JP3176400B2 - 薬物の表皮細胞層透過促進剤および経皮吸収製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚に適用して所要の
薬物を経皮的に体内循環系へ投与するのに使用される、
テープ剤、パッチ剤、パップ剤、クリーム剤、軟膏剤な
どの経皮吸収製剤に関し、さらに薬物の経皮吸収効率を
向上せしめる表皮細胞層透過促進剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、薬物を体内循環系へ投与する剤形
として、経口剤、注射剤、坐剤などが適宜採用されてい
たが、近年、経皮吸収製剤の開発が以下の利点により積
極的に進められている。すなわち、経皮吸収製剤では、
体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しな
いため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物
が肝臓へ循環して代謝を受けその薬効が減退するという
欠点がない。

【０００３】注射剤に比べると患者の精神的負担、肉
体的苦痛が少ない。

【０００４】血中濃度を長時間必要レベルに維持しや
すく、長時間にわたって連続投与が可能である。

【０００５】副作用発現濃度に達した時などに必要に
応じて投与を容易に中断し得る。

【０００６】ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来
異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の
角質層を経由して薬物を体内循環系へ投与するものであ
るため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投
与するのは必ずしも容易でない。

【０００７】また、皮膚に投与された薬物の大部分は、
角質層から、生きた表皮細胞層、真皮の上層部を経て循
環系へ入るが、その際角質層が最も大きなバリヤー能を
有すると考えられている（「医薬品の開発」、第１３
巻、薬物送達法、廣川書店、１９８９年、８８頁）。

【０００８】従来、皮膚のバリヤー機能を弱めて、薬物
の経皮吸収性を向上させる方法として種々の吸収促進剤
が開発され、これを含ませた経皮吸収製剤が多数提案さ
れている。たとえば吸収促進剤として、ラウロイルサル
コシンのようなＮ−アシルサルコシンを用いた製剤（特
開昭６２−９６４３０号公報参照）、油脂・精油類を用
いたもの（特開平１−１８６８２４号、特開平１−２２
８９２０号の各公報参照）、脂肪酸類を用いたもの（特
開昭６３−３１３７３１号の公報参照）、脂肪酸エステ
ル類を用いたもの（特開平１−２５７２０号、特開平１
−１７４３５５号の各公報参照）などが提案されている

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記従来技術
の経皮吸収製剤では、これらに従って薬物の経皮吸収量
を増加させようとしても、薬物によっては充分な吸収量
が得られない場合がある。とりわけ、親油性の高い薬
物、たとえばインドメタシン、エストラジオール、ヒド
ロコルチゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸テストステ
ロンなどは、従来の経皮吸収製剤では不充分な量でしか
吸収されない。

【００１０】本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、
親油性の高い薬物についても充分な量を経皮吸収せしめ
ることができる経皮吸収製剤、およびこれを構成する表
皮細胞層透過促進剤を提供するにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記目的を達
成すべく検討を重ねた結果、インドメタシンなどの親油
性の高い薬物については、経皮吸収の際、角質層のバリ
ヤー能よりも生きた表皮細胞層のバリヤー能が相対的に
高くなること、従来の吸収促進剤は主に角質層のバリヤ
ー能を低減するため上記高親油性薬物には吸収促進効果
が充分でないこと、さらに、特定の化合物により生きた
表皮細胞層のバリヤー能を低減せしめ、それを従来の吸
収促進剤、特にＮ−ラウロイルサルコシンと共に製剤に
配合すると、上記高親油性薬物の吸収量を従来技術によ
る場合に比べ顕著に向上せしめることができることを見
出し、完成されたものである。

【００１２】すなわち、本発明による薬物の表皮細胞層
透過促進剤は、アラントラクトンからなるものである。

【００１３】また本発明による経皮吸収製剤は、上記表
皮細胞層透過促進剤と、Ｎ−ラウロイルサルコシンと、
基剤と、薬物とを含むものである。

【００１４】本発明による経皮吸収製剤の基剤として
は、テープ剤やパップ剤の場合には粘着性基剤を用い、
軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤の場合には非粘着性基剤
を用いる。

