WO2014123100A1 - 貼付型表面麻酔剤 - Google Patents

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WO2014123100A1
WO2014123100A1 PCT/JP2014/052521 JP2014052521W WO2014123100A1 WO 2014123100 A1 WO2014123100 A1 WO 2014123100A1 JP 2014052521 W JP2014052521 W JP 2014052521W WO 2014123100 A1 WO2014123100 A1 WO 2014123100A1
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WO
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mass
anesthetic
component
patch
type surface
Prior art date
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PCT/JP2014/052521
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English (en)
French (fr)
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尚子 尾形
瑛 高橋
宮田　壮
耕志 原田
豊子 原田
吉哉 上山
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リンテック株式会社
国立大学法人山口大学
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    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a patch-type surface anesthetic containing lidocaine and benzocaine, a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine, and the use of the eutectic mixture for a patch-type surface anesthetic.
  • Treatment methods for cancer mainly include surgery (surgery), radiation therapy, and drug therapy (chemotherapy), but side effects and complications may occur during and after each treatment.
  • One of the side effects of anticancer drug treatment and radiation therapy for cancer is oral mucositis, which is relatively frequent and is said to occur in about 40% of patients.
  • Oral mucositis is a major problem in the treatment itself, as it takes time to treat it, and if it becomes severe, it cannot continue with anticancer drug treatment, or the amount of anticancer drug must be reduced. It is one of the side effects that affect it. As oral mucositis worsens, the entire mucous membrane of the mouth ulcers, creating ulcers with pain and bleeding, which may result in dysphagia that cannot swallow food.
  • Methods for using pain relief include, for example, a method of orally administering acetaminophen or a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic, or a method of paralyzing the temporary mucous membrane perception by application of a surface anesthetic (for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a patch-type surface anesthetic agent capable of obtaining excellent sustainability while enhancing the effect of an anesthetic component.
  • the present invention provides a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine capable of obtaining excellent sustainability while enhancing the expression of the effect of the anesthetic component, and thirdly, the present invention provides the eutectic mixture.
  • the object is to provide use of the mixture in a patch-type surface anesthetic.
  • the patch-type surface anesthetic according to the first present invention includes (A) a component containing lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an anesthetic component, (B) component containing benzocaine, and the content of the anesthetic component is 20% by mass or more and 60% by mass or less (Invention 1).
  • the patch-type surface anesthetic according to the present invention preferably includes an adhesion layer, a coating layer, and an intermediate layer disposed between the adhesion layer and the coating layer (Invention 2). ).
  • the mass ratio of the component (A) to the component (B) is preferably 10:90 to 90:10 (Invention 3).
  • anesthetic component is a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine (Invention 4).
  • anesthetic component is a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine (Invention 5).
  • the eutectic mixture is preferably compatible with the polymer contained in the intermediate layer (invention 6).
  • the adhesive layer contains a water-swellable polymer and a viscosity reducing agent, and the water-swellable polymer has an anionic polymer having a carboxyl group. And at least one selected from the group consisting of alkali metal salts thereof, and it is preferable that the thickener is an alkali metal salt selected from sodium chloride and potassium chloride (Invention 7).
  • the content of the viscosity reducing agent in the adhesive layer is preferably 0.5% by mass or more and 8% by mass or less (Invention 8).
  • the adhesion layer includes a water-swellable polymer and a water-soluble polymer, and the water-swellable polymer has an anionic high molecular weight having a carboxyl group. Including at least one selected from the group consisting of molecules and alkali metal salts thereof, the water-soluble polymer is preferably pullulan (Invention 9).
  • the anesthetic component is preferably a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine (Invention 10).
  • the adhesive surface anesthetic agent according to the present invention is preferably a mucosa adhesive type (Invention 11).
  • the second present invention is a eutectic mixture of lidocaine and benzocaine (Invention 12).
  • the third aspect of the present invention is the use (Invention 13) of the eutectic mixture (Invention 12) for a patch-type surface anesthetic.
  • the present invention by including a predetermined amount of the anesthetic component including the component (A) and the component (B), excellent sustainability can be obtained while enhancing the effect of the anesthetic component.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an example of a patch-type surface anesthetic according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a partial cross-sectional view of the patch-type surface anesthetic agent.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view showing another example of the patch-type surface anesthetic agent.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view showing another example of the patch-type surface anesthetic agent.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view showing another example of the patch-type surface anesthetic agent.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating another example of the patch-type surface anesthetic agent.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating an example of a patch-type surface anesthetic according to an embodiment of the present invention.
  • the adhesive surface anesthetic agent 10 includes an adhesion layer 11, an intermediate layer 12, and a coating layer 13.
  • the adhesive surface anesthetic 10 has an adhesion layer 11, an intermediate layer 12, and a coating layer 13 laminated in this order.
  • the adhesion layer 11 is a film-like layer that can adhere to the mucous membrane or the skin.
  • the adhesion layer 11 preferably includes at least one polymer selected from the group consisting of poorly water-soluble polymers, water-swellable polymers, and water-soluble polymers. More preferably. Among these, it is preferable to include at least one polymer selected from the group consisting of water-swellable polymers and water-soluble polymers.
  • the content of the polymer in the adhesion layer 11 is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, more preferably 90% by mass or less, and still more preferably 85% by mass or less. .
  • the mass ratio of the water-swellable polymer and the water-soluble polymer is preferably 10:90 to 80:20, : 85 to 60:40 is more preferable, and 20:80 to 40:60 is particularly preferable.
  • the mass ratio of the water-swellable polymer and the water-soluble polymer is within the above range, the anesthetic effect and the adhesion of the adhesion layer 11 can be made particularly excellent.
  • Examples of the poorly water-soluble polymer include vinyl acetate resin, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethyl amino acetate, cellulose acetate / phthalate, shellac, hypromellose phthalate, (meth) acrylic acid alkyl ester and the like. It is done.
  • water-swellable polymers examples include anionic polymers having sulfate groups such as carrageenan, chondroitin sulfate, and dextran sulfate; alginic acid, carboxymethylcellulose, gellan gum, xanthan gum, heparin, hyaluronic acid, pectinic acid, carboxyvinyl polymer, poly Examples thereof include anionic polymers having a carboxyl group such as acrylic acid, alkali metal salts thereof, agar and the like. In the present embodiment, among these, it is preferable to use an anionic polymer having a carboxyl group and an alkali metal salt thereof.
  • water-soluble polymer examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, guar gum, locust bean gum, pregelatinized starch, pullulan, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol Nonionic water-soluble polymers such as In this embodiment, it is preferable to use pullulan among these.
  • the K value in polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, but the K value is preferably 10 or more, more preferably 25 or more, and 80 or more from the viewpoint of film strength and heat laminate suitability. Is more preferably 120 or less, and even more preferably 100 or less. Considering the above, the K value is preferably 10 or more and 120 or less, more preferably 25 or more and 100 or less, and still more preferably 80 or more and 100 or less.
  • the K value is a value calculated by applying a relative viscosity value (25 ° C.) with respect to water measured by a capillary viscometer to the Fikentscher equation.
  • the adhesion layer 11 can contain an additive as long as it does not impair the purpose of the present invention.
  • the additive include a plasticizer, a colorant, a viscosity reducer, and an excipient. Two or more of these may be contained.
  • plasticizer examples include glycerin, sesame oil, sorbitol, castor oil, propylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polysorbate 80, polyethylene glycol [for example, Macrogol 400 (polymerization degree n of oxyethylene units is 7 or more and 9 or less.
  • Macro goal 600 (n is 11 or more and 13 or less), macro goal 1500 (n is an equal mixture of 5 and 6 or less, and 28 or more and 36 or less), macro goal 4000 (n is 59 or more and 84 or less), Macrogol 6000 (n is 165 or more and 210 or less) is exemplified, and when used, one or a combination of two or more selected from these is preferable.
