WO2023286820A1 - 組成物、組成物の製造方法 - Google Patents

組成物、組成物の製造方法 Download PDF

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WO2023286820A1
WO2023286820A1 PCT/JP2022/027641 JP2022027641W WO2023286820A1 WO 2023286820 A1 WO2023286820 A1 WO 2023286820A1 JP 2022027641 W JP2022027641 W JP 2022027641W WO 2023286820 A1 WO2023286820 A1 WO 2023286820A1
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WO
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composition
mass
alginate
content
manufactured
Prior art date
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PCT/JP2022/027641
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English (en)
French (fr)
Inventor
真一 橋本
義明 坪田
憲介 高柳
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Definitions

  • the present invention relates to a composition and a method for producing the composition.
  • cancer treatment affects the mucous membrane of the mouth, and stomatitis is likely to occur.
  • anticancer drug therapy when drugs that cause stomatitis are administered, in radiation therapy for head and neck cancer (cancer in the area from the head to the neck), when radiation hits the mucous membrane of the mouth directly. Stomatitis is inevitable. The pain of stomatitis is so strong that I cannot even take food by mouth.
  • a patch to be directly applied to the affected area e.g., Aphtaseal (registered trademark) 25 ⁇ g, active ingredient: triamcinolone acetonide, Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., etc.
  • an ointment to be applied to the affected area e.g., dexartin oral ointment, active ingredient: dexamethasone, manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd., etc.
  • a spray to be sprayed onto the affected area e.g., Salcort (registered trademark) capsule external use 50 ⁇ g, active ingredient: beclomethasone propionate, manufactured by Teijin Pharma Co., Ltd., etc.
  • the patch pasted on the affected area may come off due to the physical stimulation of the chewing material, or the ointment or spray applied to the affected area may be lost, reducing the pain of stomatitis. may not be restrained.
  • a composition that can suppress the pain of such stomatitis during eating and that dissolves and disappears from the oral cavity immediately after eating.
  • Patent Document 1 describes "a sustained-release oral ointment characterized by containing a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, and a drug.” 1).
  • a composition comprising an alginate, a carboxyvinyl polymer, and an oily base,
  • the content of the alginate is more than 5% by mass and 25% by mass or less with respect to the total mass of the composition
  • the content of the carboxyvinyl polymer is more than 5% by mass and 25% by mass or less with respect to the total mass of the composition
  • the oily base contains a gelling hydrocarbon, substantially free of aluminum compounds
  • a method for producing the composition according to any one of [1] to [5] A method for producing a composition, comprising mixing the alginate, the carboxyvinyl polymer, and the oil base.
  • the present invention it is possible to provide a composition capable of forming a gel with excellent dissolution properties and excellent abrasion resistance.
  • the present invention can also provide a method for producing a composition.
  • the range expressed using “ ⁇ ” shall include both ends of “ ⁇ ”.
  • the range represented by “AB” includes A and B.
  • composition is a composition comprising an alginate, a carboxyvinyl polymer, and an oleaginous base,
  • the alginate content is more than 5% by mass and 25% by mass or less with respect to the total mass of the composition
  • the content of the carboxyvinyl polymer is more than 5% by mass and 25% by mass or less with respect to the total mass of the composition
  • the oleaginous base comprises a gelling hydrocarbon; substantially free of aluminum compounds, No xylitol or, if xylitol is included, the xylitol content is less than 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition is a biocompatible material.
  • biocompatible material means a material that adheres well to biological surfaces (eg, skin, mucous membranes (eg, intraoral mucous membranes), eyes, teeth, tongue, nails, hair, etc.).
  • the composition has little adverse effect on the living body and is well adapted to the living body.
  • the biological surface may be healthy, wounded, or ulcerated.
  • the composition may form a gel on contact with water.
  • Water that exists on the surface of a living body for example, the surface of the oral cavity, etc.
  • the adhesiveness of the formed gel to the biological surface becomes stronger than the adhesiveness of the composition to the biological surface before forming the gel.