【００１５】基剤中に含まれる薬物、表皮細胞層透過促
進剤およびＮ−ラウロイルサルコシンの含有量は、軟膏
剤、クリーム剤では製剤自体に対する含有量に相当し、
テープ剤やパップ剤などの貼付剤では、製剤から支持体
や剥離紙を除いた部分すなわち粘着剤層（膏体層）の部
分に対する含有量に相当し、パッチ剤ではリザーバー層
に含ませる基剤に対する含有量に相当する。この点は本
明細書全体を通して共通である。

【００１６】以下、本発明による経皮吸収製剤の各構成
成分について詳しく説明する。

【００１７】ａ） 本発明による経皮吸収製剤におい
て、薬物の表皮細胞層透過促進剤として、アラントラク
トンが使用される。アラントラクトンは、生きた表皮細
胞層の薬物透過性を向上させる作用を果たす。

【００１８】アラントラクトンの含有量は、好ましくは
０．５〜２０重量％であり、より好ましくは０．５〜１
０重量％である。アラントラクトンの含有量が過少であ
れば、薬物の表皮細胞層の薬物透過効果が充分に得られ
ない。同含有量が過多であれば、相対的に粘着剤または
基剤の割合が低下してテープ剤やパップ剤などでは粘着
物性が低下し粘着剤との相溶性が悪化する。

【００１９】ｂ） 本発明による経皮吸収製剤におい
て、アラントラクトンに、Ｎ−ラウロイルサルコシンが
併用される。

【００２０】Ｎ−ラウロイルサルコシンは、角質層のバ
リヤー能を低減し、生きた表皮細胞層の薬物透過性を向
上させるアラントラクトンを、表皮細胞層まで到達しや
すくする役目を果たす。

【００２１】Ｎ−ラウロイルサルコシンの含有量は、好
ましくは０．１〜２０重量％の範囲である。ラウロイル
サルコシンの含有量が過少であれば、薬物の吸収促進効
果が充分に得られない。同含有量が過多であれば、相対
的に粘着剤または基剤の割合が低下してテープ剤やパッ
プ剤などでは粘着物性が低下し、またラウロイルサルコ
シンと粘着剤との相溶性が悪化する。

【００２２】ｃ） 本発明の経皮吸収製剤に使用される
薬物（生理活性物質）としては、経皮的に生体膜を透過
しうるものであって、特に親油性が高くかつ生きた表皮
細胞層のバリヤーが相対的に高い薬物が効果的である。

【００２３】こうした薬物を選定する目安は、後述の経
皮吸収製剤の性能評価試験のうち、ラットの角質層除去
皮膚に対する薬物の移行性試験に従い、角質層をテープ
ストリッピングにより除去した皮膚での経表皮吸収率が
５０重量％未満であることである。

【００２４】使用される薬物の代表例は、インドメタシ
ン（解熱消炎鎮痛剤）、エストラジオール、プロピオン
酸テストステロン、プロゲステロン（ホルモン剤）、ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、酢
酸ベタメサゾン（ステロイド系抗炎症剤）などである。

【００２５】ただし、本発明の経皮吸収製剤に使用され
る薬物（生理活性物質）は、上記のものに限定されな
い。薬物の例としては、鎮痛解熱剤、抗てんかん剤、抗
精神病剤、抗欝剤、抗そう剤、抗不安剤、催眠剤、鎮静
剤、筋弛緩剤、自立神経作用剤、脳代謝賦活剤、強心
剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、末梢血管拡張剤、降圧
剤、昇圧剤、利尿剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、気管支
拡張剤、気管支喘息治療剤、呼吸器用剤、感冒用剤、制
吐剤、制酸剤、消化性潰瘍治療剤、緩下剤、止痢制腸
剤、肝臓用剤、膵疾患治療剤、利胆剤、女性ホルモン
剤、男性ホルモン剤、視床下部および下垂体ホルモン
剤、排卵誘発剤、尿崩症治療剤、甲状線ホルモン剤、蛋
白同化ホルモン剤、抗甲状線剤、カルシウム代謝剤、副
腎皮質ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、消炎酵素
剤、抗ヒスタミン剤、抗リウマチ剤、痛風治療剤、糖尿
病剤、ビタミン剤、造血剤、止血剤、高脂血症治療剤、
抗菌剤、抗癌剤、免疫抑制剤、解毒剤、催吐剤、駆虫
剤、抗原虫剤、痔治療剤、泌尿生殖器用剤などが挙げら
れる。