  • polyethylene glycol having a degree of polymerization of oxyethylene units of 7 or more and 9 or less is preferable.
  • the content of the plasticizer in the adhesion layer 11 is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, further preferably 30% by mass or less, more preferably 1% by mass or more, and further preferably 5% by mass or more. .
  • the colorant is not particularly limited as long as it is commonly used in the art and is edible.
  • yellow iron dioxide, brown iron oxide, caramel, black iron oxide, titanium oxide, iron sesquioxide, tar dye examples include aluminum lake dyes and copper cttophyllin sodium.
  • titanium oxide and yellow iron dioxide are preferably used.
  • the content of the colorant in the adhesion layer 11 is preferably 10% by mass or less.
  • the viscosity reducing agent is not particularly limited as long as it is commonly used in the technical field and is edible, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium chloride and potassium chloride.
  • the content of the viscosity reducing agent in the adhesion layer 11 is preferably 10% by mass or less, more preferably 8% by mass or less, further preferably 5% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1% by mass or more. Is more preferable.
  • the thickener is preferably used in combination when a water-swellable polymer is used. Thereby, formation of the adhesion layer 11 becomes easy.
  • the adhesion layer 11 may contain an anesthetic component described later.
  • the content of the anesthetic component in the adhesion layer 11 is preferably 60% by mass or less, more preferably 50% by mass or less, further preferably 40% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1% by mass or more. Further preferred. *
  • the mass per unit area of the adhesion layer 11 is not particularly limited, but is preferably 1 g / m 2 or more, more preferably 3 g / m 2 or more, and further preferably 5 g / m 2 or more. Further, it is preferably 120 g / m 2 or less, more preferably 100 g / m 2 or less, and still more preferably 60 g / m 2 or less. Considering the above, the mass per unit area of the adhesion layer 11 is preferably 1 g / m 2 or more and 120 g / m 2 or less, more preferably 3 g / m 2 or more and 100 g / m 2 or less, and more preferably 5 g. More preferably, it is / m 2 or more and 60 g / m 2 or less.
  • the intermediate layer 12 includes an anesthetic component (anesthetic agent) and at least one polymer selected from the group consisting of poorly water-soluble polymers, water-swellable polymers, and water-soluble polymers. Among these, it is preferable to include at least one polymer selected from the group consisting of water-swellable polymers and water-soluble polymers.
  • the intermediate layer 12 may contain an appropriate amount of additives such as a plasticizer, a colorant, a viscosity reducing agent, and an excipient as long as it does not impair the object of the present invention, as with the adhesion layer 11.
  • the polymer content in the intermediate layer 12 is preferably 10% by mass or more, more preferably 15% by mass or more, further preferably 20% by mass or more, more preferably 80% by mass or less, and further preferably 70% by mass or less.
  • the content of the plasticizer in the intermediate layer 12 is preferably 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, further preferably 15% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1% by mass. The above is more preferable.
  • the content of the anesthetic component in the intermediate layer 12 is preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, further preferably 40% by mass or more, more preferably 80% by mass or less, and 75% by mass or less. Further preferred.
  • the anesthetic component is an analgesic that exerts local analgesic action by blocking sodium channel.
  • the patch-type surface anesthetic 10 includes a component (A) containing lidocaine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a component (B) containing benzocaine.
  • the patch-type surface anesthetic 10 further includes oxybuprocaine, tetracaine, procaine, diethylaminoethyl parabutylaminobenzoate, etidocaine, prilocaine, It may contain dibucaine, bupivacaine, proparacaine, phenacine, cocaine, oxybuprocaine, propitocaine, orthocaine, oxesasein, mepivacaine, chloroprocaine, etc., or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof. It may be included.
  • the pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, Salts with organic acids such as malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc. Can be mentioned. Of these, hydrochloride is preferable.
  • the content of the anesthetic component is 20% by mass or more, preferably 22% by mass or more, more preferably 24% by mass or more, and 60% by mass or less with respect to the total mass of the patch-type surface anesthetic 10. 58 mass% or less is preferable, and 56 mass% or less is still more preferable. Considering the above, the content of the anesthetic component is 20% by mass to 60% by mass, preferably 22% by mass to 58% by mass, and more preferably 24% by mass to 56% by mass. If the content of the anesthetic component is less than 20% by mass relative to the total mass of the patch-type surface anesthetic, the anesthetic effect is insufficient. Absent.
  • the mass ratio of the component (A) to the component (B) is preferably 10:90 to 90:10, and is preferably 15:85 to 85:15. It is more preferable that the ratio is 20:80 to 80:20. Further, from the viewpoint of containing a large amount of the eutectic mixture described later, the mass ratio of the component (A) to the component (B) is preferably 50:50 to 77:23, and 60:40 to 72:28. More preferably. When the mass ratio of the component (A) to the component (B) is within the above range, the immediate effect and sustainability of the anesthetic effect can be made particularly excellent.
  • the anesthetic component contained in the intermediate layer 12 penetrates and diffuses into the adhesion layer 11 and the coating layer 13 as shown in FIG.
  • the same polymers and additives as those used for the adhesion layer 11 are used.
  • adrenaline it is preferable to add adrenaline as an additive because the anesthetic effect can be sustained.
  • Mass per unit area of the intermediate layer 12 is not particularly limited, but is preferably 8 g / m 2 or more, more preferably 10 g / m 2 or more, further preferably 30 g / m 2 or more In addition, it is preferably 300 g / m 2 or less, more preferably 240 g / m 2 or less, and still more preferably 200 g / m 2 or less. By doing so, a sufficient amount of anesthetic components can be retained in the intermediate layer 12.
  • the intermediate layer 12 is a single layer, but is not limited to this, and may be formed of two or more layers of the same type or different types.
  • the covering layer 13 is a flexible film-like layer.
  • the coating layer 13 includes at least one polymer selected from the group consisting of poorly water-soluble polymers, water-swellable polymers, and water-soluble polymers.
  • the coating layer 13 may contain an appropriate amount of various additives such as a plasticizer, a viscosity reducing agent, an excipient, and a colorant as long as the purpose of the present invention is not impaired, as in the case of the adhesion layer 11.
  • the content of the polymer in the coating layer 13 is preferably 70% by mass or more, more preferably 80% by mass or more, further preferably 85% by mass or more, and more preferably 99.5% by mass or less. More preferably, it is 99 mass% or less.
  • the content of the plasticizer in the coating layer 13 is preferably 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, further preferably 15% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more, and more preferably 1% by mass. The above is more preferable.
  • the same polymers and additives as those used for the adhesion layer 11 are used.
  • the water-soluble polymers it is preferable to use hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone.
  • the mass per unit area of the coating layer 13 is not particularly limited, but is preferably 1 g / m 2 or more, more preferably 3 g / m 2 or more, and further preferably 5 g / m 2 or more. Further, it is preferably 120 g / m 2 or less, more preferably 100 g / m 2 or less, and still more preferably 60 g / m 2 or less. By doing in this way, it can be set as the formulation of the favorable usability
  • the shape of the patch-type surface anesthetic 10 when viewed from the plane is circular as shown in FIG. 1, but the shape when viewed from the plane of the patch-type surface anesthetic 10 is limited to a circle.
  • any shape such as a polygon such as a quadrangle, an ellipse, or an indefinite shape may be used.
  • the shape of the patch-type surface anesthetic 10 when viewed from the plane can be any shape suitable for the size, shape, etc. of the place to be applied.
  • mold surface anesthetic 10 is not specifically limited, It can adjust suitably.
  • the patch-type surface anesthetic 10 is used for anesthesia in the oral cavity. From the viewpoint of ease of use, difficulty in peeling, and suppression of damage in the mouth, the size of the patch-type surface anesthetic 10 is, for example, flat.
  • the visual area is preferably 50 mm 2 or more and 500 mm 2 or less, and more preferably 70 mm 2 or more and 300 mm 2 or less.