  • the gel formed from the composition preferably has the function of protecting the biological surface, which is the adhered surface, from external stimuli. In order to achieve this purpose, it is preferable that the gel formed from the composition have a certain level of physical strength.
  • the gel formed from the composition may have lubricity on the non-adhesive surface.
  • “Living body” means humans and animals other than humans (eg, mammals, etc.).
  • Non-human animals include, for example, primates, rodents (eg, mice and rats), rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, and horses.
  • the composition includes alginate.
  • the alginate is not particularly limited as long as it is a salt of alginic acid, but is preferably a monovalent metal salt of alginic acid or an ammonium alginate, and at least one selected from the group consisting of sodium alginate, potassium alginate, and ammonium alginate. is more preferred, and sodium alginate is even more preferred.
  • Quantitative analysis and qualitative analysis of monovalent cations constituting alginate can be performed, for example, by ion chromatography under the following measurement conditions. ⁇ Measurement conditions Column: ion exchange resin (inner diameter 4.0 mm, length 25 cm) Mobile phase: methanesulfonic acid solution (20 mmol/L) Flow rate: 1.0 mL/min Sample injection volume: 25 ⁇ L Column temperature: 40°C Suppressor: Electrodialysis type Detector: Conductivity detector (30°C)
  • the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited, but is often 500,000 or more, preferably 1,000,000 or more, more preferably 2,000,000 or more, and even more preferably 2,500,000 or more.
  • the upper limit of the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited, it is preferably 10 million or less, more preferably 5 million or less, even more preferably 4.5 million or less, and particularly preferably 3 million or less.
  • the weight average molecular weight of alginate can be measured using gel permeation chromatography (GPC).
  • GPC measurement conditions for measuring the weight average molecular weight of alginate are shown below.
  • GPC measurement conditions/column TSKgel G6000+G4000+G2500
  • PWXL ⁇ Eluent 0.2 mol/L sodium nitrate
  • Flow rate 0.7 mL/min
  • ⁇ Injection volume 50 ⁇ L ⁇ Sample concentration: 0.1% by mass Analysis time: 60 minutes
  • RI Refractive Index
  • the viscosity of the alginate is not particularly limited, but the viscosity of an aqueous solution (25°C) in which 1% by mass of alginate is dissolved in water is often 50 mPa s or more, preferably 100 mPa s or more, and 200 mPa s or more. More preferably, it is 500 mPa ⁇ s or more, even more preferably 800 mPa ⁇ s or more, and particularly preferably 1,000 mPa ⁇ s or more.
  • the upper limit of the viscosity of the alginate is not particularly limited, but the viscosity of an aqueous solution dissolved in 1% by mass in water is preferably 10,000 mPa s or less, more preferably 5,000 mPa s or less, and 4,500 mPa s or less. More preferably, 3,000 mPa ⁇ s or less is particularly preferable.
  • the alginate preferably has a viscosity of 300 to 400 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of alginate can be measured using a rotational viscometer or a viscoelasticity measuring device (rheometer).
  • the alginate may be particulate.
  • the average particle diameter of the alginate particles is not particularly limited, it is preferably 50 ⁇ m or more and less than 300 ⁇ m, more preferably 50 ⁇ m or more and less than 200 ⁇ m, and even more preferably 50 ⁇ m or more and less than 150 ⁇ m.
  • the average particle size of alginate particles can be measured using a wet/dry particle size distribution analyzer (LS13320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
  • the content of alginate is more than 5% by mass and 25% by mass or less, preferably 10 to 25% by mass, more preferably 15 to 25% by mass, and 20 to 25% by mass, based on the total mass of the composition. More preferred.
  • Alginates may be used singly or in combination of two or more.
  • a commercial product can be used for the alginate in the composition.
  • Specific examples of commercially available alginates include “Kimica Algin IS”, “Kimica Algin I-8”, “Kimica Algin I-5”, “Kimica Algin I-3” and “Kimica Algin I-1” manufactured by Kimika Co., Ltd. ”, “Snow Argin SSH”, “Snow Argin SH”, “Snow Argin H”, “Snow Argin M”, and “Snow Argin L” manufactured by Fuji Kagaku Kogyo.
