包括亲水单体的单体形成的弱亲水部分以及由包括疏水性单体的单体形成的疏水性部分。在特定的实施方案中，所述皮肤模拟单体选自GOEMA、TRIS-OH、丙烯酸2，3-二羟基丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1，1，1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯，及其任意两种或更多种的组合。在特定的实施方案中，所述弱亲水性单体选自丙烯酸甲氧基乙基酯(MEA)、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)及其组合。在特定的实施方案中，所述疏水性单体选自醋酸乙烯酯(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸正丁酯(n-BA)、丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基酯(TRIS-Si)及其任意两种或更多种的组合。在特定的实施方案中，所述PSA由选自以下的其它单体聚合得到：亲水性的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯(HEA)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸(MAA)，及其任意两种或更多种的组合。
根据一些实施方案，所述PSA由包括以下的单体聚合得到：(i)皮肤模拟单体，选自GOEMA、TRIS-OH、丙烯酸2，3-二羟基丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1，1，1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯，及其任意两种或更多种的组合；(ii)弱亲水性单体，选自丙烯酸甲氧基乙基酯(MEA)和聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)，及其组合；(iii)疏水性单体，选自醋酸乙烯酯(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸正丁酯(n-BA)、丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基酯(TRIS-Si)，及其任意两种或更多种的组合，以及(iv)任选的其它单体，选自亲水性的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯(HEA)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸(MAA)，及其任意两种或更多种的组合。
还提供了包含本申请中所描述的任意PSA的组合物，包括包含本申请中所描述的PSA的透皮给药组合物。在一些实施方案中，所述PSA包含在粘合剂包药物基体(drug-in-adhesive matrix)中。在其它实施方案中，所述PSA包含在不含药物的层中。在一些实施方案中，所述透皮给药组合物还包括背衬层(backing layer)和/或剥离衬垫(releaseliner)。在其它实施方案中，提供了包含本申请中所描述的PSA的绷带以及待粘合于皮肤上的包含本申请中所描述的PSA的装置。
还提供制备本申请中所描述的PSA的方法，所述方法包括聚合包含以下的单体：具有皮肤模拟极性基团的皮肤模拟单体，其中所述皮肤模拟单体选自具有葡糖基的单体、具有两个或更多个羟基的单体及其任意两种或更多种的组合。在一些实施方案中，提供了制备PSA的方法，所述方法包括聚合包含以下的单体：具有皮肤模拟极性基团的皮肤模拟单体、亲水性单体以及疏水性单体。
还提供将组合物粘合到皮肤上的方法，所述方法包括将包含本申请中所描述的PSA的组合物施加到皮肤上。在一些实施方案中，所述组合物在暴露于水中时保持粘合在皮肤上。
附图简述
图1展示了两种皮肤脂质(葡糖神经酰胺和神经酰胺)的化学结构。
图2展示了甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)和N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)的化学结构。