  • the content of the anesthetic component in the patch-type surface anesthetic 10 is more preferably 0.3 mg or more and 30 mg or less, preferably 0.5 mg or more and 25 mg or less, and preferably 1 mg or more and 20 mg or less per preparation. It is particularly preferred that
  • the widths of the adhesive layer 11, the intermediate layer 12, and the coating layer 13 are the same, but are not limited thereto.
  • the widths of the adhesion layer 11, the intermediate layer 12, and the coating layer 13 may be narrowed in this order.
  • the cross-sectional shape in the thickness direction of the patch-type surface anesthetic 10 may be such that the width of the intermediate layer 12 is larger than the widths of the adhesion layer 11 and the coating layer 13. Thereby, the quantity of the anesthetic component contained in the intermediate
  • the patch-type surface anesthetic 10 has the edges of the adhesive layer 11, the intermediate layer 12, and the coating layer 13 cut out, but is not limited thereto.
  • the adhesive surface anesthetic agent 10 may cover the ends of the adhesion layer 11 and the intermediate layer 12 with a coating layer 13.
  • the anesthetic component contained in the intermediate layer 12 or the anesthetic component that has penetrated from the intermediate layer 12 into the adhesion layer 11 can be prevented from leaking to the outside from the ends of the adhesion layer 11 and the intermediate layer 12.
  • it can be efficiently administered to the mucous membrane to which the patch-type surface anesthetic agent 10 is stuck.
  • a conventionally known manufacturing method can be used as the manufacturing method of the patch-type surface anesthetic 10.
  • the patch-type surface anesthetic 10 is produced as follows, for example.
  • the composition for forming an adhesion layer, the composition for forming an intermediate layer, and the composition for forming a coating layer are each coated on a release sheet, dried with hot air, then the release sheet is removed, and the adhesion layer 11, the intermediate layer 12 and The coating layer 13 is produced respectively. Thereafter, the adhesive layer 11, at least one intermediate layer 12 and the coating layer 13 are laminated in this order by heating lamination or the like, then cut into an arbitrary shape, and the adhesive surface anesthetic agent having an arbitrary plane shape Get 10.
  • the adhesive layer forming composition, the intermediate layer forming composition, and the coating layer forming composition may be sequentially coated on the release sheet, dried, and laminated.
  • various methods can be used without particular limitation.
  • an air knife coater examples include blade coaters, bar coaters, gravure coaters, roll coaters, curtain coaters, die coaters, knife coaters, screen coaters, Mayer bar coaters, and kiss coaters.
  • examples of the release sheet include paper such as fine paper, impregnated paper, glassine paper, and coated paper, nonwoven fabric, synthetic resin film, and sheet. Moreover, what the peeling process was performed to the joining surface with the adhesion layer 11, the intermediate
  • examples of the release treatment include a method of applying a release agent made of a silicone resin, a long chain alkyl resin, a fluorine resin, a butadiene resin, an isoprene resin, and the like to form a release agent layer.
  • the patch-type surface anesthetic 10 includes the adhesion layer 11, the intermediate layer 12, and the coating layer 13, and the intermediate layer 12 includes lidocaine and a pharmaceutically acceptable salt thereof (A) component. And an anesthetic component (B) containing benzocaine.
  • the component (A) is lidocaine, as described in Example 9 below, lidocaine and benzocaine are powders when present alone, but when both lidocaine and benzocaine are mixed, lidocaine
  • the mass ratio of benzocaine to 60:40 to 72:28 becomes a liquid (eutectic mixture) at room temperature.
  • the eutectic mixture of lidocaine and benzocaine blended in the intermediate layer 12 is easily compatible with the polymer contained in the intermediate layer 12, and the precipitation of anesthetic component crystals is suppressed.
  • Part or all of component (A) and component (B) are eutectic.
  • a large amount of anesthetic components can be contained in the patch-type surface anesthetic 10 by becoming a mixture and being compatible with the polymer contained in the intermediate layer 12.
  • the patch-type surface anesthetic 10 can quickly administer an anesthetic component to the mucous membrane.
  • the adhesive surface anesthetic 10 can obtain an effect equivalent to or better than the anesthetic effect of the gel in an amount smaller than the anesthetic component contained in the conventionally used gel.
  • the patch-type surface anesthetic 10 can efficiently administer an anesthetic component to a contact surface such as a mucous membrane.
  • the adhesive surface anesthetic 10 can be stably brought into contact with a contact surface such as a mucous membrane for a long time by the adhesion layer 11. Therefore, the patch-type surface anesthetic 10 can suppress the spread of the anesthetic component over a wide range as compared with the case where the gel is used, and can stably administer the anesthetic component to a specific region for a long time.
  • the patch-type surface anesthetic 10 is anesthetized in a specific region even if the amount of the anesthetic component is smaller than when the component (A) or the component (B) is used alone, as in the case of a conventionally used gel.
  • the components can be rapidly administered and the anesthetic effect can be stably maintained for a long time.
  • the patch-type surface anesthetic 10 can have excellent durability while enhancing the expression (immediate effect) of the effect of the anesthetic component.
  • the adhesive surface anesthetic agent 10 may be formed of two types of layers, an adhesion layer 11 and a coating layer 13.
  • the adhesive surface anesthetic 10 causes the anesthetic component to be included in the adhesion layer 11.
  • the adhesive surface anesthetic 10 is formed of two layers, that is, the adhesion layer 11 and the coating layer 13
  • the adhesive surface anesthetic 10 is preferably formed of two layers, the adhesion layer 11 and the coating layer 13.
  • the patch-type surface anesthetic 10 is used for human or animal surgery or needle puncture. It may be used on mucous membranes or skin in the body of animals.
  • composition 1 for coating layer formation 4 parts by mass of titanium oxide, 0.31 part by mass of yellow iron dioxide, 37.1 parts by mass of hydroxypropylmethylcellulose, 37.1 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 17.58 parts by mass of polyvinylpyrrolidone, 3.91 parts by mass of polyethylene glycol,
  • the composition for forming a coating layer 1 having a solid content concentration of 7% was prepared by sequentially adding the mixture into ethanol and stirring and mixing.
  • intermediate layer forming composition 1 0.5 parts by mass of titanium oxide, 26.5 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 6.63 parts by mass of polyvinylpyrrolidone, 2.57 parts by mass of polyethylene glycol, 31.9 parts by mass of lidocaine, 31.9 parts by mass of benzocaine in ethanol Were mixed in order, and stirred and mixed to prepare an intermediate layer forming composition 1 having a solid content concentration of 13%.
  • composition 1 for forming an adhesion layer Carboxyvinyl polymer 18.52 parts by mass, pullulan 55.55 parts by mass, sodium chloride 1.85 parts by mass, glycerin 18.52 parts by mass, sorbitol 5.56 parts by mass are sequentially added to purified water, and mixed by stirring. An adhesion layer forming composition 1 having a solid content concentration of 20% was prepared. (Preparation of coating layer 1) The coating layer forming composition 1 was applied onto a release sheet and dried with hot air, and then the release sheet was removed to prepare a coating layer 1 of 20 g / m 2 .
  • intermediate layer 1 The intermediate layer forming composition 1 was applied onto a release sheet and dried with hot air, and then the release sheet was removed to prepare a 30 g / m 2 intermediate layer 1.
  • adhesion layer 1 The adhesive layer forming composition 1 was applied onto a release sheet and dried with hot air, and then the release sheet was removed to prepare an adhesive layer 1 of 20 g / m 2 .
  • adhesive surface anesthetic 1 One coating layer 1, four intermediate layers 1, and one adhesion layer 1 are sequentially laminated by heating lamination, and then cut into a circular shape having a diameter of 15 mm.
