JP2010222312A - 局所麻酔貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】良好な貼付性を有するとともに、速効性を発揮できるリドカイン−プリロカイン共融混合物を含有する局所麻酔貼付剤を提供すること。
【解決手段】本発明の局所麻酔貼付剤は、シート状の支持基材と、該支持基材の一方の面側に設けられ、架橋型アクリル系共重合体を主剤として含む粘着剤層とを有し、前記架橋型アクリル系共重合体中に、非晶質で液状のリドカイン−プリロカイン共融混合物が添加混合されていることを特徴とする。前記リドカイン−プリロカイン共融混合物は、前記架橋型アクリル系共重合体中に溶解していることが好ましい。前記架橋型アクリル系共重合体は、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体からなるものであることが好ましい。
【選択図】 なし

Description

本発明は、局所麻酔貼付剤に関するものである。

従来、手術前の動静脈留置針処置、硬膜・腰椎穿刺、関節穿刺、皮膚小手術などにおける疼痛軽減を目的とした局所麻酔製剤が種々開発されている。

このような局所麻酔製剤としては、例えば、ＥＭＬＡ（eutectic mixture of local anesthetics）クリーム（商品名：「スウェーデン」、アストラ社製）が知られている。このＥＭＬＡクリームは、プリロカイン塩基とリドカイン塩基との１：１の共融混合物（リドカイン−プリロカイン共融混合物）が室温で液化する性質を利用し、水中油型乳剤としたものである。

また、油状の皮膚局所麻酔製剤（リドカイン−プリロカイン共融混合物）が分散されたゲル状ガム基剤が、皮膚への貼着面を持つ形状に成形されている皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチが開示されている（特許文献１参照）。

しかしながら、上記の如きクリーム状の皮膚局所麻酔剤では、単純塗布では劇的な効果は得られず、充分な鎮痛効果を得るためには、まず、皮膚局所上にクリームを厚く盛り上げるように展延し、さらに密封閉鎖法（ＯＤＴ）を施すことが不可欠であり、その操作は煩雑であった。

また、上記皮膚局所麻酔剤では、３つのシリンジを用いた材料の充填、加温、溶解、撹拌等の製剤調整のための操作が必要であり、使用者にとって簡便なものとはいえなかった。

また、市販のリドカインテープ剤（リドカイン（結晶）を６０質量％含有）が知られているが、このリドカインテープ剤は、アクリル系感圧接着剤に、結晶のリドカインを過飽和に含有させることにより、リドカインの皮膚透過性を確保しており、３０分間の貼付により、静脈留置穿刺時の疼痛緩和が認められるとされている。このように、従来のリドカインテープ剤のような貼付剤系の局所麻酔製剤は、固形の薬物を含有させていることから、薬物の放出が遅く、薬物による麻酔効果が発揮されるまでに時間がかかるといった問題があった。特に、臨床の場において、この種の薬剤は、無痛状態が確実に達成されてはじめて効果があると判断されるため、従来のリドカインテープ剤のような貼付剤系の局所麻酔製剤の臨床現場での使用法としては、患部へ９０〜１２０分間程度は貼付する必要があるといわれている。したがって、従来の貼付剤系の局所麻酔製剤は、投薬管理や患者のコンプライアンス上の問題があった。

また、従来の貼付剤系の局所麻酔製剤は、薬物を過飽和に含有させていることから、製剤中の薬物量が多くなり、粘着力が十分に得られず、皮膚への密着性が不十分であった。また、コストが増大するという問題もあった。

また、リドカイン−プリロカイン共融混合物のような非晶質で液状の薬物を使用することも考えられるが、常温で液状の薬物を粘着剤層に含有させると、粘着剤層の凝集力が低下してしまい、結果として、十分な粘着力が得られず、皮膚への密着性が不十分であった。

特開平９−２５５５６５号公報

臨床麻酔−Ｖｏｌ．２０（２），ｐ．１９５（１９９６）

本発明の目的は、良好な貼付性を有するとともに、速効性を発揮できるリドカイン−プリロカイン共融混合物を含有する局所麻酔貼付剤を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（５）の本発明により達成される。
（１） シート状の支持基材と、
前記支持基材の一方の面側に設けられ、架橋型アクリル系共重合体を主剤として含む粘着剤層とを有し、
前記架橋型アクリル系共重合体中に、非晶質で液状のリドカイン−プリロカイン共融混合物が添加混合されていることを特徴とする局所麻酔貼付剤。