【００２６】各薬物の代表例を以下に示す（ただし上記
好適例も含む）。

【００２７】解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタ
シン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、アスピリ
ン、アセトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウ
ム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケ
トプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェ
ンブフェン、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、
メフェナム酸、ベンダザック、ピロキシカム、フルルビ
プロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン、酒
石酸ブトルファノールなどが挙げられる。

【００２８】ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノロンアセト
ニド、フルドロキシコルチド、メチルプレドニゾロン、
酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、
デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコル
トロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド
などが挙げられる。

【００２９】血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、
ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモ
ール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセ
リンなどが挙げられる。

【００３０】高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロ
ール、アテノロール、ピンドロール、硫酸キニジン、ア
ジマリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロー
ル、ナドロール、マレイン酸チモロール、ジソピラミド
などが例示される。

【００３１】血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジ
ン、カプトプリル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロー
ル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナ
ゾシン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチノロー
ル、塩酸ブニトロロールなどが挙げられる。

【００３２】鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロ
ール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フェノテロール、
塩酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピル
ブテロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロー
ル、塩酸トリメトキノール、フマル酸フォルモテロール
などが挙げられる。

【００３３】抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシ
ル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、マイトマイシンＣなどが例示される。

【００３４】局所麻酔剤としては、ベンゾカイン、プロ
カイン、リドカイン、テトラカインなどが例示される。

【００３５】ホルモン剤の例としては、エストロゲン、
エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、
プロスタグランジンなどのステロイドホルモン類や、イ
ンスリンなどのペプチドホルモン類などが挙げられる。

【００３６】喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマ
ル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸
ナトリウムなどが例示される。

【００３７】抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロヘプタ
ジン、塩酸ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン、メ
キタジンなどが例示される。

【００３８】抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙
げられる。

【００３９】鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフル
ペロールなどが例示される。

【００４０】脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポ
セチン、塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル
酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、
酒石酸イフェンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙
げられる。

【００４１】抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプ
ロチリン、エチゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、塩
酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられ
る。

【００４２】ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカ
ルシドール、エルゴカルシフェロールなどが挙げられ
る。

【００４３】血糖降下剤の例としては、グリベンクラミ
ド、グリクラジドなどが挙げられる。

【００４４】抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸クレボブ
リド、ファモチジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げ
られる。

【００４５】睡眠剤の例としては、フェノバルビター
ル、アモバルビタールなどが挙げられる。

【００４６】抗生物質としては、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコールなどが例示される。

【００４７】これらの薬物の配合量は、薬物の種類、経
皮吸収製剤の使用目的などにより異なるが、通常は０．
１〜３０重量％の範囲である。

【００４８】ｄ） 本発明による経皮吸収製剤の剤形と
しては、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、クリーム剤、
軟膏剤などがある。

【００４９】テープ剤は、本発明による表皮細胞層透過
促進剤であるアラントラクトンと、Ｎ−ラウロイルサル
コシンと、粘着性基剤と、薬物とからなる膏体層が、支
持体の片面に設けられたものである。

【００５０】パッチ剤は、支持体の片面に非粘着性のリ
ザーバー層および粘着剤層が順次積層されて構成された
ものであり、リザーバー層は、薬物、アラントラクト
ン、Ｎ−ラウロイルサルコシン、および必要に応じて加
えられる添加剤が非粘着性基剤に保持させられたもので
ある。このリザーバー層が粘着剤層を介して皮膚に貼付
され、リザーバー層中の薬物が粘着剤層を通って経皮吸
収される。ただし、前記リザーバー層中の薬物やアラン
トラクトン、Ｎ−ラウロイルサルコシンなどは、粘着剤
層にも含ませてもよい。

