JPH1045571A - 貼付剤 - Google Patents

貼付剤

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JPH1045571A
JPH1045571A JP19886696A JP19886696A JPH1045571A JP H1045571 A JPH1045571 A JP H1045571A JP 19886696 A JP19886696 A JP 19886696A JP 19886696 A JP19886696 A JP 19886696A JP H1045571 A JPH1045571 A JP H1045571A
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JP
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meth
drug
medicine
patch
tacky agent
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JP19886696A
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Inventor
Naoko Nishida
尚子 西田
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Sekisui Chemical Co Ltd
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Sekisui Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 含有する薬物を効果的に皮膚又は粘膜を通し
て、体内に吸収させ得る貼付剤を提供する。 【解決手段】 支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
付剤であって、前記粘着剤層が、薬物(但しジクロフェ
ナクナトリウムを除く)、多価アルコール及び吸水性充
填剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬物の経皮投与又
は経皮粘膜投与に用いられる貼付剤に関する。
【0002】
【従来の技術】一般に、全身又は局部での薬効を得るた
めに、経皮吸収貼付剤を用い、皮膚を介して薬物(生理
活性物質)を吸収させることが行われている。このよう
な貼付剤を用いた経皮投与法に対し、従来の経口投与法
では、例えば、薬物を経口投与すると腸で吸収された薬
物は肝臓へ循環して代謝を受けるため、その薬効を発現
する前にかなりの量が分解される等の欠点があった。
【0003】これに対して経皮投与では、吸収された薬
物は体内の初回循環時に肝臓を通過しないため、肝臓の
代謝により薬効が大幅に減少することがなく、また薬物
の吸収性をコントロールすることが容易となり、薬物が
短時間に大量に吸収されるために起こる副作用を軽減す
ることが可能になる。さらに、長時間にわたり一定の血
中濃度を維持することが容易となり、薬物の投与回数を
減らすことが可能となる。
【0004】しかし、皮膚表面の角質層は、体内へ異物
が浸入するのを防ぐバリア機能を有するため、貼付剤を
用いて薬物を投与しても、薬物が皮膚を透過しにくく、
生体利用率(バイオアベイラビリティ)が低くなること
が多い。
【0005】一般的に、角質層のバリア機能を弱める働
きを有する吸収促進剤を製剤に添加して、薬物の経皮吸
収性を高めようとする試みがなされている。しかし、一
般に、吸収促進効果が大きい吸収促進剤は、皮膚あるい
は粘膜に対して刺激が大きいという問題点があった。
【0006】上記問題点を解決するために、特開平4−
13617号公報には、吸水性充填剤を含有する貼付剤
が開示されているが、経皮吸収性について十分な性能は
得られていない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題点
を解決するものであって、その目的は、含有する薬物を
効果的に皮膚又は粘膜を通して、体内に吸収させ得る貼
付剤を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明の貼付剤は、支持
体の片面に粘着剤層が積層された貼付剤であって、前記
粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウムを除く薬物、多
価アルコール及び吸水性充填剤を含有することを特徴と
する。
【0009】上記粘着剤としては、貼付剤を常温で皮膚
表面に長時間固定しうる粘着力があれば充分であり、特
に限定されない。このような粘着剤として、例えば、ア
クリル系、ゴム系、シリコーン樹脂系等の粘着剤が利用
可能であり、特に、アクリル系の粘着剤が好適に用いら
れる。
【0010】アクリル系粘着剤としては、その粘着性等
から、特に炭素数1〜18の脂肪族アルコールと(メ
タ)アクリル酸から得られる(メタ)アクリル酸アルキ
ルエステルの(共)重合体及び/又は上記(メタ)アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好ましい。
【0011】上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、(メタ)アクリル酸エチル、(メ
タ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸イソブチ
ル、(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸
オクチル、(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシル、