  • Example 2> (Preparation of intermediate layer forming composition 2) 0.5 parts by mass of titanium oxide, 35.2 parts by mass of hydroxypropylcellulose, 8.8 parts by mass of polyvinylpyrrolidone, 2.5 parts by mass of polyethylene glycol, 26.5 parts by mass of lidocaine, 26.5 parts by mass of benzocaine in ethanol Were mixed in order, and mixed by stirring to prepare an intermediate layer forming composition 2 having a solid content concentration of 13%.
  • Example 8> (Preparation of intermediate layer forming composition 8) 0.5 parts by mass of titanium oxide, 52 parts by mass of hydroxypropyl cellulose, 13 parts by mass of polyvinyl pyrrolidone, 2.5 parts by mass of polyethylene glycol, 16 parts by mass of lidocaine, and 16 parts by mass of benzocaine are sequentially added to ethanol and mixed with stirring. Thus, an intermediate layer forming composition 8 having a solid content concentration of 15% was prepared.
  • lidocaine hydrochloride-containing gel (trade name “Xylocaine Jelly 2%”, manufactured by AstraZeneca) and commercially available benzocaine-containing gel (trade name “Hurricane Gel 20%”, manufactured by Agusa Japan) are mixed in equal amounts. Using.
  • ⁇ Test method> The adhesive surface anesthetics 1 to 10 obtained in each Example and Comparative Example were applied (applied) to the oral mucosa, and after 5 and 30 minutes, the application site was touched and pain was evaluated according to the following criteria. . Further, 200 mg of each gel of Comparative Examples 1 to 3 was taken on a cotton swab and applied (applied) to the oral mucosa, and after 5 and 30 minutes, the application site was touched and the pain was evaluated according to the following criteria. (Evaluation of anesthetic effect) (A) Feels almost no pain. (B) I feel a slight pain. (C) Pain is felt slightly stronger. (D) I feel pain strongly.
  • Table 1 shows the content of each anesthetic component, the ratio of the A component and the B component, and the evaluation of the anesthetic component in Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 6.
  • the patch-type surface anesthetic of the present invention is excellent in the immediate effect and sustainability of the effect of the anesthetic component, and thus can be effectively used for oral use.
  • Example 9 (Preparation of eutectic mixture) Lidocaine and benzocaine in a container with the compounding ratio shown in Table 2, stirred and mixed with a vortex mixer for 30 seconds at room temperature in the form of powder, and further subjected to ultrasonic treatment for 15 minutes to form a eutectic mixture.
  • Table 2 Lidocaine and benzocaine in a container with the compounding ratio shown in Table 2, stirred and mixed with a vortex mixer for 30 seconds at room temperature in the form of powder, and further subjected to ultrasonic treatment for 15 minutes to form a eutectic mixture.
  • the eutectic mixture can be prepared by mixing lidocaine and benzocaine as they are, but the dissolution rate can be increased by ultrasonic treatment, heating, or addition of an organic solvent.
  • the eutectic mixture has significantly improved solubility in organic solvents such as methanol, ethanol, and ethyl acetate as compared with the case of using lidocaine or benzocaine alone.
  • the patch-type surface anesthetic using the eutectic mixture of lidocaine and benzocaine is excellent in the immediate effect and sustainability of the effect of the anesthetic component as in Examples 1-8.

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Abstract

　麻酔成分の効果の発現を高めつつ優れた持続性を得ることができる貼付型表面麻酔剤を提供すること。本発明に係る貼付型表面麻酔剤１０は、麻酔成分として、リドカイン又はその薬学的に許容される塩を含む（Ａ）成分と、ベンゾカインを含む（Ｂ）成分とを含み、麻酔成分の含有量は、２０質量％以上６０質量％以下であることを特徴とする。

Description

貼付型表面麻酔剤
　本発明は、リドカイン及びベンゾカインを含有する貼付型表面麻酔剤、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物、並びに当該共融混合物の貼付型表面麻酔剤への使用に関するものである。
　がんに対する治療法としては、主に外科療法（手術）、放射線療法、薬物療法（化学療法）があるが、それぞれの治療中や治療後には、副作用や合併症があらわれることがある。がんに対する抗がん剤治療及び放射線治療の副作用の一つに口腔粘膜炎があるが、これは比較的発症頻度が高く、約４０％の患者に発症するといわれている。口腔粘膜炎は、いったん発症すると治療に時間がかかったり、重症化すると抗がん剤治療を続行できなくなったり、又は抗がん剤の薬剤量を減らさなければならなくなったりと、治療そのものに大きく影響を及ぼす副作用の１つである。口腔粘膜炎が悪化すると、口中粘膜全体が潰瘍化し、痛みと出血を伴う潰瘍ができ、食べ物を飲み込めない嚥下障害になる場合もある。
　口腔粘膜炎（口内炎）の痛みに対する対処療法としては、痛み止めを使用する方法がある。痛み止めを使用する方法としては、例えば、アセトアミノフェン又は非ステロイド系消炎鎮痛剤などを経口投与する方法、又は表面麻酔薬の塗布による一時的な粘膜の知覚を麻痺させる方法などがある（例えば、特許文献１～３参照）。
国際公開第０９／１５７３７７号 特開２００３－０１２５５９号公報 特開２００５－０１５４７９号公報
　しかしながら、粘膜の知覚を麻痺させる対処療法に現在使用されている表面麻酔薬は、ゲル剤又はスプレー剤が汎用されているが、この麻酔の効果は剤形の性質により一時的にしか発生しない。また、口内炎の疼痛緩和を目的として、麻酔効果の即効性を高めつつ、長時間安定して麻酔効果を有する貼付型の表面麻酔製剤は存在しない。
　第１に本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、麻酔成分の効果の発現を高めつつ優れた持続性を得ることができる貼付型表面麻酔剤を提供することを目的とする。
　また、第２に本発明は、麻酔成分の効果の発現を高めつつ優れた持続性を得ることができるリドカイン及びベンゾカインの共融混合物を提供すること、並びに第３に本発明は、当該共融混合物の貼付型表面麻酔剤への使用を提供することを目的とする。
　上述した課題を解決し、目的を達成するために、第１の本発明に係る貼付型表面麻酔剤は、麻酔成分として、リドカイン又はその薬学的に許容される塩を含む（Ａ）成分と、ベンゾカインを含む（Ｂ）成分とを含み、前記麻酔成分の含有量は、２０質量％以上６０質量％以下であることを特徴とする（発明１）。
