JP2019163238A

JP2019163238A - 口腔用組成物

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Publication number: JP2019163238A
Application number: JP2019039698A
Authority: JP
Inventors: 崇之石井; Takayuki Ishii; かおり木村; Kaori Kimura; めぐみ塩川; Megumi Shiokawa; 大之田中; Hiroyuki Tanaka
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-05
Publication date: 2019-09-26
Anticipated expiration: 2039-03-05
Also published as: JP7243301B2

Abstract

【課題】アミノ安息香酸エチルを含有した口腔用組成物において、高い付着性を達成すると同時に、経時的な製剤の変色を抑制した口腔用組成物を提供することを課題とする。【解決手段】アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有し、実質的に水を含有しない組成物において高い付着性を達成すると同時に、経時的な製剤の変色を抑制することができる。剤形は軟膏が好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、アミノ安息香酸エチル含有口腔用組成物に関する。

口腔で生ずる疾患には口内炎、舌炎、口角炎、口唇炎、歯槽膿漏、歯肉炎などが挙げられ、これらの疾患の治療には、従来から半固形剤（軟膏剤、クリーム剤など）、液剤、フィルム製剤などが使用されてきた。口腔内の患部に塗布する軟膏剤やクリーム剤等の半固形剤は、歯や舌との接触や唾液によって製剤が患部から取り除かれやすいため、薬剤を患部に十分に保持できないことが課題となっている。これまでに、付着性に優れ利便性の高い口腔適用組成物として粘膜付着性高分子、糖アルコール及び油性基剤を含有する軟膏（特許文献１参照）やヒプロメロース及びポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔用半固形剤（特許文献２参照）が知られている。
一方、塩基性局所麻酔剤の一つであるアミノ安息香酸エチルは疼痛緩和や鎮痒の有効成分として種々の外用剤に使用されており（特許文献３参照）、アミノ安息香酸エチルが配合された口腔適用の軟膏剤が製品化されている（非特許文献１及び非特許文献２参照）。しかしながら、アミノ安息香酸エチルを配合した軟膏剤において、経時的に製剤が変色することは知られておらず、経時的な着色の抑制方法は知られていない。また、アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー及びヒプロメロースを配合した軟膏剤は知られておらず、その軟膏が経時的に着色することも知られていない。

ＷＯ２０１４／０５０８５２号公報特開２０１３−２３４１７３号公報特開２００５−１７９３１９号公報

デンタルクリーム添付文書ヒノポロン口腔用軟膏添付文書

本発明者らは、従来のアミノ安息香酸エチルとカルボキシビニルポリマーを配合した口腔用組成物に、粘膜への付着性を高めるためにヒプロメロースを配合したところ、良好な付着性は認められたものの、意外にも経時的に黄色に変色する課題が生じることがわかった。

本発明の課題は、口腔粘膜への高い付着性を達成すると同時に、経時的な製剤の変色を抑制したアミノ安息香酸エチル含有口腔用組成物を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有し、実質的に水を含有しない組成物とすることにより上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
（１）アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有し、実質的に水を含有しない口腔用組成物、
（２）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを更に含有する（１）に記載の口腔用組成物、
（３）剤形が軟膏である、（１）または（２）に記載の口腔用組成物、
である。

本発明によれば、口腔粘膜への高い付着性を達成すると同時に、経時的な製剤の変色を抑制した優れたアミノ安息香酸エチル含有口腔用組成物を提供することができる。

本発明の口腔用組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧品に使用することができる。本発明の口腔用組成物が医薬品の場合、具体的には、例えば、口内炎、舌炎、口角炎、口唇炎、歯槽膿漏、または歯肉炎の予防および／または治療用に使用され、このうち口内炎、舌炎、口角炎または口唇炎の予防および／または治療用に使用されるのが好ましい。

本発明の口腔用組成物の剤形としては、例えば軟膏、ゲル、ペースト等が挙げられるが、好ましくは軟膏である。本発明の口腔用組成物の口腔への適用方法は特に制限されない。例えば、口腔粘膜用軟膏、口腔粘膜用ゲル剤、口腔粘膜用ペースト剤、歯肉用軟膏、歯肉用ゲル、歯肉用ペースト剤などがあげられ、好ましくは口腔粘膜用軟膏である。