  • the composition includes a carboxyvinyl polymer.
  • a carboxyvinyl polymer is a water-soluble vinyl polymer having a carboxy group, specifically a polymer having a crosslinked structure with acrylic acid and/or methacrylic acid as a main chain.
  • the crosslinked structure includes allyl sucrose, allyl ether of pentaerythritol, and the like.
  • the viscosity of the carboxyvinyl polymer is not particularly limited, but in an aqueous solution (20° C.) in which 0.2% by mass of the carboxyvinyl polymer is dissolved in water adjusted to pH 7.5, it is preferably 50,000 mPa s or less, 50,000 mPa ⁇ s is more preferable, and 1,000 to 10,000 mPa ⁇ s is even more preferable.
  • the viscosity of the aqueous solution (20° C.) at pH 7.5 is 50,000 mPa ⁇ s or less, the wear resistance and dissolution properties of the gelled composition are further improved.
  • the viscosity of the carboxyvinyl polymer was measured by using a viscoelasticity measuring device (MCR301, manufactured by Anton Paar) with a 0.2% by mass aqueous solution of the carboxyvinyl polymer adjusted to pH 7.5, at a shear rate of 1 (1/s).
  • GAP is a value measured at 0.05 mm and 20°C.
  • carboxyvinyl polymer A commercial product can be used as the carboxyvinyl polymer in the composition.
  • Commercially available carboxyvinyl polymers include, specifically, Lubrizol's "Carbopol 971", “Carbopol 974", “Carbopol 980” and “Carbopol 981”; Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Hi-Vis Wako 103 "Hi-Vis Wako 104" and “Hi-Vis Wako 105" manufactured by Toagosei; "Junron PW-120”, “Junron PW-121” and “Junron PW-312S” manufactured by Toagosei; "AQUPEC HV-501E”, “AQUPEC HV-505E”, and “AQUPEC HV805" manufactured by Sumitomo Seika; "Syntaren K” and “Syntaren L” manufactured by 3V Sigma; Examples include “NTC-CARBOMER 380” and “NTC-CARBOMER 381".
  • the content of the carboxyvinyl polymer is more than 5% by mass and 25% by mass or less, preferably 10 to 25% by mass, more preferably 10 to 20% by mass, and 10 to 15% by mass, based on the total mass of the composition. is more preferred.
  • the carboxyvinyl polymer may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of alginate is 15 to 25% by weight relative to the total weight of the composition, and the content of carboxyvinyl polymer is 10 to 15% by weight relative to the total weight of the composition. preferable.
  • the composition contains an oleaginous base.
  • the oleaginous base includes gelled hydrocarbons.
  • the spreadability of the composition becomes more excellent.
  • oleaginous base is meant a component that is immiscible with water.
  • the viscosity of the oily base material is not particularly limited, but is preferably 100 to 1,000,000 mPa ⁇ s, more preferably 1000 to 500,000 mPa ⁇ s, in terms of better adhesion when the composition of the present invention is gelled. is more preferred.
  • the viscosity is measured using a viscoelasticity measuring device (MCR302, manufactured by Anton Paar) at a measurement temperature of 25° C. and a shear rate of 1 (1/s).
  • the consistency of the oil base is preferably 200 to 400, more preferably 250 to 370, from the viewpoint of easy application of the composition of the present invention.
  • the consistency is measured using an automatic consistency meter (RPM-201, manufactured by Rigosha) with a needle penetration time of 5 seconds.
  • the gelling hydrocarbon those conforming to the standards for pharmaceutical excipients "gelating hydrocarbon" can be used. More specifically, the gelling hydrocarbon is polyethylene equivalent to 5-10% by mass of liquid paraffin can be preferably used.
  • the gelling hydrocarbon Plastibase (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.), Hicol Gel (manufactured by Kaneda Corporation), or Hydrocarbon Gel 55W (manufactured by Contract Pharmaceuticals Limited) is preferable.