（２） 前記リドカイン−プリロカイン共融混合物は、前記架橋型アクリル系共重合体中に溶解している上記（１）に記載の局所麻酔貼付剤。

（３） 前記架橋型アクリル系共重合体は、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体からなるものである上記（１）または（２）に記載の局所麻酔貼付剤。

（４） 前記粘着剤層は、ミリスチン酸イソプロピルまたは流動パラフィンを含有する上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の局所麻酔貼付剤。

（５） 前記粘着剤層におけるリドカイン−プリロカイン共融混合物の含有量は、５〜３０質量％である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の局所麻酔貼付剤。

本発明によれば、良好な貼付性を有するとともに、速効性を発揮できるリドカイン−プリロカイン共融混合物を含有する局所麻酔貼付剤を提供することができる。

以下、本発明の局所麻酔貼付剤を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の局所麻酔貼付剤は、シート状の支持基材と、薬剤を含む架橋型アクリル系共重合体を主剤として含む粘着剤層とを有している。

＜支持基材＞
支持基材は、シート状の基材で、後述する粘着剤層を支持する機能を有する。かかる支持基材は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。

このような支持基材としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートを用いることが可能である。

支持基材の平均厚さは、２〜４０００μｍであるのが好ましく、１０〜３００μｍであるのがより好ましい。

＜粘着剤層＞
粘着剤層は、架橋型アクリル系共重合体を主剤として含んでいる。そして、この架橋型アクリル系共重合体中には、非晶質で液状のリドカイン−プリロカイン共融混合物が添加混合されている。

［リドカイン−プリロカイン共融混合物］
リドカイン−プリロカイン共融混合物は、プリロカイン塩基とリドカイン塩基との１：１の共融混合物であり、局所麻酔薬として機能する薬剤である。

このリドカイン−プリロカイン共融混合物は、凝固点降下によって成分物質の融点よりも低い温度で融解するため、常温で液状の成分である。

本発明では、粘着剤層は、主剤として、後述するような架橋型アクリル系粘着剤を含んでおり、さらに、この架橋型アクリル系共重合体中にリドカイン−プリロカイン共融混合物が添加されている。

このように、後述するような架橋型アクリル系粘着剤を粘着剤層の主剤として用いることより、常温で液状のリドカイン−プリロカイン共融混合物を使用しても、粘着剤層に必要な凝集力を確保して、良好な貼付性を得ることができる。さらに、薬物の放出性を向上させることができ、麻酔効果の速効性を向上させることができる。

リドカイン−プリロカイン共融混合物は、後述する架橋型アクリル系共重合体中に含まれていればよいが、架橋型アクリル系共重合体中に溶解しているのが好ましい。これにより、リドカイン−プリロカイン共融混合物の放出性をより優れたものとすることができ、麻酔効果の速効性をより優れたものとすることができる。

粘着剤層におけるリドカイン−プリロカイン共融混合物の含有量は、５〜３０質量％であることが好ましく、８〜２５質量％であるのがより好ましい。これにより、薬物放出性をより優れたものとしつつ、皮膚に対して密着性をより優れたものとすることができる。

［架橋型アクリル系共重合体］
架橋型アクリル系共重合体は、粘着剤層を構成する材料の主剤であり、粘着剤層に粘着力を付与する機能を有する成分である。

架橋型アクリル系共重合体は、架橋構造を有するアクリル系共重合体であれば、特に限定されないが、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体からなるものであることが好ましい。

ところで、カルボキシル基とリドカインおよびプリロカインとが共存すると、酸塩基相互作用が発生して、リドカインおよびプリロカインが粘着剤層内に保持され、放出性が低下してしまう場合がある。カルボキシル基を有するモノマーを用いた場合であっても、本発明においては、十分な放出性を発揮するが、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーを用いることにより、薬物の放出性をさらに高いものとすることができ、麻酔効果の速効性をさらに高いものとすることができる。

また、重合性不飽和基を複数有するモノマーを用いることにより、架橋型アクリル系共重合体は、重合性不飽和基を複数有するモノマーによって架橋されることとなる。その結果、糊残り等の不具合が発生せず、得られる粘着剤層が良好な貼付性を維持することができる。

上記カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステルを挙げることができる。なお、（メタ）アクリル酸エステルとは、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのいずれかを意味し、以下、（メタ）は同じ意味を有するものとする。

カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーの具体例としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ミリスチル、（メタ）アクリル酸パルミチル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ベンジルエステルなどの（メタ）アクリル酸アリールエステル等が挙げられ、本発明においては、これらのうち、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上述した中でも、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーとして、アルキル基の炭素数が３〜８である（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、アルキル基の炭素数が９〜１８である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとを用いるのが好ましい。これにより、粘着剤層の粘着力をより適度なものとすることができる。

また、重合性不飽和基を複数有するモノマーを除いたモノマー組成物において、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーのモノマー比率は、とくに限定されないが、６５〜１００ｍｏｌ％であることが好ましい。

重合性不飽和基を複数有するモノマーとしては、例えば、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポリ）ブチレングリコール、（ポリ）ペンタメチレングリコール、（ポリ）ヘキサメチレングリコール等のアルキレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリンポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、（ポリ）グリセリン等のポリオール類のジまたはトリ（メタ）アクリル酸エステル類、ジアリルフタレート、ジビニルベンゼン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。上述した中でもアルキレングリコールジアクリレートは、他のモノマーとの反応性に優れているため、好適に上記共重合体の凝集力を高いものとすることができる。

また、上記共重合体における重合性不飽和基を複数有するモノマーの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％であることが好ましく、０．００００１〜０．００１ｍｏｌ％であることがより好ましい。

また、上記モノマー組成物に上述したようなモノマー以外のモノマーが含まれていてもよい。このようなモノマーとしては、Ｎ−ビニル−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、アクリロニトリル等が挙げられる。これらのモノマーの重合性不飽和基を複数有するモノマーを除いた上記モノマー組成物におけるモノマー比率は、０〜３５ｍｏｌ％であることが好ましい。また、このようなモノマーは、カルボキシル基を有さないことが好ましい。

また、上記粘着剤層は、さらにミリスチン酸イソプロピルまたは流動パラフィンを含有するのが好ましい。これら成分は、リドカインおよびプリロカインの経皮吸収性を促進させる経皮吸収促進剤としての機能を有する成分である。これら成分を含むことにより、麻酔効果の速効性をさらに高いものとすることができる。

粘着剤層におけるミリスチン酸イソプロピルまたは流動パラフィンの含有量は、２０質量％以下であるのが好ましく、１〜１０質量％であることがより好ましい。これにより、粘着剤層の粘着力を優れたものとしつつ、麻酔効果の速効性をさらに高いものとすることができる。

粘着剤層におけるリドカイン−プリロカイン共融混合物の含有量をＡ［質量％］、粘着剤層におけるミリスチン酸イソプロピルまたは流動パラフィンの含有量をＢ［質量％］としたとき、０．０５≦Ｂ／Ａ≦２．０の関係を満足するのが好ましく、０．１≦Ｂ／Ａ≦１．０の関係を満足するのがより好ましい。このような関係を満足することにより、麻酔効果の速効性をより効率よく向上させることができる。

また、粘着剤層を構成する粘着剤は、実質的にカルボキシル基を有する化合物を含有していないことが好ましい。これにより、薬物の放出性をさらに高いものとすることができる。

また、粘着剤層の平均厚さは、２０〜５００μｍであることが好ましく、３０〜３００μｍであることがより好ましい。

また、本発明の局所麻酔貼付剤は、その粘着剤層面に剥離シートを設けることが好ましい。剥離シートは、局所麻酔貼付剤の保管時（未使用時）において、粘着剤層の貼着面を保護する機能を有している。

このような剥離シートとしては、例えば、ポリエチレンラミネート紙、ポリプロピレンラミネート紙等のラミネート紙類；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系フィルム等の合成樹脂フィルム等が使用できる。また、剥離シートは、必要に応じてこれらの材料の片面または両面にシリコーン樹脂等により剥離処理が施されたものを使用してもよい。

また、剥離シートの平均厚さは、１０〜２００μｍであることが好ましく、１５〜１００μｍであることがより好ましい。

以上、本発明の局所麻酔貼付剤の好適な実施形態について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。

次に、本発明の具体的実施例について説明する。
［１］局所麻酔貼付剤の作製
（実施例１）
まず、アクリル酸２−エチルヘキシル：７９．９９９９ｍｏｌ％と、メタクリル酸２−エチルヘキシル：１０ｍｏｌ％と、メタクリル酸ドデシル：１０ｍｏｌ％と、ヘキサメチレングリコールジアクリレート：０．０００１ｍｏｌ％とからなるモノマー組成物を共重合して得られた架橋型アクリル系共重合体の酢酸エチル溶液（固形分：４０質量％）１００質量部を用意した。