本発明において用いられるアミノ安息香酸エチルは、第十七改正日本薬局方に収載されており、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。アミノ安息香酸エチルはベンゾカインと呼ばれることもある。本発明において、アミノ安息香酸エチルの含有量は、口腔用組成物全体に対して好ましくは０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．２〜２質量％であり、０．３〜１質量％がさらにより好ましい。

本発明において用いられるカルボキシビニルポリマーは、医薬品添加物規格２０１３や医薬品添加物事典２０１６に収載されており、容易に入手することができる。本発明において、カルボキシビニルポリマーの含有量は、口腔用組成物全体に対して好ましくは０．２〜１０質量％であり、より好ましくは０．４〜４質量％であり、さらに好ましくは０．５〜３質量％であり、最も好ましくは０．５〜２質量％である。０．２質量％未満だとカルボキシビニルポリマーによる製剤の付着効果が得られにくくなり、１０質量％を超えると使用感が悪化するためである。

本発明において使用されるヒプロメロースは、第十七改正日本薬局方や医薬品添加物事典２０１６に収載されており、容易に入手することができる。ヒプロメロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースと呼ばれることもある。ヒプロメロースには、置換度タイプとして、１８２８、２２０８、２９０６及び２９１０があり、本発明にはいずれのタイプのものも使用可能であるが、置換度タイプ２２０８を使用するのが好ましい。本発明において、ヒプロメロースの含有量は、口腔用組成物全体に対して好ましくは１〜３０質量％であり、より好ましくは５〜２５質量％であり、１０〜２０質量％がさらにより好ましい。１質量％未満だとヒプロメロースによる製剤の付着効果が得られにくくなり、３０質量％を超えると組成物が硬くなり使用性が悪化するためである。

本発明において用いられるヒドロキシプロピルセルロースは、第十七改正日本薬局方や医薬品添加物辞典２０１６に収載されており、容易に入手することができる。本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、口腔用組成物全体に対して好ましくは０．２〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１０質量％であり、１〜５質量％がさらにより好ましい。０．２質量％未満だとヒドロキシプロピルセルロースによる製剤の着色抑制効果が得られにくくなり、２０質量％を超えると使用感が悪化するためである。

本発明において用いられるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、日本薬局方外医薬品規格２００２や医薬品添加物辞典２０１６に収載されており、容易に入手することができる。本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、口腔用組成物全体に対して好ましくは０．１〜１２.５質量％であり、より好ましくは０．２〜１０質量％であり、０．５〜５質量％がさらにより好ましい。０．１質量％未満だとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムによる製剤の着色抑制効果が得られにくくなり、１２.５質量％を超えると組成物が固くなり使用性が悪化するためである。

本発明において水は実質的に配合しないが、配合する原料に水が含まれることにより、製剤中に極めて微量が混在してしまうような場合は実質的に含有しないものに包含される。水の含有量は３質量％までであり、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１．５質量％以下である。口腔用組成物中の水の含有量の測定は、例えばカール・フィッシャー法により行うことができる。

本発明の口腔用組成物には、アミノ安息香酸エチル以外の有効成分をさらに配合することも可能であるが、必ずしも配合されていなくてもよい。配合可能な他の有効成分としては、特に限定されるものではないが、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ステロイド剤、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ポビドンヨード、アクリノール、トリクロサン、ピオゾール、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等の殺菌剤、アラントイン等の組織修復剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、シコン等の抗炎症剤、トコフェロール酢酸エステル、パンテノール等のビタミン剤、カルバゾクロム等の止血剤があげられる。

本発明の口腔用組成物には、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外に、さらに、製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、基剤、湿潤剤、賦形剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、着色剤、安定化剤、清涼化剤、矯味剤、香料等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよいが、必ずしも配合されていなくてもよく、また配合可能なものとしてこれらに限定されるものではない。

基剤としては、例えば、ゲル化炭化水素、白色ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレン、硬化油等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができ、このうち特に好ましいのはゲル炭化水素又は白色ワセリンである。