  • the oleaginous base may contain other oleaginous bases in addition to the gelling hydrocarbon.
  • Other oil-based bases include raw materials used in ordinary oil-based ointments, such as hydrocarbons, waxes, vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic oils and fats, sterol derivatives, monoalcohol carboxylic acid esters, oxyacids. Examples include esters, polyhydric alcohol fatty acid esters, silicones, higher alcohols, higher fatty acids, and fluorine oils.
  • hydrocarbons examples include liquid paraffin (mineral oil), heavy liquid isoparaffin, light liquid isoparaffin, ⁇ -olefin oligomer, polyisobutene, hydrogenated polyisobutene, polybutene, squalane, olive-derived squalane, squalene, vaseline, and solid paraffin.
  • the petrolatum is preferably selected from those complying with the Japanese Pharmacopoeia or equivalent standards of "vaseline”, “white petrolatum”, or "yellow petrolatum”.
  • Waxes include, for example, candelilla wax, carnauba wax, rice wax, Japan wax, beeswax, montan wax, ozokerite, ceresin, microcrystalline wax, petrolatum, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax, and ethylene/propylene copolymer. mentioned.
  • Vegetable oils include soybean oil, sesame oil, olive oil, coconut oil, palm oil, rice bran oil, cottonseed oil, sunflower oil, rice bran oil, cocoa butter, corn oil, safflower oil, and rapeseed oil.
  • Animal oils include mink oil, turtle oil, fish oil, beef oil, horse oil, pork oil, and shark squalane.
  • Neutral lipids include triolein, trilinolein, trimyristin, tristearin, and triarachidonine.
  • Synthetic fats and oils include, for example, phospholipids and azone.
  • Sterol derivatives include dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, phytosterols, cholic acid, and cholesteryl linolate.
  • Monoalcohol carboxylic acid esters include octyldodecyl myristate, hexyldecyl myristate, octyldodecyl isostearate, and cetyl palmitate.
  • the oxyacid esters include cetyl lactate, diisostearyl malate, and hydrogenated castor oil monoisostearate.
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl trioctanoate, glyceryl trioleate, glyceryl triisostearate, glyceryl diisostearate, and glyceryl tri(caprylate/caprate).
  • Silicones include dimethicone (dimethylpolysiloxane), highly polymerized dimethicone (highly polymerized dimethylpolysiloxane), cyclomethicone (cyclic dimethylsiloxane, decamethylcyclopentasiloxane), and phenyltrimethicone.
  • Higher alcohols include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, and stearyl alcohol.
  • Higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, and palmitoleic acid.
  • Fluorinated oils include perfluorodecane, perfluorooctane, and perfluoropolyether.
  • the content of the oily base material is not particularly limited, but is preferably 40% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, relative to the total mass of the composition.
  • the upper limit is not particularly limited, it is preferably 90% by mass or less, more preferably 80% by mass or less, and even more preferably 75% by mass or less, relative to the total mass of the composition.
  • the oil base may be used alone or in combination of two or more.
  • the composition is substantially free of aluminum compounds.
  • substantially free means that the inclusion of a small amount of aluminum compound (for example, a trace amount of aluminum contained in the raw material of the composition) that does not affect the effects of the present invention is within the allowable range.
  • substantially free of aluminum compounds means that the content of aluminum compounds in the composition is less than 0.1% by mass with respect to the total mass of the composition. . Especially, it is preferably 0.01% by mass or less with respect to the total mass of the composition.
  • the lower limit is not particularly limited, it may be 0% by mass or more based on the total mass of the composition.
  • the aluminum compound is not particularly limited as long as it contains aluminum (aluminum atom).
  • specific examples include water-soluble aluminum compounds.