【００５１】パップ剤は、薬物、アラントラクトン、Ｎ
−ラウロイルサルコシン、および必要に応じて加えられ
る添加剤を含むペースト状の基剤を支持体の表面に層状
に塗布したものである。パップ剤はテープ剤やパッチ剤
に比べ粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚表面に固定
される。

【００５２】クリーム剤および軟膏剤は、非粘着性基剤
に、薬物、アラントラクトン、Ｎ−ラウロイルサルコシ
ン、および必要に応じて加えられる添加剤を均一に混合
してなる薬物含有ペーストまたはスラリーである。

【００５３】d-1 ） パッチ剤のリザーバー層をなす非
粘着性基剤としては従来公知の外用基剤が使用でき、た
とえば白色ワセリン、シリコンオイル、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリ
コール、流動パラフィンなどが例示される。

【００５４】d-2) テープ剤の粘着性基剤やパッチ剤の
粘着剤層の粘着剤は、上記薬物との相溶性に優れ、かつ
該製剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力を有
するものであれば特に限定されない。好ましい粘着剤と
しては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン
系粘着剤などが例示される。

【００５５】アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数
４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とか
ら得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独
重合体または共重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。

【００５６】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、
アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリ
ル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブ
チル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル
酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イ
ソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステア
リルなどが例示される。

【００５７】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、
２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フ
マル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸
もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド
基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチ
ルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアル
キル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルアクリル
アミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキル
エーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有する
モノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレー
ト、ビニルピロリドンなどが例示される。

【００５８】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として５０重量％以上含有されることが好ましい。

【００５９】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何
ら悪影響を与えない。このような多官能性モノマーとし
ては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メ
タ）アクリレート、テトラ（メタ）アクリレートなどが
例示されるが、これに限定されない。より具体的には、
ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコール
などのポリメチレングリコール類と（メタ）アクリル酸
とを結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；ポリ
エチレングリコールやポリプロピレングリコールなどの
ポリアルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを
結合させて得られるジ（メタ）アクリレート；トリメチ
ロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリン
トリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレ
ート；およびペンタエリスリトールテトラ（メタ）アク
リレートなどのテトラ（メタ）アクリレートが例示され
る。これら多官能性モノマーは２種以上を組み合わせて
用いてもよい。多官能性モノマーは粘着剤の製造に供さ
れる全モノマー中に０．００５〜０．５重量％の割合で
使用される。多官能性モノマーの使用量が０．００５重
量％未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が
小さく、また０．５重量％を超えると重合により得られ
る粘着剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも
影響が現われる。

【００６０】また必要に応じてロジン系樹脂、ポリテル
ペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テル
ペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤を添加しても
よい。

【００６１】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行な
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は主としてモノマーの種類により適宜選定され
る。

【００６２】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂
などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化
チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの
老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。

【００６３】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。

【００６４】上記各粘着剤中には、可塑剤；充填剤；老
化防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

【００６５】d-3) テープ剤やパッチ剤の支持体として
は、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与し、
かつ粘着性基剤層中やリザーバー層中の薬物の揮散や移
行を防止する役目を果たすものが使用される。支持体の
素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビ
ニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが例示され
る。これら素材はたとえば単層のシートないしフィルム
や２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以
外の素材は織布や不織布として使用してもよい。支持体
としては、皮膚面に対して追従性を有する素材よりなる
ものが好適に用いられ、特にポリエチレンテレフタレー
トとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィ
ルムなどが好ましい。支持体の厚みは５００μｍ以下、
好ましくは５〜１５０μｍである。

【００６６】上記支持体の表面に粘着性基剤層が形成さ
れてテープ剤が構成せられる。また上記支持体の片面に
リザーバー層および粘着剤層が順次積層されてパッチ剤
が構成せられる。パッチ剤ではリザーバー層と粘着剤層
との間に適当な制御膜が存在してもよい。