　また、本発明（発明１）に係る貼付型表面麻酔剤は、付着層と、被覆層と、前記付着層及び前記被覆層の間に配置される中間層と、を備えることが好ましい（発明２）。
　また、本発明（発明１又は２）においては、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分との質量比が、１０：９０～９０：１０であることが好ましい（発明３）。
　また、本発明（発明１）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物であることが好ましい（発明４）。
　また、本発明（発明２）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物であることが好ましい（発明５）。
　また、本発明（発明５）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記共融混合物が、前記中間層に含まれる高分子に相溶していることが好ましい（発明６）。
　また、本発明（発明２）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記付着層が、水膨潤性高分子及び減粘剤を含み、前記水膨潤性高分子が、カルボキシル基を有するアニオン性高分子及びそのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含むものであり、前記減粘剤が、塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選択されるアルカリ金属塩であることが好ましい（発明７）。
　また、本発明（発明７）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記付着層における減粘剤の含有量が、０．５質量％以上８質量％以下であることが好ましい（発明８）。
　また、本発明（発明２）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記付着層が、水膨潤性高分子及び水溶性高分子を含み、前記水膨潤性高分子が、カルボキシル基を有するアニオン性高分子及びそのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含むものであり、前記水溶性高分子が、プルランであることが好ましい（発明９）。
　また、本発明（発明７～９）に係る貼付型表面麻酔剤は、前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物であることが好ましい（発明１０）。
　また、本発明（発明１）に係る貼付型表面麻酔剤は、粘膜貼付型であることが好ましい（発明１１）。
　第２の本発明は、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物（発明１２）である。
　第３の本発明は、前記共融混合物（発明１２）の貼付型表面麻酔剤への使用（発明１３）である。
　本発明によれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む麻酔成分を所定量含むことにより、麻酔成分の効果の発現を高めつつ優れた持続性を得ることができる。
図１は、本発明の実施形態に係る貼付型表面麻酔剤の一例を示す図である。 図２は、貼付型表面麻酔剤の部分断面図である。 図３は、貼付型表面麻酔剤の他の一例を示す断面図である。 図４は、貼付型表面麻酔剤の他の一例を示す断面図である。 図５は、貼付型表面麻酔剤の他の一例を示す断面図である。 図６は、貼付型表面麻酔剤の他の一例を示す図である。
　以下、本発明を実施するための形態（以下、実施形態という）を図面に基づいて詳細に説明する。なお、下記実施形態により本発明が限定されるものではない。また、下記実施形態における構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のもの、いわゆる均等の範囲のものが含まれる。さらに、下記実施形態で開示した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。また、層構造等の説明の便宜上、下記に示す例においては貼付される層を下に配置した図と共に説明がなされるが、本発明は、必ずしもこの配置で使用等がなされるわけではない。なお、以下の説明において、層の厚み方向の一方を上又は上方といい、層の厚み方向の他方を下又は下方という場合がある。
［実施の形態］
＜貼付型表面麻酔剤＞
　図１は、本発明の実施形態に係る貼付型表面麻酔剤の一例を示す図である。図１に示すように、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１と、中間層１２と、被覆層１３とを含む。貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１と中間層１２と被覆層１３とがこの順に積層されている。
［付着層］
　付着層１１は、粘膜又は皮膚に付着可能なフィルム状の層である。付着層１１は、水難溶性高分子、水膨潤性高分子及び水溶性高分子からなる群から選択される少なくとも１種の高分子を含むことが好ましく、水膨潤性高分子及び水溶性高分子を含むことがより好ましい。これらの中でも、水膨潤性高分子及び水溶性高分子からなる群から選択される少なくとも１種の高分子を含むことが好ましい。付着層１１における高分子の含有量は、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上が更に好ましく、また９０質量％以下がより好ましく、８５質量％以下が更に好ましい。また、付着層１１が、水膨潤性高分子及び水溶性高分子を含む場合、水膨潤性高分子と水溶性高分子との質量比が１０：９０～８０：２０であることが好ましく、１５：８５～６０：４０であることがより好ましく、２０：８０～４０：６０であることが特に好ましい。水膨潤性高分子と水溶性高分子との質量比が上記範囲内の場合には、麻酔効果の発現及び付着層１１の付着性を特に優れたものとすることができる。
　水難溶性高分子としては、例えば、酢酸ビニル樹脂、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸・フタル酸セルロース、セラック、ヒプロメロースフタル酸エステル、（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。
　水膨潤性高分子としては、例えば、カラギーナン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸等の硫酸基を有するアニオン性高分子；アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等のカルボキシル基を有するアニオン性高分子等及びこれらのアルカリ金属塩、寒天等が挙げられる。本実施形態においては、これらの中でもカルボキシル基を有するアニオン性高分子及びそのアルカリ金属塩を用いることが好ましい。
　水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール等の非イオン性水溶性高分子等が挙げられる。本実施形態においては、これらの中でもプルランを用いることが好ましい。
　ポリビニルピロリドンにおけるＫ値は特に限定されるものではないが、フィルム強度と熱ラミネート適性の点から、Ｋ値が１０以上であることが好ましく、２５以上であることがより好ましく、８０以上であることが更に好ましく、また１２０以下であることが好ましく、１００以下であることが更に好ましい。以上を考慮すると、Ｋ値は、１０以上１２０以下であることが好ましく、２５以上１００以下であることがより好ましく、８０以上１００以下であることが更に好ましい。なお、Ｋ値とは、毛細管粘度計により測定される、水に対する相対粘度値（２５℃）をFikentscherの式に適用して計算された値である。
　付着層１１は、必要に応じて本発明の目的を損なわない範囲で、添加剤を含むことができる。添加剤としては、可塑剤、着色剤、減粘剤、賦形剤等が挙げられる。これらの中の２種類以上を含有してもよい。
　可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ひまし油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７以上９以下、以下同様）、マクロゴール６００（ｎが１１以上１３以下）、マクロゴール１５００（ｎが５以上６以下と２８以上３６以下の等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９以上８４以下）、マクロゴール６０００（ｎが１６５以上２１０以下）が例示され、使用する場合は、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合わせが好ましい。特に、オキシエチレン単位の重合度が７以上９以下であるポリエチレングリコールが好ましい。付着層１１における可塑剤の含有量は、５０質量％以下が好ましく、４０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下が更に好ましく、また１質量％以上がより好ましく、５質量％以上が更に好ましい。
　着色剤としては、当該技術分野において常用され、且つ可食性であれば、特に限定されないが、例えば、黄色二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クトトフィリンナトリウムなどが挙げられる。中でも酸化チタン、黄色二酸化鉄が好適に用いられる。付着層１１における着色剤の含有量は、１０質量％以下が好ましい。
　減粘剤としては、当該技術分野において常用され、且つ可食性であれば、特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。付着層１１における減粘剤の含有量は、１０質量％以下が好ましく、８質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、また０．５質量％以上がより好ましく、１質量％以上が更に好ましい。減粘剤は、水膨潤性高分子を用いる場合に併用することが好ましい。これにより、付着層１１の形成が容易になる。
　付着層１１は、後述する麻酔成分を含んでいてもよい。付着層１１における麻酔成分の含有量は、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、４０質量％以下が更に好ましく、また０．５質量％以上がより好ましく、１質量％以上が更に好ましい。　　　
　付着層１１の単位面積当たりの質量は、特に限定されないが、１ｇ／ｍ2以上であることが好ましく、３ｇ／ｍ2以上であることがより好ましく、５ｇ／ｍ2以上であることが更に好ましく、また１２０ｇ／ｍ2以下であることが好ましく、１００ｇ／ｍ2以下であることがより好ましく、６０ｇ／ｍ2以下であることが更に好ましい。以上を考慮すると、付着層１１の単位面積当たりの質量は、１ｇ／ｍ2以上１２０ｇ／ｍ2以下であることが好ましく、３ｇ／ｍ2以上１００ｇ／ｍ2以下であることがより好ましく、５ｇ／ｍ2以上６０ｇ／ｍ2以下であることがさらに好ましい。