  • water-soluble aluminum compounds include aluminum chloride (AlCl 3 ), aluminum sulfate (Al 2 (SO 4 ) 3 ), aluminum nitrate (Al(NO 3 ) 3 ), ammonium alum (AlNH 4 (SO 4 ) 2 12H2O ), potassium alum ( AlK ( SO4 ) 2.12H2O ), aluminum acetate, aluminum propionate, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate , and aluminum isocitrate.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the HPLC measurement conditions for measuring the content of aluminum compounds are shown below. (HPLC measurement conditions) ⁇ Column: Inert Sustain swift C18 4.6 ⁇ 150 mm, 3 ⁇ m - Column temperature: constant temperature around 30 ° C.
  • - Mobile phase A Bis-Tris buffer (pH 7) and acetonitrile mixture (4: 1), containing 8-quinolinol 1.5 mM
  • Mobile phase B Bis-Tris buffer ( pH 7) and acetonitrile mixture (1:9), containing 8-quinolinol 1.5 mM
  • Mobile phase liquid transfer mobile phase A and mobile phase B at a mixing ratio of 4: 1 Flow rate: 1.0 mL / min ⁇ Injection volume: 20 ⁇ L ⁇ Analysis time: 30 minutes ⁇ Detection: UV ⁇ Preparation of measurement sample: After extraction with water/acetonitrile, 900 ⁇ L is mixed with 100 ⁇ L of 8-quinolinol 15 mM acetonitrile solution prepared in advance.
  • the composition is free of xylitol or, if xylitol is included, contains less than 10% by weight of xylitol relative to the total weight of the composition.
  • the content of xylitol is within the above range, both elution and abrasion resistance of the composition can be achieved.
  • the xylitol content is preferably 1% by mass or less, more preferably less than 0.5% by mass, and further preferably 0.1% by mass or less, relative to the total mass of the composition. preferable.
  • the composition is substantially free of water.
  • substantially free of water means that it is acceptable to contain a small amount of water (for example, a trace amount of water contained in the ingredients of the composition) that does not affect the effects of the present invention. means that Specifically, “substantially free of water” means that the water content in the composition is 3% by mass or less with respect to the total mass of the composition. Especially, it is preferably 1% by mass or less with respect to the total mass of the composition. Although the lower limit is not particularly limited, it may be 0% by mass or more based on the total mass of the composition. When the composition does not substantially contain water, when the composition is applied to the living body, the adhesion of the formed gel is further improved, and the protective performance is also improved.
  • Methods for measuring the content of water in a composition include, for example, the water content measurement method (Karl Fischer method) described in the Japanese Pharmacopoeia. However, it is preferable to add a step of dispersing the sample in methanol for moisture measurement and extracting the moisture, and subjecting the extracted liquid to a coulometric titration test.
  • composition may contain other ingredients than those mentioned above.
  • the composition may further contain at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars. If the composition contains at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars, the composition will have better scratch resistance when gelled. As used herein, xylitol is not included in sugar alcohols.
  • Sugar alcohol is an organic compound having a structure in which the carbonyl group of aldose or ketose is reduced, and specific examples thereof include erythritol, mannitol and sorbitol, and the group consisting of erythritol, mannitol and sorbitol. At least one selected from is preferred.
  • Sugars are not particularly limited, but are, for example, monosaccharides or disaccharides, and specific examples include glucose, galactose, sucrose, trehalose, and lactose, consisting of glucose, galactose, and trehalose. At least one selected from the group is preferred, and trehalose is more preferred.
  • At least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars is at least one selected from the group consisting of erythritol, mannitol, sorbitol, glucose, galactose, sucrose, trehalose and lactose. preferable.
  • the total content of the sugar alcohols and sugars in the composition is not particularly limited; On the other hand, 0.5 to 20.0% by mass is preferable, and 5.0 to 15.0% by mass is more preferable. When the total content of sugar alcohols and sugars is within the above range, the effect of including at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and sugars in the composition will be more pronounced. .
  • a method for producing the composition preferably includes a step of mixing an alginate, a carboxyvinyl polymer, and an oily base. Moreover, you may implement a dehydration process as needed.
  • the mixing method is not particularly limited, and conventionally known methods used when mixing powder components can be used.
  • a stepwise mixing method may be implemented in which some of the components constituting the composition are mixed in advance and then mixed with the remaining components. Alternatively, all components may be mixed at the same time.