【００６７】d-4) テープ剤の調製において、粘着性基
剤層を形成するには通常の粘着テープの製造方法が適用
できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にも
ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法な
どが用いられる。粘着性基剤層を溶剤塗工法で形成する
には、たとえば、アラントラクトンと、Ｎ−ラウロイル
サルコシンと、粘着性基剤と、薬物と、必要に応じて加
えられる添加剤とを、適当な溶媒に溶解ないし分散さ
せ、得られた溶液ないし分散液を支持体の表面に直接塗
布・乾燥し、所要厚みの粘着性基剤層を形成する。ま
た、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布
し、乾燥後に得られた粘着性基剤層を支持体に密着させ
てもよい。粘着性基剤層の厚みは使用目的により異なる
が、通常、３０〜２００μｍの範囲である。この厚みが
３０μｍを下回ると必要量の薬物を含有することができ
ず、粘着性も不十分である。厚みが２００μｍを上回る
と支持体付近の粘着性基剤層に含有される薬物が充分に
拡散せず、薬物放出性が低下する。

【００６８】d-5) テープ剤は、使用時までその粘着性
基剤層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙
を備えている。パッチ剤はやはり粘着剤層の保護のため
に剥離紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテ
レフタレートのフィルムをシリコン処理してなるものが
よく用いられるが、剥離紙はこれに限定されない。剥離
紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍで
ある。

【００６９】ｅ） パップ剤は、薬物、アラントラクト
ン、Ｎ−ラウロイルサルコシン、および必要に応じて加
えられる添加剤を含むペースト状の基剤を支持体の表面
に層状に塗布したものである。

【００７０】パップ剤の支持体としてはテープ剤やパッ
プ剤について先に説明したものが使用される。パップ剤
は、通常、テープ剤やパッチ剤に比べて粘着性に乏しい
ため、絆創膏などで皮膚表面へ固定される。パップ剤の
基剤としては、アルギン酸アルカリ金属、ゼラチン、コ
ーンスターチ、トラガントガムなどの天然ポリマー類；
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー
類；デキストリン、カルボキシメチルデンプンなどのデ
ンプン系ポリマー類；ポリビニルアルコール、ポリアク
リル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸
共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン
などの合成ポリマー類が例示される。

【００７１】パップ剤を製造するには、アラントラクト
ンと、Ｎ−ラウロイルサルコシンと、薬物と、基剤とを
均一に混合し、得られた薬物含有ペーストを支持体の片
面に層状に塗布する。薬物含有ペーストにはさらに、精
製水、保湿剤、無機充填剤、粘度調整剤、架橋剤、老化
防止剤などが適宜含有されていてもよい。保湿剤として
は、グリセリン、プロピレングリコールなどが用いら
れ、無機充填剤としては、カオリン、ベントナイト、亜
鉛華、二酸化チタンなどが用いられる。

【００７２】ｆ） クリーム剤および軟膏剤は、非粘着
性基剤に、薬物、アラントラクトン、Ｎ−ラウロイルサ
ルコシン、および必要に応じて加えられる添加剤を均一
に混合してなる薬物含有ペーストまたはスラリーであ
る。

【００７３】その基剤としては、蜜ろう、油脂、ラノリ
ン、白色ワセリン、パラフィン、プラスチベース、高級
脂肪酸、高級アルコール、乳化剤、マクロゴール、カル
ボキシビニルポリマーなどが用いられる。

【００７４】クリーム剤および軟膏剤には、脂溶性溶解
剤、精製水、水溶性溶解剤、ｐＨ調整剤などが含有され
ていてもよい。脂溶性溶解剤としては、流動パラフィ
ン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルな
どが用いられ、水溶性溶解剤としては、エタノール、グ
リセリン、プロピレングリコールなどが用いられる。

【００７５】ｇ） かくして得られた種々の剤形の経皮
吸収製剤は、通常は薬物を経皮的に体内循環系へ投与す
る目的で、皮膚表面に直接貼付または塗布される。さら
にこの経皮吸収製剤は薬物を皮膚の疾患部の治療を目的
として皮膚に貼付または塗布されることもある。