图3展示了丙烯酸甲氧基乙基酯(MEA)、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)、醋酸乙烯酯(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸正丁酯(n-BA)、丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基酯(TRIS-Si)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸(MAA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和丙烯酸羟乙酯(HEA)的化学结构。
图4描述了在透皮贴剂的情况下，本申请中所描述具有三部分结构的PSA的可能构型。
详述
在本申请中描述的是可用于例如施用于皮肤的PSA，例如在透皮给药领域中，绷带或对皮肤的粘合装置。所述PSA包括模拟(model)皮肤脂质的一个或更多个极性部分的极性基团，其提供了良好的皮肤粘合性质。不受任何理由的约束，相信在PSA上的这样的极性基团与皮肤脂质之间发生氢键结合，由此将PSA强烈地粘合到皮肤上。
定义
除非另有声明，否则用于本申请中的科学技术术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义。本申请引用了本领域普通技术人员所知道的各种方法。所引用的阐述这样的已知方法的各种公开出版物以及其它材料通过引用其全文而结合到本申请中，就如同其全文在本申请中记载。本领域技术人员已知的任何合适材料和/或方法均可用于实施本发明。但是，描述了特定的材料和方法。在以下的描述和实施例中所提及的材料、试剂等均可得自商品来源，除非另外声明。
在本申请中所用的单数形式“一(a，an)”和“所述”表示单数和复数，除非明确表明仅表示单数。
总体上，术语“大约”以及范围的使用无论是否受术语“大约”限定，在不偏离本发明范围的情况下，均意味着所包括的数值不受本文中列出的具体数值的限制，以及将表示实质上在该范围内的范围。在本申请中使用的“大约”会被本领域普通技术人员所理解，并会根据使用其的上下文而在一定范围内变化。如果使用了某术语，根据使用该术语的上下文，该术语对于本领域普通技术人员而言是不清楚的，则“大约”将表示达到该具体术语的加减10％。
在本申请中所使用的短语“基本不含”是指所描述的组合物(如聚合物基体等)包含少于约5％、少于约3％或少于约1％重量的所排除的组分，基于所讨论的组合物的总重量计算。
在本申请中所使用的术语“局部”或“局部地”是指施用到哺乳动物的皮肤或粘膜的表面，但是术语“透皮”(“transdermal”和“transdermal”)意味着透过皮肤或粘膜(包括口腔、面颊、鼻、直肠和阴道粘膜)，进入全身循环。因此，在本申请中所使用的透皮组合物可被局部施用于主体以进行透皮给药。
在本申请中所使用的术语″压敏粘合剂″是指粘弹性材料，其在使用轻微的压力下立即粘合到大部分的基体上，并保持永久粘性。如上所述，如果聚合物本身具有压敏粘合剂的性质，则其为压敏粘合剂聚合物。其它的聚合物可通过与粘结剂、增塑剂和/或其它添加剂混合而起着压敏粘合剂的作用。术语压敏粘合剂也包括不同聚合物的混合物。
如上所述，本申请中所描述的PSA包括模拟(model)皮肤脂质的一个或更多个极性部分的极性基团，其提供了良好的皮肤粘合性质。所述PSA可通过合适的单体的共聚合成得到，所述合适的单体包括具有与存在于皮肤脂质上的极性基团相同或类似的极性基团的单体(在本申请中，这样的极性基团被称为“皮肤模拟极性基团”，而具有这样的极性基团的单体被称为“皮肤模拟单体”)。参考两种皮肤脂质葡糖神经酰胺和神经酰胺对此进行举例说明，其结构在附图1中展示。如附图1中所示，葡糖神经酰胺含有极性葡糖基和羟基，而神经酰胺含有极性双羟甲基。因此，在特定的实施方案中，在本申请中描述的PSA可包括一种或更多种的这些极性基团或与其相似的极性基团。例如，单体甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)含有与葡糖神经酰胺相同的葡糖基，因此可被用于制备本申请所描述的PSA。同样，可使用具有n-(羟甲基)(其中n为2-6的整数)的单体。单体N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)含有三(羟甲基)，其与神经酰胺的双(羟甲基)相似，因此也可以被用于制备本申请中描述的PSA。(GOEMA和TRIS-OH的化学结构在附图2中展示)。可被用作皮肤模拟单体的其它单体包括含有两个或更多个羟基的那些单体，例如丙烯酸2，3-二羟丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1，1，1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯、含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯(如，例如丙烯酸2-(3，4-二羟基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(3，4-二羟基苯基)乙基酯、2-(3，4-二羟基苯基)-乙基丙烯酰胺、2-(3，4-二羟基苯基)-乙基甲基丙烯酰胺)等。