  • a composition in which the components are more uniformly dispersed can be obtained.
  • the mixture and the oily base material may be mixed together, or the mixture may be divided into multiple portions and added to the oily base material for mixing.
  • a gel is formed by contacting the composition with water.
  • the absorption of water by the composition causes the spontaneous formation of a gel.
  • the composition may be applied onto a biological surface to form a gel.
  • methods for forming a gel include a method of forming a gel on the surface of a living body by placing the composition on the surface of the living body and bringing the composition placed on the surface of the living body into contact with water.
  • Suitable biological surfaces on which the composition is placed include intraoral mucosal surfaces.
  • the viscosity of the composition is not particularly limited, it is preferably from 100,000 to 1,000,000 mPa ⁇ s in terms of better spreadability of the composition.
  • the viscosity is measured using a viscoelasticity measuring device (MCR302, manufactured by Anton Paar) at a measurement temperature of 25° C. and a shear rate of 1 (1/s).
  • the form (property) of the composition is not particularly limited, but examples include ointment, cream, and semi-solid.
  • compositions include bioprotective applications.
  • the composition can be used as a mucosal protective agent such as an oral mucosal protective agent, a wound dressing, a drug sustained release substrate, an oral moistening agent, and a hemostatic agent.
  • the composition When the composition is applied to mucous membranes, the composition is placed on mucous membranes and water or a solution containing water is added to form a gel that adheres more firmly to mucous membranes. That is, as a method of using the composition (or a method of producing a gel), the composition is placed on the mucous membrane and the composition placed on the mucous membrane is brought into contact with water to form a gel on the mucous membrane. method.
  • the composition when the composition is applied to the oral mucosa, if the composition is adhered to the oral mucosa, the composition gels with the water in the saliva, which facilitates handling. If the amount of saliva is small, water may be supplied by, for example, spraying water or artificial saliva after applying the composition to the oral mucosa.
  • the composition When the composition is applied to the oral mucosa, the composition begins to dissolve and swell due to water in saliva, and at the same time, the mucin on the oral mucosa surface and the alginate or carboxyvinyl polymer form hydrogen bonds. Glue. It is presumed that the gel formed from the composition of the present invention has excellent wear resistance due to such a mechanism.
  • the type of drug to be sustained-released is not particularly limited, and known drugs are included.
  • Examples C1 to C16, Comparative Examples R1 to R10 ⁇ Preparation of composition>
  • compositions of Examples C1 to C16 and Comparative Examples R1 to R10 were prepared.
  • the content of the aluminum compound in the compositions of Examples C1 to C16 was in each case 0.01% by mass or less with respect to the total mass of each composition. That is, the compositions of any of the Examples were substantially free of aluminum compounds.
  • the procedure for producing the composition of Example C1 will be described below as a representative example.
  • Examples C2 to C16 and Comparative Examples R1 to R10 were prepared in the same manner as in Example C1 except that the content of each component was adjusted.
  • Gelling hydrocarbon (Hydrocarbon Gel 55W, manufactured by Contract Pharmaceuticals Limited) (134.0 g) and carboxyvinyl polymer (Carbopol 971P NF, manufactured by Lubrizol) (30.0 g) were mixed in a mixer (model: HP-2P- 03, manufactured by Primix) and stirred at room temperature at 50 rpm for 2 minutes. Further, sodium alginate (Kimika Algin I-SF, Kimika Co., Ltd.) (36.0 g) was put into the mixer and stirred at room temperature at 50 rpm for 10 minutes.
  • Example C1 an aluminum tube ( ⁇ 12.8 ⁇ 86 mm, manufactured by Takeuchi Press Industry Co., Ltd.) was filled with 5 g of the mixture, and sealed using a tube bending machine (manufactured by Nakanishi Seisakusho) to obtain the composition of Example C1.