【００７６】

【作用】本発明による薬物の表皮細胞層透過促進剤は、
アラントラクトンであるので、その作用機序は明確では
ないが、親油性の高い薬物についても、生きた表皮細胞
層の薬物透過率を顕著に高めることができる。また本発
明による経皮吸収製剤は、上記表皮細胞層透過促進剤ア
ラントラクトンと、Ｎ−ラウロイルサルコシンと、基剤
と、薬物とを含むものであるので、Ｎ−ラウロイルサル
コシンは、角質層のバリヤー能低減作用により、アラン
トラクトンを角質層を経て表皮細胞層まで到達しやすく
し、アラントラクトンは上述のごとく親油性の高い薬物
について生きた表皮細胞層の薬物透過性を向上させるこ
とができる。その結果、所期の薬効を発現させるに充分
な量の薬物を経皮的に吸収せしめることができる。

【００７７】

【実施例】つぎに、本発明を具体的に説明するために、
本発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比
較例をいくつか挙げ、さらに得られた各製剤の性能試験
結果を示す。

【００７８】（ａ） 経皮吸収製剤の製造実施例１ ｉ） アクリル系粘着性基剤の調製 ２−エチルヘキシルアクリレート２３５ｇ、Ｎ−ビニル
−２−ピロリドン２５ｇおよびヘキサンジオールジメタ
クリレート１０重量％の酢酸エチル溶液０．３８ｇをセ
パラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチル２６０ｇ
を加えてモノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶
液を窒素雰囲気下に６０℃に加熱し、１ｇの過酸化ラウ
ロイルをシクロヘキサン５０ｇに溶解してなる重合開始
剤溶液および酢酸エチル１７５ｇを少量ずつ添加し、１
２時間かけて重合反応を行った。

【００７９】かくして、固形分濃度３５重量％を有する
アクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

【００８０】ii) 塗工液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、アラントラクトン（シグマ
ケミカル社製）および薬物としてインドメタシン（和光
純薬社製）を含むテトラヒドロフラン溶液を、固形分
（粘着性基剤、アラントラクトンおよびインドメタシン
の重量和）濃度が３０重量％になるように酢酸エチルを
添加して調製し、かつ、アラントラクトンおよびインド
メタシンの固形分中濃度がそれぞれ１重量％および６重
量％となるように加えて、この液をディゾルバーにて均
一に混合した。

【００８１】かくして、貼付用配合物を含有する塗工液
を調製した。

【００８２】iii) テープ剤の調製 厚み３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを
シリコン処理してなる剥離紙上に、工程ii) で得られた
塗工液を乾燥後の膏体層の厚みが８０μｍの厚さになる
ように塗布し、塗布層を６０℃のオーブンにて３０分間
乾燥した。ついで、ポリエチレンテレフタレート−エチ
レン・酢酸ビニル共重合体積層フィルムからなる厚み３
４μｍの支持体を膏体層の上面に密着させた。

【００８３】かくして、テープ剤を調製した。

【００８４】比較例１ 実施例１の工程ii) において、アラントラクトンを使用
せず、その他の操作を実施例１と同様に行ってテープ剤
を調製した。

【００８５】実施例２ 実施例１の工程ii) において、さらにＮ−ラウロイルサ
ルコシン（ナカライテスク社製）を固形分中濃度６重量
％の配合割合で加え、その他の操作を実施例１と同様に
行ってテープ剤を調製した。

【００８６】比較例２ 実施例１の工程ii) において、アラントラクトンを使用
せず、Ｎ−ラウロイルサルコシンを固形分中濃度６重量
％の配合割合で加え、その他の操作を実施例１と同様に
行ってテープ剤を調製した。

【００８７】（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価試験ｉ） ラットの角質層除去皮膚に対する薬物の移行性試
験 実施例１および比較例１で得られた各テープ剤につい
て、試験１に示す手法によりラットの角質層除去皮膚に
対する薬物の移行性試験を行い、アラントラクトンの表
皮細胞層透過促進性を調べた。