如上所述，本申请中所描述的PSA可通过合适的单体的共聚合成得到，所述合适的单体包括具有皮肤模拟极性基团的单体(例如GOEMA和/或TRIS-OH和本申请中所描述的其它单体)，任选与其它可用于制备PSA的单体一起，例如可用于制备用于透皮施用的PSA的丙烯酸类或乙烯基类单体。在一些实施方案中，所述PSA由经选择以提供希望的性质的几种不同类型的单体共聚得到。例如，第一单体类型可为具有皮肤模拟极性基团的单体(例如GEOMA和/或TRIS-OH)。第二单体类型可为弱亲水性单体(例如MEA和/或PEGMA)。第三单体类型可为疏水性单体(例如VA、MMA、MA、n-BA、2-EHA、TRIS-Si等)。其它类型的皮肤模拟单体可模拟存在于皮肤的胆固醇或游离脂肪酸，它们分别具有固醇基团(如羟基)和羧基。可任选使用的其它单体类型包括含有单个羟基或羧基的亲水性单体(如丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和/或丙烯酸羟乙酯(HEA)等)。表1列出了可用于合成本申请中所描述的PSA的丙烯酸类单体的实例(及其均聚物的玻璃化转变温度(Tg))。这些单体的化学结构展示在附图3中。可通过选择具有合适Tg值的单体以及改变所用单体的比率以制得特定的PSA来选择和控制本申请中所描述的PSA的粘合和内聚性质。
表1.示例性单体及其均聚物的玻璃化转变温度(Tg)
Figure BDA0001421323890000071
在其它特定的实施方案中，设计所述PSA以具有包括皮肤模拟部分、中间亲水性部分和疏水性部分的结构。根据这样的实施方案，所述皮肤模拟部分可由如下单体形成：具有皮肤模拟极性基团(如与存在于皮肤脂质上的极性基团相同或类似的极性基团)的单体(例如GOEMA和/或TRIS-OH)，任选与其它亲水性单体(例如MAA、AA、HEMA和/或HEA)一起；所述中间亲水性部分可由弱亲水性单体形成，例如在水中溶胀但不溶解的单体，例如MEA和/或PEGMA。并且，所述疏水性部分可由疏水性单体形成，例如VA、MMA、MA、n-BA、2-EHA和/或TRIS-Si。为了方便起见，这样的PSA在本申请以下部分被称为具有“三部分结构”的PSA，但应理解这样的PSA还可包含其它部分或区域，包括例如其它单体、官能团或取代基。本申请中所描述的聚合物可为无规共聚物(如具有各种单体的无规排列)或嵌段共聚物(如具有各种单体的有序排列，以任意顺序)。
尽管不希望受理论约束，相信本申请中所描述的具有三部分结构的PSA在施用于皮肤上时具有有利的工作机理。该机理在附图4中图解说明，描述的是在包含本申请中所描述的PSA和背衬(backing)的透皮组合物(例如透皮贴剂)的情况下。根据对该工作机理的理解，所述皮肤模拟部分主要位于与皮肤接触的区域(可能是由于其具有高表面能的缘故)，在此形成氢键的部分(如葡糖基羟基和双(羟甲基)基团)可与皮肤脂质的极性部分形成强的氢键，由此提供对皮肤良好的粘合(相关的相互作用力强度和作用距离性质在表2中列出)。所述中间亲水性部分连接(bridges)所述皮肤模拟部分和所述疏水性部分，且可围绕、保护和/或稳定所述皮肤模拟部分，并可降低、最大程度减少或阻止所述皮肤模拟部分和所述疏水性部分的相位调整(phasing)。所述疏水性部分主要位于远离皮肤的区域(可能是由于其低表面能的缘故)。
表2.常规相互作用力强度和作用距离
相互作用力 强度(kJ/mol) 距离(nm)
范德华力 0.4-4.0 0.3-0.6
氢键 12-30 0.3
离子相互作用 20 0.25
疏水性相互作用 ＜40 变化
本申请中所描述的具有三部分结构的PSA在暴露于水时就它们的性能而言可提供特别的优点。再次地，尽管不希望受理论的约束，但相信当包含这样的PSA的组合物(例如透皮贴剂组合物)暴露于水时，所述疏水性部分可降低、最大程度减少或阻止水渗入所述组合物或进入到所述组合物与皮肤之间。此外，渗入到疏水性部分的水可被所述亲水性的中间部分吸收。因此，所述疏水性部分和所述亲水性的中间部分可降低、最大程度减少或阻止水到达所述皮肤模拟部分，使得所述模拟的皮肤部分可保持干燥，即便所述组合物作为整体暴露于水时也是如此。通过降低、最大程度减少或阻止水到达所述皮肤模拟部分，对所述皮肤模拟部分与皮肤之间形成的氢键的竞争被降低、最大程度减少或阻止，这样所述PSA显示出良好的皮肤粘合性能，即便暴露于水(例如环境水分)时。因此，在一些实施方案中，本申请中所描述的PSA为“防水的”或“抗水的”，原因是它们能够牢固地粘合到皮肤上，并降低、最大程度减少或阻止水渗入组合物中，即便例如在游泳或洗澡的情况下暴露于水或浸入水中时也是如此。