湿潤剤としては、例えば、ソルビトール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、プロパンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解コラーゲン、流動パラフィン等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

賦形剤としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、ゼラチン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ステアリン酸ソルビタン、アルキル硫酸ナトリウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

保存剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン等のパラベン（パラオキシ安息香酸エステル）類等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸或いはその塩類等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

矯味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、ハチミツ、炭酸水素ナトリウム、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、キシリトール、イノシトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ラフィノース、ラクチュロース、ラクチトール、エリスリトール、還元パラチノース、パラチノース、パラチニット、アセスルファムＫ、マルトース、マルトシルトレハロース、マルチトール等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

香料としては、例えば、スペアミント油、ペパーミント油、チョウジ油、ハッカ油、タイム油、セージ油、ユーカリ油、マヨナラ油、ライム油、レモン油及びオレンジ油等の天然香料及びｌ-メントール、ｄｌ-カンフル等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

以下に、実施例、比較例、参考例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、実施例、比較例、参考例の水分含量はカール・フィッシャー水分計により測定した。

（実施例１）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％、ゲル化炭化水素６６質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．４質量％であった。

（実施例２）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー１質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２質量％、ゲル化炭化水素７６質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は０．９質量％であった。

（実施例３）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー１質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５質量％、ゲル化炭化水素７５．５質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は０．９質量％であった。

（実施例４）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー１質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５質量％、ゲル化炭化水素７１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．５質量％であった。

（実施例５）
アミノ安息香酸エチル０．３質量％、カルボキシビニルポリマー０．５質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．５質量％、ゲル化炭化水素７６．７質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は０．９質量％であった。

（実施例６）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー０．５質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．５質量％、ゲル化炭化水素７６質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は０．９質量％であった。

（実施例７）
アミノ安息香酸エチル０．３質量％、カルボキシビニルポリマー１質量％、ヒプロメロース２０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５質量％、ゲル化炭化水素７１．７質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．５質量％であった。

（実施例８）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー１質量％、ヒプロメロース１０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース５質量％、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３質量％、ゲル化炭化水素８０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．０質量％であった。

（比較例１）
アミノ安息香酸エチル１質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％、ヒプロメロース２０質量％、ゲル化炭化水素７６質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．０質量％であった。

（参考例１）
カルボキシビニルポリマー３質量％、ヒプロメロース２０質量％、ゲル化炭化水素７７質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。軟膏の水分含量は１．０質量％であった。

（試験例１）
実施例１〜８、比較例１、参考例１の軟膏を、２０ｍLの透明ガラススクリュー管に５ｇずつとり、蓋を閉め、６５℃条件下で１週間保存し、外観の色の変化を観察した。各処方を表１に示す。

（結果）
参考例１は直後から色の変化がなかったのに対し、比較例１は黄色に着色変化した。一方、実施例１〜実施例８は、比較例１に比べて色の変化が抑えられた。なお、実施例１〜８の中では、実施例７が最も色の変化が抑えられていた。また、実施例２〜４を比べると、実施例４が色の変化を抑えられており、次いで実施例３が色の変化を抑えられていた。

参考例１及び比較例１の結果から、カルボキシビニルポリマー及びヒプロメロースを配合した軟膏に、アミノ安息香酸エチルを配合すると経時的に黄色に変化し、商品性上課題となることがわかった。比較例１及び実施例１の結果から、アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー及びヒプロメロースに加えて、ヒドロキシプロピルセルロースを配合すると着色が改善されることがわかった。さらに、実施例３及び実施例４の軟膏は実施例２の軟膏と比較して着色の程度が低かったことから、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することで、製剤の着色をより抑制できることがわかった。

本発明の処方例を下記表２に示す。

本発明の口腔用組成物は、高い付着性を達成すると同時に、経時的な製剤の変色を抑制したアミノ安息香酸エチル含有口腔用組成物を提供することができるようになった。

Claims

アミノ安息香酸エチル、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、実質的に水を含有しない口腔用組成物。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを更に含有する請求項１に記載の口腔用組成物。
剤形が軟膏である請求項１または２に記載の口腔用組成物。