【００８８】試験１ ラット（ウィスター系、雄性、７週齢）の脱毛した背部
を粘着テープで８回ストリッピングして、角質層を除去
した。ついでこの除去部位にテープ剤の円形試験片（面
積３．１４ｃｍ² ）を貼付し、２４時間後これを剥離し
て回収した。繰り返し回数は各テープ剤毎に６回とし
た。

【００８９】これらの回収試験片をメタノールで抽出処
理し、テープ剤中の薬物の残存量を高速液体クロマトグ
ラフ法により測定した。テープ剤中の当初の薬物量と試
験後の残存量の差を２４時間のラットの角質層除去皮膚
に対する薬物の移行量とし、当初の薬物量に対する移行
量の比を経表皮吸収率とした。

【００９０】各テープ剤についての経表皮吸収率を表１
にまとめて示す。

【００９１】

【表１】

【００９２】表１において、アラントラクトンを含む実
施例１のテープ剤は、これらを含まない比較例１のテー
プ剤に比べ、約１．６倍の経表皮吸収率を示すことがわ
かる。したがって、経皮吸収製剤に含まれるアラントラ
クトンは、インドメタシンのような親油性の高い薬物に
ついて、表皮細胞層の薬物透過率を高めることが認めら
れる。ii) ラットの正常皮膚に対する薬物の移行性試験 実施例２および比較例２で得られた各テープ剤につい
て、試験２に示す手法によりラットの正常皮膚に対する
薬物の移行性試験を行った。

【００９３】試験２ 試験１において、ラットの脱毛した背部、すなわち粘着
テープによるストリッピングを行わない正常皮膚をテー
プ剤の貼付部位とし、その他の操作を試験１と同様に行
った。

【００９４】テープ剤中の当初の薬物量と試験後の残存
量の差を２４時間のラットの正常皮膚に対する薬物の移
行量とし、当初の薬物量に対する移行量の比を経皮吸収
率とした。

【００９５】各テープ剤についての経皮吸収率を表２に
まとめて示す。

【００９６】

【表２】

【００９７】表２において、実施例２と比較例２の比較
から、従来の吸収促進剤であるＮ−ラウロイルサルコシ
ンのみを含む比較例２のテープ剤よりも、さらにこれに
アラントラクトンを加えた実施例２のテープ剤の方が、
高い経皮吸収率を示すことがわかる。したがって、本発
明による経皮吸収製剤において、アラントラクトンに、
Ｎ−ラウロイルサルコシンを併用することにより、さら
に優れた経皮吸収効果が得られることが認められる。

【００９８】

【発明の効果】本発明による薬物の表皮細胞層透過促進
剤は、アラントラクトンであるので、その作用機序は明
確ではないが、親油性の高い薬物についても、生きた表
皮細胞層の薬物透過率を顕著に高めることができる。

【００９９】したがって、生きた表皮細胞層が薬物の経
皮吸収のバリヤーになっている薬物に対しても、良好な
吸収率を発揮させることができる。

【０１００】また本発明による経皮吸収製剤は、上記表
皮細胞層透過促進剤アラントラクトンと、Ｎ−ラウロイ
ルサルコシンと、基剤と、薬物とを含むものであるの
で、Ｎ−ラウロイルサルコシンは、角質層のバリヤー能
低減作用により、アラントラクトンを角質層を経て表皮
細胞層まで到達しやすくし、アラントラクトンは上述の
ごとく親油性の高い薬物について生きた表皮細胞層の薬
物透過性を向上させることができる。

【０１０１】かくして、本発明の経皮吸収製剤によれ
ば、従来の吸収促進剤を含む経皮吸収製剤では充分でな
かった親油性の高い薬物の吸収性を大幅に向上させ、所
期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を経皮的に吸収
せしめることができる。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/22 A61K 47/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アラントラクトンからなる、薬物の表皮
   細胞層透過促進剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の表皮細胞層透過促進剤
   と、Ｎ−ラウロイルサルコシンと、基剤と、薬物とを含
   む経皮吸収製剤。