(メタ)アクリル酸イソオクチル、(メタ)アクリル酸
デシル、(メタ)アクリル酸イソデシル、(メタ)アク
リル酸ラウリル、(メタ)アクリル酸ステアリル等が挙
げられる。
【0012】上記官能性モノマーとしては、水酸基を有
するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミ
ド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、及
びピロリドン環を有するモノマー等が挙げられる。上記
水酸基を有するモノマーとしては、例えば、(メタ)ア
クリル酸2−ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒ
ドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピ
ル等の(メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルエステ
ル、及びポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル等
が挙げられる。上記カルボキシル基を有するモノマーと
しては、例えば、(メタ)アクリル酸等のα、β−不飽
和カルボン酸;マレイン酸ブチル等のマレイン酸モノア
ルキルエステルの他、(無水)マレイン酸、フマル酸、
クロトン酸等が挙げられる。
【0013】上記アミド基を有するモノマーとしては、
例えば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジ
エチルアクリルアミド等のアルキル(メタ)アクリルア
ミド;ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチル
アクリルアミド等のアルキルエーテルメチロール(メ
タ)アクリルアミド;ダイアセトンアクリルアミドなど
が挙げられる。上記アミノ基を有するモノマーとして
は、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート等が挙
げられる。上記ピロリドン環を有するモノマーとして
は、例えば、ビニルピロリドン等が挙げられる。
【0014】上記アクリル系粘着剤の凝集性を向上させ
るため、更に必要に応じて多官能性モノマーが含有され
ることが好ましい。この多官能性モノマーの添加によ
り、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それ
により粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付さ
れた皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に粘着剤剥離
時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消される。しかもこの
多官能性モノマーの添加は、薬物の放出性や低刺激性に
は何ら影響を与えない。
【0015】上記多官能性モノマーとしては、特に限定
されるものではなく、例えば、ジ(メタ)アクリル酸エ
ステル、トリ(メタ)アクリル酸エステル、テトラ(メ
タ)アクリル酸エステル等が挙げられる。
【0016】上記ジ(メタ)アクリル酸エステルとして
は、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレ
ングリコール等のポリメチレングリコール類と(メタ)
アクリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸
エステル;ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等のポリアルキレングリコール類と(メタ)ア
クリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸エ
ステル等が挙げられる。
【0017】上記トリ(メタ)アクリル酸エステルとし
ては、例えば、トリメチロールプロパントリ(メタ)ア
クリル酸エステル、グリセリントリ(メタ)アクリル酸
エステル等が挙げられる。上記テトラ(メタ)アクリル
酸エステルとしては、例えば、ペンタエリスリトールテ
トラ(メタ)アクリル酸エステル等が挙げられる。
【0018】上記多官能性モノマーは、2種以上を組み
合わせて用いてもよい。多官能性モノマーの量は、少な
くなると架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、多
くなると重合により得られる粘着剤がゲル化を起こしや
すく、薬物の拡散、放出にも影響が現れるので、粘着剤
の製造に供される全モノマー中に0.005〜0.5重
量%の割合で用いるのが好ましい。
【0019】また上記アクリル系粘着剤には、必要に応
じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−イ
ンデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等
の粘着付与剤を添加してもよい。
【0020】上記アクリル系粘着剤は、通常の公知の方
法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モ
ノマーを配合して、溶液重合を行うことによって調製さ
れる。ただし、重合条件は主としてモノマーの種類によ
り、適宜選択される。
【0021】上記アクリル系粘着剤としては、特に、ア
ルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アル
キルエステルを45〜97重量%、ビニルピロリドンを