次に、この酢酸エチル溶液に、リドカイン−プリロカイン共融混合物（リドカイン／プリロカイン＝５０／５０［質量％］）８．０５質量部と、ミリスチン酸イソプロピル２．２６質量部とを添加撹拌し、リドカイン−プリロカイン共融混合物を溶解させ、粘着剤層形成用塗工液を用意した。

次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記粘着剤層形成用塗工液を乾燥後の平均厚さが５０μｍとなるように塗布した。その後、形成した塗膜を加熱乾燥させ、粘着剤層（リドカインを８質量％、プリロカインを８質量％、ミリスチン酸イソプロピルを４．５質量％含有）を形成した。

次に、剥離シート上に形成された粘着剤層上に、支持基材としての平均厚さ：５０μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）をラミネートして局所麻酔貼付剤を作製した。

（実施例２，３）
リドカイン−プリロカイン共融混合物およびミリスチン酸イソプロピルの粘着剤層における含有量を、表１に示したとおりにそれぞれ変更した以外は、実施例１と同様にして局所麻酔貼付剤を作製した。

（実施例４）
ミリスチン酸イソプロピルを流動パラフィンに変更した以外は、実施例１と同様にして局所麻酔貼付剤を作製した。

（比較例１）
市販のリドカインテープ剤（リドカイン（結晶）を６０質量％含有、武田薬品工業社製、商品名「ペンレス」）を用いた。

（比較例２）
架橋型アクリル系共重合体に代えて、アクリル酸２−エチルヘキシル：８０ｍｏｌ％と、アクリル酸：２０ｍｏｌ％とからなるモノマー組成物を共重合したカルボキシル基を有する非架橋型アクリル系共重合体に変更した以外は、実施例１と同様にして局所麻酔貼付剤を作成した。

各実施例および各比較例における粘着剤層の構成成分の種類および含有量等を表１に示した。なお、表１中、リドカイン−プリロカイン共融混合物を「Ｌ−Ｐ」、リドカインを「Ｌ」、ミリスチン酸イソプロピルを「Ｍ．Ｉ．」、流動パラフィンを「Ｌ．Ｐ．」と示した。

［２］評価
［２−１］局所麻酔効果
健常成人男子１０名を対象として試験を行った。被験者の手の甲の皮膚を針で刺激し、痛点（痛みの程度：３）を選定後、各実施例および各比較例の局所麻酔貼付剤を３０分間、１時間および２時間貼付した後、局所麻酔貼付剤を除去直後に痛点を針で刺激し、下記の基準に従って疼痛の程度を評価し、被験者１０名の平均値を表１に記載した。
（判定基準） ０：無痛、１：少し痛い、２：痛い、３：とても痛い

［２−２］皮膚貼付試験
各実施例および各比較例の局所麻酔貼付剤を被験者の上腕外側部に、１時間貼付したときの局所麻酔貼付剤の剥がれ、貼付後に引き剥がした際の糊残りの有無について観察を行い、以下の基準に従い評価した。

（剥がれ）
◎：全く剥がれが生じなかった。
○：やや剥がれが見られたが、問題の無い範囲であった。
×：剥がれが顕著であった。

（糊残り）
◎：糊残りが全くなかった。
○：糊残りがやや見られたが、問題の無い範囲であった。
×：糊残りが顕著であった。
これらの結果を表２に示す。

表２から明らかなように、本発明の局所麻酔貼付剤では、良好な貼付性を有するとともに、麻酔効果の速効性に優れるものであった。これに対して、比較例では満足な結果が得られなかった。

Claims (5)

1. シート状の支持基材と、
   前記支持基材の一方の面側に設けられ、架橋型アクリル系共重合体を主剤として含む粘着剤層とを有し、
   前記架橋型アクリル系共重合体中に、非晶質で液状のリドカイン−プリロカイン共融混合物が添加混合されていることを特徴とする局所麻酔貼付剤。
2. 前記リドカイン−プリロカイン共融混合物は、前記架橋型アクリル系共重合体中に溶解している請求項１に記載の局所麻酔貼付剤。
3. 前記架橋型アクリル系共重合体は、カルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体からなるものである請求項１または２に記載の局所麻酔貼付剤。
4. 前記粘着剤層は、ミリスチン酸イソプロピルまたは流動パラフィンを含有する請求項１ないし３のいずれかに記載の局所麻酔貼付剤。
5. 前記粘着剤層におけるリドカイン−プリロカイン共融混合物の含有量は、５〜３０質量％である請求項１ないし４のいずれかに記載の局所麻酔貼付剤。