［中間層］
　中間層１２は、麻酔成分（麻酔剤）と、水難溶性高分子、水膨潤性高分子及び水溶性高分子からなる群から選択される少なくとも１種の高分子とを含む。これらの中でも、水膨潤性高分子及び水溶性高分子からなる群から選択される少なくとも１種の高分子を含むことが好ましい。また、中間層１２は、付着層１１と同様、必要に応じて本発明の目的を損なわない範囲で、可塑剤、着色剤、減粘剤、賦形剤等の添加剤を適量含んでもよい。中間層１２における高分子の含有量は、１０質量％以上が好ましく、１５質量％以上がより好ましく、２０質量％以上が更に好ましく、また８０質量％以下がより好ましく、７０質量％以下が更に好ましい。また、中間層１２における可塑剤の含有量は、３０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１５質量％以下が更に好ましく、また０．５質量％以上がより好ましく、１質量％以上が更に好ましい。また、中間層１２における麻酔成分の含有量は、２０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上が更に好ましく、また８０質量％以下がより好ましく、７５質量％以下が更に好ましい。
（麻酔成分）
　麻酔成分は、ナトリウムチャンネル遮断作用により局所鎮痛作用を発揮する鎮痛剤である。貼付型表面麻酔剤１０は、リドカイン又はその薬学的に許容される塩を含む（Ａ）成分と、ベンゾカインを含む（Ｂ）成分とを含む。また、貼付型表面麻酔剤１０は、麻酔成分として、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、更に、オキシブプロカイン、テトラカイン、プロカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、エチドカイン、プリロカイン、ジブカイン、ブピバカイン、プロパラカイン、フェナカイン、コカイン、オキシブプロカイン、プロピトカイン、オルソカイン、オキセサゼイン、メピバカイン又はクロロプロカイン等を含んでもよいし、これらの薬学的に許容される塩で含んでもよいし、これらの混合物を含んでもいてもよい。
　なお、薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との塩などが挙げられる。これらの中でも塩酸塩が好ましい。
　麻酔成分の含有量は、貼付型表面麻酔剤１０全体の質量に対して、２０質量％以上であり、２２質量％以上が好ましく、２４質量％以上が更に好ましく、また、６０質量％以下であり、５８質量％以下が好ましく、５６質量％以下が更に好ましい。以上を考慮すると、麻酔成分の含有量は、２０質量％以上６０質量％以下であり、２２質量％以上５８質量％以下が好ましく、２４質量％以上５６質量％以下が更に好ましい。貼付型表面麻酔剤全体の質量に対する麻酔成分の含有量が２０質量％未満では、麻酔効果が不十分となり、麻酔成分の含有量が６０質量％を超えると、製剤の強度が低下するため、好ましくない。
　また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）が、１０：９０～９０：１０であることが好ましく、１５：８５～８５：１５であることがより好ましく、２０：８０～８０：２０であることが特に好ましい。さらに、後述する共融混合物を多く含有させる観点から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比は、５０：５０～７７：２３であることが好ましく、６０：４０～７２：２８であることがより好ましい。（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が上記範囲内の場合には、麻酔効果の即効性と持続性を特に優れたものとすることができる。
　中間層１２に含まれる麻酔成分は、図２に示すように、付着層１１及び被覆層１３に浸透して拡散する。
　高分子及び添加剤は、付着層１１に用いられる高分子及び添加剤と同様のものが用いられる。また、添加剤としてアドレナリンを添加すると、麻酔効果の持続性が得られるため好ましい。本実施形態においては、高分子として水溶性高分子を用いるのが好ましく、水溶性高分子の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンを用いることが好ましい。
　中間層１２の単位面積当たりの質量は、特に限定されないが、８ｇ／ｍ2以上であることが好ましく、１０ｇ／ｍ2以上であることがより好ましく、３０ｇ／ｍ2以上であることが更に好ましく、また３００ｇ／ｍ2以下であることが好ましく、２４０ｇ／ｍ2以下であることがより好ましく、２００ｇ／ｍ2以下であることが更に好ましい。このようにすることにより、十分な量の麻酔成分を中間層１２に保持させることができる。
　中間層１２は、単層としているが、これに限定されるものではなく、同種又は異種の２層以上の多層で形成されていてもよい。
［被覆層］
　被覆層１３は、柔軟なフイルム状の層である。被覆層１３は、水難溶性高分子、水膨潤性高分子及び水溶性高分子からなる群から選択される少なくとも１種の高分子を含む。また、被覆層１３は、付着層１１と同様、必要に応じて本発明の目的を損なわない範囲で、可塑剤、減粘剤、賦形剤、着色剤等の各種添加剤を適量含んでもよい。被覆層１３における高分子の含有量は、７０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましく、８５質量％以上であることが更に好ましく、また９９.５質量％以下であることがより好ましく、９９質量％以下であることが更に好ましい。また、被覆層１３における可塑剤の含有量は、３０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１５質量％以下が更に好ましく、また０．５質量％以上がより好ましく、１質量％以上が更に好ましい。
　高分子及び添加剤は、付着層１１に用いられる高分子及び添加剤と同様のものが用いられる。本実施形態においては、上記水溶性高分子の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンを用いることが好ましい。
　被覆層１３の単位面積当たりの質量は、特に限定されないが、１ｇ／ｍ2以上であることが好ましく、３ｇ／ｍ2以上であることがより好ましく、５ｇ／ｍ2以上であることが更に好ましく、また１２０ｇ／ｍ2以下であることが好ましく、１００ｇ／ｍ2以下であることがより好ましく、６０ｇ／ｍ2以下であることが更に好ましい。このようにすることにより、被覆層１３の強度を高く保ちつつ良好な使用感の製剤とすることができる。
　貼付型表面麻酔剤１０は、その平面から見た時の形状は、図１に示すような円形としているが、貼付型表面麻酔剤１０の平面から見た時の形状は、円形に限定されるものではなく、適宜選択することができ、例えば、四角形などの多角形、楕円形、不定形などいずれの形状であってもよい。貼付型表面麻酔剤１０の平面から見た時の形状は、貼付する場所の大きさ、形状等に適した任意の形状とすることができる。
　貼付型表面麻酔剤１０の大きさは、特に限定されず、適宜調整することができる。貼付型表面麻酔剤１０は、口腔内の麻酔用として用いられ、使い易さ、剥れ難くさ及び口内の損傷の抑制を図る観点から、貼付型表面麻酔剤１０の大きさは、例えば、平面視における面積が５０ｍｍ２以上５００ｍｍ２以下であることが好ましく、７０ｍｍ２以上３００ｍｍ２以下であることがより好ましい。また、貼付型表面麻酔剤１０中の麻酔成分の含有量が、一製剤当たり、０．３ｍｇ以上３０ｍｇ以下であることがより好ましく、０．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であることが好ましく、１ｍｇ以上２０ｍｇ以下であることが特に好ましい。
　貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１、中間層１２及び被覆層１３の幅を同じにしているが、これに限定されるものではない。貼付型表面麻酔剤１０の厚さ方向における断面形状は、例えば、図３に示すように、付着層１１、中間層１２及び被覆層１３の幅が、この順に狭くなるようにしてもよい。これにより、付着層１１が粘膜などの接触面と接触する面積を大きくできるため、中間層１２に含まれる麻酔成分を効率良く広範囲に投与することができる。また、図４に示すように、貼付型表面麻酔剤１０の厚さ方向における断面形状は、中間層１２の幅を付着層１１及び被覆層１３の幅よりも大きくしてもよい。これにより、中間層１２に含まれる麻酔成分の量を多くすることができる。
　貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１、中間層１２及び被覆層１３の端が切り出されたままとしているが、これに限定されるものではない。貼付型表面麻酔剤１０は、例えば、図５に示すように、付着層１１及び中間層１２の端を被覆層１３で被覆するようにしてもよい。これにより、中間層１２に含まれる麻酔成分、又は中間層１２から付着層１１に浸透した麻酔成分が付着層１１及び中間層１２の端から外部に漏れるのを抑制することができ、麻酔成分を、貼付型表面麻酔剤１０が貼付された粘膜に効率良く投与することができる。
　貼付型表面麻酔剤１０の製造方法は、従来より公知の製造方法を用いることができる。貼付型表面麻酔剤１０は、例えば、以下のように作製される。付着層形成用組成物、中間層形成用組成物及び被覆層形成用組成物をそれぞれ剥離シート上に塗工し、熱風乾燥した後、剥離シートを除去して、付着層１１、中間層１２及び被覆層１３をそれぞれ作製する。その後、付着層１１と、少なくとも１層以上の中間層１２と、被覆層１３をこの順に加熱ラミネートなどにより積層した後、任意の形状に切断して、平面が任意の形状の貼付型表面麻酔剤１０を得る。また、例えば、剥離シート上に付着層形成用組成物、中間層形成用組成物及び被覆層形成用組成物を順次塗布、乾燥して積層してもよい。剥離シートなどの表面に付着層形成用組成物、中間層形成用組成物及び被覆層形成用組成物を塗布する方法は、特に制限なく種々の方法を用いることができ、例えば、エアーナイフコーター、ブレードコーター、バーコーター、グラビアコーター、ロールコーター、カーテンコーター、ダイコーター、ナイフコーター、スクリーンコーター、マイヤーバーコーター、キスコーターなどが挙げられる。
　剥離シートとしては、例えば、上質紙、含浸紙、グラシン紙、コート紙などの紙や、不織布、合成樹脂フィルム若しくはシート等が挙げられる。また、剥離シートの付着層１１、中間層１２又は被覆層１３との接合面に必要により剥離処理が施されたものを用いることができる。この場合、剥離処理としては、シリコーン系樹脂、長鎖アルキル系樹脂、フッ素系樹脂、ブタジエン樹脂、イソプレン樹脂等よりなる剥離剤を塗布して剥離剤層を形成する方法などが挙げられる。