3〜55重量%の割合で重合した共重合物が好適に用い
られる。
【0022】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合
成イソプレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、
スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン
共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体等のゴム弾性体に、例えば、ロジン系樹脂、ポリ
テルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、
テルペン−フェノール樹脂等の粘着性付与剤、及び必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレート等の軟化剤;酸化チ
タン等の充填剤;ブチルヒドロキシトルエン等の老化防
止剤等を適量添加してなるものが用いられる。特に、ス
チレン−イソプレン−スチレン共重合体100重量部
に、石油系樹脂等の粘着性付与剤を50〜200重量部
添加したものが好適に用いられる。
【0023】シリコン樹脂系粘着剤としては、ポリオル
ガノシロキサン等を主成分とするものが用いられる。
【0024】上記薬物としては、経皮投与又は経粘膜投
与により生体膜を透過し得る薬物(但し、ジクロフェナ
クナトリウムを除く)であれば特に限定されず、以下の
ものが挙げられる。
【0025】インドメタシン、サリチル酸、アスピリ
ン、アセトアミノフェノン、イブプロフェン、スリンダ
ック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナ
ック、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ベンダザッ
ク、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシ
ン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール等
の解熱消炎鎮痛剤;ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシコルチド、
メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリア
ムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ヘタメサ
ゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオンクロヘタゾ
ール、フルオシノニド等のステロイド系抗炎症剤。
【0026】ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム、ベラパ
ミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、
硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセリン等
の血管拡張剤;プロパノロール、アテノロール、ピンド
ロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩酸アルプレノロ
ール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、マレイン酸
チモロール、ジソピラミド等の高血圧・不整脈用剤;塩
酸クロニジン、カプトリル、塩酸プラゾシン、硫酸ベン
ブトロール、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、
塩酸プナゾシン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチ
ノロール、塩酸ブニトロロール等の血圧降下剤。
【0027】塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、
臭化水素酸フェノテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸
アンブロキソール、塩酸プルブテロール、塩酸マブテロ
ール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリメトキノール、
フマル酸フォルモテロール等の鎮咳去痰剤;5−フルオ
ロウラシル、1−(2−テトラヒドロフリル)−5−フ
ルオロウラシル、マイトマイシンC等の抗腫瘍剤。
【0028】ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、
テトラカイン等の局所麻酔剤;エストロゲン、エストラ
ジオール、テストステロン、プロゲステロン、プロスタ
グランジン等のステロイドホルモン類;インスリン等の
ペプチドホルモン類。
【0029】フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチ
ン、クロモグリク酸ナトリウム等の喘息・鼻アレルギー
治療剤;塩酸シクロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、フェンベンザミン、メタキジン等の抗ヒスタミン
剤;ヘパリン等の抗凝血剤;スコポラミン、クロフルペ
ロール等の鎮痙剤。
【0030】ピンポセチン、塩酸フルナリジン、塩酸ニ
カルジピン、フマル酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒド
ロエルゴトキシン、酒石酸イフェンプロジル、塩酸イソ
クスプリン等の脳循環代謝改善剤;塩酸マプロチリン、
エチゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、塩酸アミトリ
プチリン、塩酸ミアンセリン等の抗うつ・抗不安薬;α
−カルシドール、エルゴカシフェロール等のビタミンD
剤;グリベンクラミド、グリクラジド等の経口血糖降下
剤。
【0031】リンゴ酸グレポプリド、ファモチジン、臭
化グリコピロニウム等の抗潰瘍剤;フェノバルビター
ル、アモバルビタール等の睡眠薬;テトラサイクリン、
クロラムフェニコール等の抗生物質。
【0032】上記薬物の配合量は、少なくなると十分な
透過性が得られず治療効果が低下し、多くなると粘着剤
層中に多量の結晶が析出し貼付性が低下するので、粘着
剤層中に0.1〜30重量%が好ましく、より好ましく
は1〜20重量%である。粘着剤層中の薬物は、粘着剤
層に溶解していてもよく、結晶として分散していてもよ
い。
【0033】上記吸水性充填剤は、水を吸収して膨潤し
得る化合物(通常はポリマー)であって、粘着剤及び薬
物との親和性が小さく、粘着剤中に微粒子状で分散する
ものが好ましい。このような吸水性充填剤としては、例
えば、架橋ポリアクリル酸塩、架橋ポリビニルピロリド
ン、架橋結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセル
ロース、架橋ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、
架橋ヒドロキシプロピルセルロース)、架橋ポリビニル
アルコール等が挙げられるが、特に架橋ポリビニルピロ
リドンが好ましい。
【0034】上記架橋ポリビニルピロリドンは、N−ビ
ニル−2−ピロリドンと多官能性モノマーとを共重合す
ることにより調製され。共重合に使用される多官能性モ
ノマーとしては、ヘキサメチレングリコールジ(メタ)
アクリレート、エチレングリコールジ(メタ)アクリレ
ート、トリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート
等のジ(メタ)アクリレート;トリメチロールプロパン
トリアクリレート等のトリ(メタ)アクリレート;ペン
タエリスリトールテトラメタクリレート等のテトラ(メ
タ)アクリレート;ジエチレングリコールビスアリルカ
ーボネート、トリアリルグリセリン、トリアリルシアヌ
レート等のポリアリル化合物;エチレンビスマレイミド
等のポリマレイミド化合物などが挙げられる。
【0035】また、上記以外の多官能性モノマーとし
て、N,N'-ジビニルイミダゾリン、N,N'-ジビニル
ヘキサヒドロピリミデノン、N−ビニル−3−エチリデ
ン−ピロリドン等の環酸アミド化合物;ジビニルベンゼ
ン;メチレンビスアクリルアミド;エチリデンビスビニ
ルピロリドン;ジビニルケトン;ブタジエン;イソプレ
ンなども使用可能である。
【0036】上記共重合に使用される多官能性モノマー
の使用量は、少なくなると、得られる架橋ポリビニルピ
ロリドンが粘着剤に溶解するか又は極度に膨潤して粘着
剤層中でその粒子構造を維持することが困難となり、多
くなると、得られる架橋ポリビニルピロリドンが粘着剤
に対して殆ど膨潤しなくなり、粘着剤層の薬物放出性を
高めることができなくなるので、モノマー全量中0.1
〜20重量%が好ましい。
【0037】上記架橋ポリビニルピロリドンは、クロス
ポビドンという名称で知られており、その市販品として
は、BASF社製「コリドンCL」、ISP社製「ポリ
プラスドンINF−10」等が挙げられる。また、上記
クロスポビドンの製造方法は、米国特許第375988
0号、第3933766号及び第3689439号に記
載されている。
【0038】上記吸水性充填剤の配合量は、少なくなる
と薬物の十分な放出効果が得られず、多くなると貼付剤
の粘着性が低下し、良好な貼付性が得られなくなるの
で、粘着剤層中0.5〜20重量%が好ましい。
【0039】上記多価アルコールとしては、グリセリ
ン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げ
られるが、特にグリセリンが好ましい。上記多価アルコ
ールの配合量は、少なくなると薬物の十分な放出効果が
得られず、多くなると粘着剤層からブリードアウトし、
良好な貼付性が得られなくなるので、粘着剤層中0.5
〜30重量%が好ましい。
【0040】上記支持体としては、一般に貼付剤の支持
体として用いられているものが使用可能であり、例え
ば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレ
ン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、可塑化酢酸ビニル−塩化ビ
ニル共重合体、ポリアミド、可塑化ポリ塩化ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン等の樹脂フィルム;アルミニウムシー
ト等が挙げられ、これらは単層フィルム又はシートで用
いられてもよく、2種以上の積層体として用いられても
よい。また、アルミニウム以外の素材は、織布や不織布
として使用されてもよい。
【0041】上記支持体の厚みは、1000μm以下が
好ましく、より好ましくは2〜150μmである。
【0042】本発明の貼付剤は、粘着テープ製造の常法
に従い調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用
いることができ、中でも溶剤塗工法が好ましい。上記溶
剤塗工では、粘着剤を所定の溶剤に溶解し、これに薬
物、その他の添加剤を所定の溶剤に溶解ないし分散させ
て添加し、得られた溶液ないし分散液を支持体片面に塗
布し、溶剤を乾燥により除去することにより、支持体上
に所定の厚さの粘着剤層が形成された貼付剤を得ること