在一些实施方案中，本申请中所描述的PSA为室温压敏粘合剂并显示出希望的物理性能，例如对皮肤良好的粘合性，可剥离性或在对皮肤没有造成重大损伤下除去，在老化过程中保持粘着等。在一些实施方案中，所述PSA具有约-70℃至10℃的玻璃化转变温度(Tg)，采用差示扫描量热仪或流变仪测定。
如上所述，本申请中所描述的PSA可用于例如施用于皮肤，例如在透皮给药领域中。本申请中所描述的PSA还可用于其它皮肤接触应用，例如用于将绷带或其它装置(例如医疗装置或可穿戴个人装置)粘合到皮肤上。
透皮给药组合物
本申请中所描述的PSA可用于透皮组合物，所述组合物为“柔韧的有限形式(finite form)”。在本申请中使用的短语“柔韧的有限形式”是指基本上固体形式，能够和与其接触的表面吻合，并能够保持接触，使得有利于进行局部施用。在一些实施方案中，本申请中所描述的透皮组合物可包括含药物的聚合物基体，所述基体在施用于皮肤时释放出一种或更多种的药物(在本申请中使用的“含药物的聚合物基体”是指包含一种或更多种药物和聚合物例如本申请中所描述的PSA或另一种压敏粘合剂聚合物或生物粘合剂聚合物的聚合物组合物)。这样的组合物通常在本领域中是已知的并商业可得，例如透皮给药贴剂。在一些实施方案中，柔韧的有限形式的透皮组合物还包括背衬层。在一些实施方案中，柔韧的有限形式的组合物还可包括在使用前被除去的剥离衬垫层。在一些实施方案中，透皮组合物可包括一种或更多种的其它层，例如一种或更多种的皮肤粘合层、含药物层和/或速率控制层(rate-controlling layers)。因此，本申请中所描述的PSA可用于透皮贴剂，如作为粘合剂包药物基体(drug-in-adhesive matrix)的粘合剂组分，或作为不合药物的粘合剂，以促进贴剂对皮肤的粘合或执行其它功能，例如控制给药速率或药代动力学。
在一些实施方案中，本申请中所描述的PSA被用作″单块(monolithic)″或″单层″透皮给药组合物的聚合物组分，如在含药物聚合物基体层中，所述层为除了背衬层和剥离衬垫(如果存在)之外唯一存在的聚合物层。在这样的实施方案中，所述聚合物基体同时起到作为药物的载体和将所述组合物粘贴于皮肤上的工具(means)的作用。在其它实施方案中，本申请中所描述的PSA用作包括分离的含药物层(如贮藏库型系统)的透皮给药组合物的粘合剂组分，或作为多层系统的一层或更多层其它层的粘合剂组分。在一些实施方案中，本申请中所描述的PSA用于多层系统的一层或更多层和/或在透皮给药组合物中起到一种或更多种不同的作用，例如皮肤粘合功能或给药控制功能。
如上所述，本申请中所描述的组合物的聚合物基体任选还包含(除了本申请中所描述的PSA、其它任选的聚合物组分和一种或更多种活性剂之外)其它通常用于透皮给药组合物的组分，例如增粘剂、增塑剂、交联剂或其它本领域已知的赋形剂。
所述透皮给药组合物可为适用于透皮施用的任意形状或尺寸，例如2cm2至80cm2。
活性剂
本申请中所描述的PSA可在用于任何活性剂的透皮给药组合物中使用，所述活性剂例如任何局部给药或全身给药活性剂(如任意药物)，例如任何可用于治疗或预防任何疾病或病症的药物，或任何用于保持健康目的的药物。在特定的实施方案中，所述活性剂不与羟基发生反应。也就是说，在特定的实施方案中，所述活性剂不包括与羟基反应的官能团。可配制在本申请中所描述的PSA中的药物实例包括，但不限于安非他明、盐酸哌甲酯(methylphenidate)、利凡斯的明、帕罗西汀、氯压定(chlonidine)、芬太尼、罗替戈汀、阿戈美拉汀、尼古丁、雌二醇、炔雌醇、雌三醇、诺孕曲明、左炔诺孕酮、孕二烯酮、炔诺酮和乙酸炔诺酮，及其任意两种或更多种的组合。
包含一种或更多种活性剂的透皮给药组合物可被用于给予所述活性剂，以产生治疗益处，例如治疗所述活性剂可用于治疗的疾病或病症。因此，例如包含安非他明的透皮给药组合物可用于例如实现中枢神经系统刺激，以治疗注意力缺失症(ADD)和/或注意力缺失/多动障碍(ADHD)，和/或治疗发作性睡病；例如包含盐酸哌甲酯的透皮给药组合物可用于治疗ADD和/或ADHD；例如包含利凡斯的明的透皮给药组合物可用于轻微至中度阿尔茨海默氏型痴呆和由于帕金森疾病引起的痴呆；例如包含罗替戈汀的透皮给药组合物可用于治疗帕金森疾病或不宁腿综合征；例如包含芬太尼的透皮给药组合物可用于治疗疼痛；例如包含帕罗西汀的透皮给药组合物可用于治疗重性抑郁症、强迫症、惊恐症、社交焦虑症、创伤后应激障碍、与更年期相关的泛焦虑症和血管收缩综合征(vasomotor symptoms)(如潮热和盗汗)；例如包含氯压定的透皮给药组合物可用于治疗高血压、注意力缺失/多动障碍、焦虑症、戒除(戒酒、鸦片或烟)、偏头痛、绝经期潮红、腹泻和某些疼痛病症；例如包含尼古丁的透皮给药组合物可用于治疗尼古丁成瘾；例如包含雌二醇、炔雌醇、雌三醇、诺孕曲明、左炔诺孕酮、孕二烯酮、炔诺酮和乙酸炔诺酮中的一种或更多种的透皮给药组合物可用于避孕方法中。