　このように、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１と、中間層１２と、被覆層１３とを含み、中間層１２が、リドカイン及びその薬学的に許容される塩を含む（Ａ）成分と、ベンゾカインを含む（Ｂ）成分との麻酔成分を含んでいる。（Ａ）成分がリドカインである場合、後述する実施例９に記載の通り、リドカイン及びベンゾカインは、それぞれ単体で存在しているときは粉体であるが、リドカイン及びベンゾカインの両方を混合すると、リドカイン及びベンゾカインの質量比が６０：４０～７２：２８となる分は常温で液体（共融混合物）となる。中間層１２に配合されたリドカイン及びベンゾカインの共融混合物は、中間層１２に含まれる高分子に相溶し易くなり、麻酔成分の結晶の析出が抑制される。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の一部又は全部（好ましくは麻酔成分の２５質量％以上、より好ましくは麻酔成分の５０質量％以上、特に好ましくは麻酔成分の８０質量％以上）が共融混合物となり、中間層１２に含まれる高分子に相溶することで、多量の麻酔成分を貼付型表面麻酔剤１０に含有させることができる。また、貼付型表面麻酔剤１０は、粘膜に麻酔成分を迅速に投与することができる。
　また、貼付型表面麻酔剤１０は、従来用いられているゲル剤に含まれる麻酔成分よりも少ない量でゲル剤の麻酔の効果と同等以上の効果を得ることができる。この結果、貼付型表面麻酔剤１０は、効率良く麻酔成分を粘膜など接触面に投与することができる。
　また、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１により粘膜などの接触面に長時間安定して接触することができる。そのため、貼付型表面麻酔剤１０は、ゲル剤を用いる場合に比べて麻酔成分が広範囲に広がるのを抑制し、特定の領域に麻酔成分を安定して長時間投与することができる。
　よって、貼付型表面麻酔剤１０は、従来から用いられているゲル剤のように（Ａ）成分又は（Ｂ）成分を単独で用いる場合より麻酔成分が少量であっても、特定の領域に麻酔成分を迅速に投与することができると共に麻酔の効果を長時間安定して保つことができる。このため、貼付型表面麻酔剤１０は、麻酔成分の効果の発現（即効性）を高めつつ優れた持続性を有することができる。
　なお、本実施形態においては、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１と、中間層１２と、被覆層１３との３つの種類の層で形成される場合について説明したが、本実施形態は、これに限定されるものではない。例えば、図６に示すように、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１及び被覆層１３の２つの種類の層で形成されていてもよい。この場合、貼付型表面麻酔剤１０は、麻酔成分を付着層１１に含まれるようにする。また、貼付型表面麻酔剤１０が、付着層１１及び被覆層１３の２層で形成されている場合、付着層１１、中間層１２及び被覆層１３の３つの種類の層で形成されている場合に比べ薄くすることができる。このため、投与する麻酔成分の含有量が少量でよい場合には、貼付型表面麻酔剤１０は、付着層１１及び被覆層１３の２層で形成されていることが好ましい。
　なお、本実施形態においては、口腔粘膜に用いる場合について説明したが、これに限定されるものではなく、貼付型表面麻酔剤１０は、人又は動物の手術時や注射針穿刺時などに人又は動物の体内の粘膜又は皮膚に用いてもよい。
　次に、本発明を実施例により具体的に説明する。ただし、本発明は、これらの例によって、何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
（被覆層形成用組成物１の作製）
　酸化チタン４質量部、黄色二酸化鉄０．３１質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３７．１質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３７．１質量部、ポリビニルピロリドン１７．５８質量部、ポリエチレングリコール３．９１質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度７％の被覆層形成用組成物１を調製した。
（中間層形成用組成物１の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２６．５質量部、ポリビニルピロリドン６．６３質量部、ポリエチレングリコール２．５７質量部、リドカイン３１．９質量部、ベンゾカイン３１．９質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物１を調製した。
（付着層形成用組成物１の作製）
　カルボキシビニルポリマー１８．５２質量部、プルラン５５．５５質量部、塩化ナトリウム１．８５質量部、グリセリン１８．５２質量部、ソルビトール５．５６質量部を、精製水中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度２０％の付着層形成用組成物１を調製した。
（被覆層１の作製）
　被覆層形成用組成物１を剥離シート上に塗工し、熱風乾燥した後、剥離シートを除去して、２０ｇ／ｍ２の被覆層１を作製した。
（中間層１の作製）
　中間層形成用組成物１を剥離シート上に塗工し、熱風乾燥した後、剥離シートを除去して、３０ｇ／ｍ２の中間層１を作製した。
（付着層１の作製）
　付着層形成用組成物１を剥離シート上に塗工し、熱風乾燥した後、剥離シートを除去して、２０ｇ／ｍ２の付着層１を作製した。
（貼付型表面麻酔剤１の作製）
　被覆層１を１枚と、中間層１を４枚と、付着層１を１枚と、を順次、加熱ラミネートにより積層した後、直径１５ｍｍの円形状に裁断し、被覆層１／中間層１×４／付着層１（合計１６０ｇ／ｍ２）の構成を有する貼付型表面麻酔剤１（麻酔成分４８質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜実施例２＞
（中間層形成用組成物２の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３５．２質量部、ポリビニルピロリドン８．８質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン２６．５質量部、ベンゾカイン２６．５質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物２を調製した。
（貼付型表面麻酔剤２の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物２を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤２（麻酔成分４０質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜実施例３＞
（中間層形成用組成物３の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６質量部、ポリビニルピロリドン４．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン３７．５質量部、ベンゾカイン３７．５質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物３を調製した。
（貼付型表面麻酔剤３の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物３を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤３（麻酔成分５６質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜実施例４＞
（中間層形成用組成物４の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６質量部、ポリビニルピロリドン４．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン１２．７６質量部、ベンゾカイン５１．０４質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物４を調製した。
（貼付型表面麻酔剤４の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物４を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤４（麻酔成分４８質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝２０：８０、麻酔成分中の共融混合物の含有量３３質量％）を作製した。
＜実施例５＞
（中間層形成用組成物５の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６質量部、ポリビニルピロリドン４．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン１９．１４質量部、ベンゾカイン４４．６６質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物５を調製した。
（貼付型表面麻酔剤５の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物５を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤５（麻酔成分４８質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝３０：７０、麻酔成分中の共融混合物の含有量５０質量％）を作製した。
＜実施例６＞
（中間層形成用組成物６の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６質量部、ポリビニルピロリドン４．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン４４．６６質量部、ベンゾカイン１９．１４質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物６を調製した。
（貼付型表面麻酔剤６の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物６を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤６（麻酔成分４８質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝７０：３０、麻酔成分中の共融混合物の含有量１００質量％）を作製した。
＜実施例７＞