ができる。また、上記溶液ないし分散液を剥離紙上に一
旦塗工し乾燥させて粘着剤層を形成した後、支持体に転
写してもよい。
【0043】本発明の貼付剤に使用される剥離紙として
は、特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレ
ートのフィルムのシリコン処理したもの等が挙げられ
る。
【0044】粘着剤層の塗工は、使用目的により異なる
が、粘着剤層の厚さが、薄くなると貼付剤の単位面積当
たりの薬物量が不足し、厚くなると支持体付近の粘着剤
層に含有される薬物が拡散により皮膚表面に到達するこ
とが困難となり、薬物が有効に利用されなくなるので、
20〜200μmが好ましい。
【0045】
【作用】本発明の貼付剤は、粘着剤層に多価アルコール
と吸水性充填剤とを含有させることにより、薬物の放出
性を高め、かつ皮膚透過性を高めることができる。ま
た、製造工程における煩雑な操作を操作を必要とせず、
安定した性能をもつ貼付剤を得ることができる。
【0046】
【発明の実施の形態】以下に実施例を掲げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定
されるものではない。
【0047】〔アクリル系粘着剤溶液の調製〕アクリル
酸2−エチルヘキシル65mol%(302g)、N−
ビニル−2−ピロリドン35mol%(98g)及びジ
メタクリル酸1,6−ヘキサメチレングリコール40m
gを攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕
込み、さらに酢酸エチル400gを加えて、モノマー濃
度を50重量%とした。この溶液を窒素雰囲気下で温度
60℃に加熱し、過酸化ラウロイル2gをシクロヘキサ
ン100gに溶解させた溶液及び酢酸エチル240gを
少しずつ添加し、12時間にわたり重合を行い、固形分
35重量%のアクリル系粘着剤溶液を得た。
【0048】(実施例1〜4、比較例1〜3)表1に示
した組成で、粘着剤(表中の数値は固形分としての重量
%を示す)、薬物として塩酸ジルチアゼム(表中「D
H」で示す)、グリセリン(表中「GL」で示す)及び
クロスポビドン(ISP社製「ポリプラスドンINF−
10」、表中「CP」で示す)を混合し、最終固形分が
28重量%となるように酢酸エチルを添加し、全体が均
一な塗工液を得た。
【0049】この塗工液を、厚さ38μmのポリエチレ
ンテレフタレートフィルム(以下「PET」という)を
シリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが100μ
mとなるように塗布し、60℃で30分間ギアオーブン
中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚み31
μmのPETとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フ
ィルムのPET側に貼り合わせ、貼付剤を作製した。
【0050】上記で得られた貼付剤について、下記皮膚
透過試験を行い、その結果を表1に示した。ヘアレスマ
ウス(6週齢、雄)を頸椎脱臼により屠殺した後、直ち
に皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去してフランツのセルに
セットした。上記で得られた貼付剤を3.14cm
2 (直径2cmの円形)に打ち抜いた試料を、ヘアレス
マウス摘出皮膚の上に貼付した。フランツのセルの下部
のレセプター層には、下記レセプター液を入れ、試験開
始後より37℃に保たれた恒温槽中に設置した。試験開
始から24時間後に、下部のレセプター層から液を採取
し、液中の薬物量(皮膚透過量)を高速液体クロマトグ
ラフ法で測定した。試験はn=3としてその平均値をと
り皮膚透過量とした。
【0051】尚、上記レセプター液は、リン酸水素ナト
リウム(5×10-4mol)、リン酸水素二ナトリウム
(2×10-4mol)、塩化ナトリウム(1.5×10
-1mol)及びゲンタマイシン10mgを蒸留水に溶解
した後、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液でpH7.
2に調整し、更に蒸留水を加えて1000mlとしたも
のを使用した。
【0052】
【表1】
【0053】
【発明の効果】本発明の貼付剤は、上述の通りであり、
薬物を効果的に経皮又は経粘膜吸収させることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 47/38 A61K 47/38 E //(A61K 47/10 47:32) (A61K 47/10 47:38)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
    付剤であって、前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリ
    ウムを除く薬物、多価アルコール及び吸水性充填剤を含
    有することを特徴とする貼付剤。
  2. 【請求項2】 多価アルコールが粘着剤層に相溶状態で
    含有されることを特徴とする請求項1記載の貼付剤。
  3. 【請求項3】 多価アルコールがグリセリンであること
    を特徴とする請求項1又は請求項2記載の貼付剤。
  4. 【請求項4】 吸水性充填剤が架橋ポリビニルピロリド
    ンであることを特徴とする請求項1、請求項2又は請求
    項3記載の貼付剤。
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Cited By (7)

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