背衬层
如上所述，柔韧的有限形式的组合物包含如上所描述的聚合物基体和背衬层。所述背衬层不会渗透药物，且与所述聚合物基体的一个面相邻。(“不会渗透药物”是指观察不到明显量的药物通过所述背衬层而损失)。所述背衬层保护所述聚合物基体不受环境影响，并阻止在使用过程中药物的损失和/或其它组分释放到环境中。适合用作背衬层的材料在本领域中是众所周知的并可商业得到。
剥离衬垫
如上所述，柔韧的有限形式的组合物还可包括剥离衬垫，通常与系统中与背衬层相反的表面相邻。当存在时，所述剥离衬垫在使用前被从系统除去，以暴露出所述聚合物基体层，随后可进行局部施用。适合用作剥离衬垫的材料在本领域中是众所周知的并可商业得到。
制备方法
本申请中所描述的透皮组合物可通过本领域中已知的方法制备。例如，可通过本领域中已知的方法制备粘合剂包药物基体(drug-in-adhesive matrix)，例如在合适量溶剂(例如挥发性有机溶剂)存在下，掺混(混合)粉末或液体形式的聚合物组分与合适量药物，任选与其它赋形剂一起。为了形成最终的产品，可将所述药物/聚合物/溶剂混合物浇注到剥离衬垫上，接着例如在室温下、稍微高的温度下或通过加热/干燥步骤蒸发出挥发性溶剂，以在剥离衬垫上形成含药物的聚合物基体。可施加预先形成的背衬层以形成最终产品。从卷状材料(roll material)模切出具有合适尺寸和形状的给药系统，随后装入袋中(pouched)。可用类似的方法制备不含药物的聚合物层。
步骤的顺序、成分含量以及搅拌或混合的量和时间可能是重要的工艺变量，它们将取决于用于所述组合物的特定聚合物、活性剂、溶剂和/或共溶剂和任选的赋形剂，但本领域技术人员能对这些因素进行调整。如果需要，各方法步骤的执行顺序可作改变而没有损害本发明。
包括以下特定实施例作为对本申请中描述的主题的举例说明。这些实施例并非对本发明的范围作出限定。本发明的其它方面对于本发明所属领域的技术人员而言将是显而易见的。
实施例
实施例1：PSA 1-12
本申请中所描述的PSA由合适的丙烯酸类单体(如下表3示例)在丁酮/乙醇混合溶剂中采用AIBN作为引发剂在80℃共聚合成得到。
表3示例性的PSA
Figure BDA0001421323890000131
实施例2：PSA A-C
在具有46.4ml 2-丁酮和乙醇混合溶剂(1∶1，v/v)的250ml圆底烧瓶中，使用引发剂AIBN(M/1＝100)，由下表4列出的单体聚合得到PSA A-C(各50g)。在80℃回流24小时后，反应混合物具有明显的粘性，且检测不到未反应单体的气味。
所述聚合物的单体组分、分子量、玻璃化转变温度(Tg)和粘度总结在表4中。含TRIS-OH的共聚物A-C的分子量采用凝胶渗透色谱(GPC)表征。玻璃化转变温度(Tg)采用流变仪表征。聚合物的粘合和流变性质(采用标准程序测试)分别总结在表5和表6中。
表4共聚物A、B和C的性质
Figure BDA0001421323890000141
表5共聚物A、B和C的粘合性质
Figure BDA0001421323890000142
Del*：与背衬(backing)分层
表6共聚物A、B和C的流变性质
Figure BDA0001421323890000143

Claims (21)

1.压敏粘合剂聚合物(PSA)，其具有三部分结构，所述三部分结构包括：
(i)皮肤模拟部分，其由包含皮肤模拟单体的单体聚合得到，所述皮肤模拟单体具有皮肤摸拟极性基团，其中所述皮肤模拟单体选自甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)、丙烯酸2,3-二羟基丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯和含有一个或多个儿茶酚基团的丙烯酸酯中的一种或多种；
(ii)弱亲水性部分，其由包括弱亲水性单体的单体聚合得到；和
(iii)疏水性部分，其由包括疏水性单体的单体聚合得到。
2.权利要求1的PSA，其中所述皮肤模拟单体选自丙烯酸2,3-二羟基丙基酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或多个儿茶酚基团的丙烯酸酯中的一种或多种。
3.权利要求1的PSA，其中所述皮肤模拟单体是甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)。
4.权利要求1的PSA，其中所述皮肤模拟单体为N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)。