（中間層形成用組成物７の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１７．６質量部、ポリビニルピロリドン４．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン５１．０４質量部、ベンゾカイン１２．７６質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物７を調製した。
（貼付型表面麻酔剤７の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物７を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤７（麻酔成分４８質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝８０：２０、麻酔成分中の共融混合物の含有量７１質量％）を作製した。
＜実施例８＞
（中間層形成用組成物８の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５２質量部、ポリビニルピロリドン１３質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン１６質量部、ベンゾカイン１６質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１５％の中間層形成用組成物８を調製した。
（貼付型表面麻酔剤８の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物８を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤８（麻酔成分２４質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜比較例１＞
　市販のリドカイン塩酸塩含有ゲル剤（商品名「キシロカインゼリー２％」、アストラゼネカ社製）を用いた。
＜比較例２＞
　市販のベンゾカイン含有ゲル剤（商品名「ハリケインゲル２０％」、アグサジャパン社製）を用いた。
＜比較例３＞
　市販のリドカイン塩酸塩含有ゲル剤（商品名「キシロカインゼリー２％」、アストラゼネカ社製）及び市販のベンゾカイン含有ゲル剤（商品名「ハリケインゲル２０％」、アグサジャパン社製）を等量混合して用いた。
＜比較例４＞
（中間層形成用組成物９の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース６８．８質量部、ポリビニルピロリドン１７．２質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン５．５質量部、ベンゾカイン５．５質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１２％の中間層形成用組成物９を調製した。
（貼付型表面麻酔剤９の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物９を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤９（麻酔成分８．３質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜比較例５＞
（中間層形成用組成物１０の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース６０質量部、ポリビニルピロリドン１５質量部、ポリエチレングリコール２．７質量部、リドカイン１０．９質量部、ベンゾカイン１０．９質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物１０を調製した。
（貼付型表面麻酔剤１０の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物１０を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤１０（麻酔成分１６質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製した。
＜比較例６＞
（中間層形成用組成物１１の作製）
　酸化チタン０．５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース９．６質量部、ポリビニルピロリドン２．４質量部、ポリエチレングリコール２．５質量部、リドカイン４２．５質量部、ベンゾカイン４２．５質量部を、エタノール中に順次投入し、撹拌混合して固形分濃度１３％の中間層形成用組成物１１を調製した。
（貼付型表面麻酔剤１１の作製）
　実施例１の中間層形成用組成物１に代えて上記中間層形成用組成物１１を用いたこと以外は、実施例１と同様にして行ない、貼付型表面麻酔剤１１（麻酔成分６４質量％含有、Ａ成分：Ｂ成分＝５０：５０、麻酔成分中の共融混合物の含有量８３質量％）を作製しようとしたが、中間層を形成した際に、中間層の凝集力が不足していたためフィルム化ができず、貼付型表面麻酔剤１１は作製できなかった。
＜試験方法＞
　各実施例及び比較例で得られた貼付型表面麻酔剤１～１０を口腔粘膜に適用（貼付）し、５分後及び３０分後に、適用部位を触針し、痛みを下記基準で評価した。また、比較例１～３のそれぞれのゲル剤２００ｍｇを綿棒に取って口腔粘膜に適用（塗布）し、５分後及び３０分後に、適用部位を触針し、痛みを下記基準で評価した。
（麻酔効果の評価）
（Ａ）痛みをほとんど感じない。
（Ｂ）痛みをわずかに感じる。
（Ｃ）痛みをやや強く感じる。
（Ｄ）痛みを強く感じる。
　実施例１～８、比較例１～６のそれぞれの麻酔成分の含有量と、Ａ成分とＢ成分との比と、麻酔成分の評価とを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示すように、麻酔成分の含有量を所定範囲内とした貼付型表面麻酔剤の場合には、麻酔成分の効果が５分以内に発揮され、３０分経過後も持続していた（実施例１～実施例８参照）。これに対し、Ａ成分又はＢ成分のみを含有する従来のゲル剤の場合には、麻酔成分の効果が５分以内に発揮されても３０分経過後は麻酔の効果は無くなっていた（比較例１、２参照）。また、Ａ成分及びＢ成分を含有する従来のゲル剤の混合剤であっても、麻酔成分の効果が５分以内に発揮されても３０分経過後は麻酔の効果は切れて持続されていなかった（比較例３参照）。また、麻酔成分の含有量を所定範囲の下限未満とした貼付型表面麻酔剤の場合には、３０分経過後は麻酔の効果は切れて持続されていなかった（比較例４、５参照）。また、麻酔成分の含有量が所定範囲の上限を超える貼付型表面麻酔剤は、麻酔成分が過剰なため皮膜の強度が不足してしまい、製剤の作製ができなかった（比較例６参照）。
　よって、麻酔成分の含有量を所定範囲内とすることで、麻酔成分の効果の発現を高め、長時間安定して麻酔の効果を持続させることができる貼付型表面麻酔剤が得られるといえる。
　以上より、本発明の貼付型表面麻酔剤は、麻酔成分の効果の即効性及び持続性に優れているため、口内用として有効に用いることができる。
＜実施例９＞
（共融混合物の調製）
　表２に記載の配合比にて、リドカイン及びベンゾカインを容器に取り、粉体のまま常温下において、ボルテックスミキサーを用いて３０秒間撹拌混合し、さらに超音波処理を１５分間行うことにより共融混合物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に記載の通り、リドカイン及びベンゾカインの質量比が６０：４０～７２：２８となる分は常温で液体（共融混合物）となることが判った。なお、共融混合物は、リドカイン及びベンゾカインをそのまま混合することで調製可能であるが、超音波処理や加温すること或いは有機溶媒を加えることにより溶解速度を速めることができる。また、共融混合物は、リドカイン又はベンゾカインの単独使用の場合に比べて、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の有機溶媒に対する溶解性が格段に向上することが確認された。
　リドカイン及びベンゾカインの共融混合物を使用した貼付型表面麻酔剤は、実施例１～８のとおり、麻酔成分の効果の即効性及び持続性に優れている。
　１０　貼付型表面麻酔剤
　１１　付着層
　１２　中間層
　１３　被覆層

Claims (13)

  1. 　麻酔成分として、リドカイン又はその薬学的に許容される塩を含む（Ａ）成分と、ベンゾカインを含む（Ｂ）成分とを含み、
    　前記麻酔成分の含有量は、２０質量％以上６０質量％以下であることを特徴とする貼付型表面麻酔剤。
  2. 　付着層と、
    　被覆層と、
    　前記付着層及び前記被覆層の間に配置される中間層と、を備える、請求項１に記載の貼付型表面麻酔剤。
  3. 　前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分との質量比が、１０：９０～９０：１０である、請求項１又は請求項２に記載の貼付型表面麻酔剤。
  4. 　前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物である、請求項１に記載の貼付型表面麻酔剤。
  5. 　前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物である、請求項２に記載の貼付型表面麻酔剤。
  6. 　前記共融混合物が、前記中間層に含まれる高分子に相溶している、請求項５に記載の貼付型表面麻酔剤。
  7. 　前記付着層が、水膨潤性高分子及び減粘剤を含み、
    　前記水膨潤性高分子が、カルボキシル基を有するアニオン性高分子及びそのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含むものであり、
    　前記減粘剤が、塩化ナトリウム及び塩化カリウムから選択されるアルカリ金属塩である、請求項２に記載の貼付型表面麻酔剤。
  8. 　前記付着層における減粘剤の含有量が、０．５質量％以上８質量％以下である、請求項７に記載の貼付型表面麻酔剤。
  9. 　前記付着層が、水膨潤性高分子及び水溶性高分子を含み、
    　前記水膨潤性高分子が、カルボキシル基を有するアニオン性高分子及びそのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含むものであり、
    　前記水溶性高分子が、プルランである、請求項２に記載の貼付型表面麻酔剤。
  10. 　前記麻酔成分の２５質量％以上が、リドカイン及びベンゾカインの共融混合物である、請求項７から請求項９のいずれか一項に記載の貼付型表面麻酔剤。
  11. 　粘膜貼付型である、請求項１に記載の貼付型表面麻酔剤。
  12. 　リドカイン及びベンゾカインの共融混合物。
  13. 　請求項１２に記載された前記共融混合物の貼付型表面麻酔剤への使用。
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