5.权利要求1的PSA，其中所述皮肤模拟单体选自TRIS-OH、丙烯酸2,3-二羟基丙基酯、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯中的一种或多种。
6.权利要求1的PSA，其中所述皮肤模拟单体选自TRIS-OH、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯以及季戊四醇单甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
7.权利要求1的PSA，其中所述弱亲水性单体选自丙烯酸甲氧基乙基酯(MEA)和聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)中的一种或多种。
8.权利要求1的PSA，其中所述疏水性单体选自醋酸乙烯酯(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸正丁酯(n-BA)、丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)以及甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基酯(TRIS-Si)中的一种或多种。
9.权利要求1的PSA，所述PSA还由包括亲水性单体的其它单体聚合得到，所述亲水性单体选自亲水性的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯(HEA)、丙烯酸(AA)以及甲基丙烯酸(MAA)中的一种或多种。
10.权利要求1的PSA，所述PSA由包括以下的单体聚合得到：
(i) 皮肤模拟单体，选自甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)、TRIS-OH、丙烯酸2,3-二羟基丙基酯、甘油单甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯以及含有一个或更多个儿茶酚基团的丙烯酸酯中的一种或多种;
(ii) 弱亲水性单体，选自丙烯酸甲氧基乙基酯(MEA)和聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEGMA)中的一种或多种;
(iii) 疏水性单体，选自醋酸乙烯酯(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸正丁酯(n-BA)、丙烯酸2-乙基己基酯(2-EHA)以及甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基酯(TRIS-Si)中的一种或多种；以及
(iv) 任选的其它单体，选自亲水性的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯(HEA)、丙烯酸(AA)以及甲基丙烯酸(MAA)中的一种或多种。
11.包含根据权利要求1的PSA的组合物。
12.包含根据权利要求1的PSA的透皮给药组合物。
13.根据权利要求12 的透皮给药组合物，其中所述PSA包含在粘合剂包药物基体中。
14.根据权利要求12 的透皮给药组合物，其中所述PSA包含在不含药物的层中。
15.根据权利要求12 的透皮给药组合物，所述组合物还包含背衬层。
16.根据权利要求15的透皮给药组合物，所述组合物还包含剥离衬垫。
17.包含根据权利要求1的PSA的绷带。
18.待粘合于皮肤上的装置，所述装置包含根据权利要求1的PSA。
19.根据权利要求1的PSA的制备方法，所述方法包括聚合包括(i)具有皮肤模拟极性基团的皮肤模拟单体、(ii)弱亲水性单体，和(iii)疏水性单体的单体，其中所述皮肤模拟单体选自甲基丙烯酸葡糖基氧乙基酯(GOEMA)、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺(TRIS-OH)、甘油单甲基丙烯酸酯、1,1,1-三羟甲基丙烷单烯丙基醚、季戊四醇单丙烯酸酯、季戊四醇单甲基丙烯酸酯、丙烯酸2,3-二羟基丙基酯、山梨糖醇单丙烯酸酯、山梨糖醇单甲基丙烯酸酯和含有一个或多个儿茶酚基团的丙烯酸酯中的一种或多种。
20.根据权利要求1的PSA用于将组合物粘合到皮肤上的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述组合物在暴露于水时保持粘合在皮肤上。
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