  • Carboxyvinyl polymer Carboxyvinyl polymer: Carbopol (registered trademark) 971PNF (manufactured by Lubrizol), pH 7.5 of 0.2% by mass aqueous solution, viscosity at 20 ° C. 1,500 to 5,000 mPa s
  • TDAB 50 mg, tetradodecylammonium bromide, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • polyvinyl chloride 800 mg, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • DOPP 0.6 mL, di-n-octylphenylphosphonate, FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • THF 10 mL, tetrahydrofuran, FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • agar 0.5 g, Calicolican (registered trademark), manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd.
  • gellan gum 0.1 g, Kelcogel (registered trademark), manufactured by CP Kelco
  • distilled water 49.4 g.
  • MPC 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine
  • Dissolution properties were evaluated using each composition before high-temperature storage and each composition after high-temperature storage as compositions to be evaluated for dissolution properties.
  • a washer inner diameter: 10 mm, thickness: 0.5 mm
  • artificial saliva Surfactant (registered trademark)
  • the prepared dissolution evaluation sample and artificial saliva were placed in a tapper, and the amount of artificial saliva was adjusted so that the surface of the artificial saliva was between the simulated biological membrane and the gelled composition.
  • the prepared abrasion resistance evaluation sample was repeatedly worn with an abrasion tester (TRIBOGEAR TYPE-40, manufactured by Shinto Kagaku Co., Ltd.), and the number of times (reciprocating) until the gel completely disappeared from the pseudo biological membrane was measured.
  • Abrasion resistance was evaluated according to the standard. An aluminum head (0.114 mm grind) was set as the head of the abrasion tester, and the test was conducted under the conditions of a load of 0.3 N, an amplitude of 30 mm, and a speed of 6000 mm/min.
  • B 100 times or more and less than 200 times
  • C Less than 100 times
  • each entry indicates the following.
  • the content of each component represents parts by mass.
  • Each numerical value in the column of "dissolution” indicates the time (unit: hour) for the gel to dissolve and disappear in the evaluation of dissolution.
  • Each numerical value in the "Abrasion resistance” column indicates the number of times (reciprocating) until the gel completely disappears in the evaluation of abrasion resistance.

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Abstract

本発明は、溶出性に優れるゲルを形成でき、かつ、耐摩耗性にも優れるゲルを形成できる組成物および組成物の製造方法を提供する。本発明の組成物は、アルギン酸塩と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含む組成物であって、アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、油性基材が、ゲル化炭化水素を含み、アルミニウム化合物を実質的に含まず、キシリトールを含まないか、または、キシリトールを含む場合、キシリトールの含有量が組成物の全質量に対して１０質量％未満である。

Description

組成物、組成物の製造方法
　本発明は、組成物、および、組成物の製造方法に関する。
　がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。例えば、抗がん剤治療では口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では口の粘膜に放射線が直接当たったとき、に口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口からとることもできないほどである。
　口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール（登録商標）２５μｇ、有効成分：トリアムシノロンアセトニド、大正製薬社製等）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏、有効成分：デキサメタゾン、日本化薬社製等）、および、患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート（登録商標）カプセル外用５０μｇ、有効成分：ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、帝人ファーマ社製等）がある。
　しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。
　また、食事を口から摂る際に、咀嚼物の物理的刺激により患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤、または、噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制することができない場合がある。
　このような食事中の口内炎の痛みを抑制でき、かつ、食事後はすぐに溶出して口腔内から消失する組成物が望まれている。
　例えば、特許文献１には、「疎水性軟膏基材、多価アルコール、粘着性物質、および、薬剤を配合することを特徴とする徐放性口腔用軟膏。」が記載されている（請求項１）。
特開平０４－０１３６１６号公報
　しかし、特許文献１に記載された組成物を用いて形成されるゲルの溶出性、および、耐摩耗性が十分ではなかった。
　そこで、本発明は、溶出性に優れるゲルを形成でき、かつ、耐摩耗性にも優れるゲルを形成できる組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、組成物の製造方法を提供することも課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、以下の構成の本発明を完成させた。
　〔１〕
　アルギン酸塩と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含む組成物であって、
　上記アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
　上記カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
　上記油性基材が、ゲル化炭化水素を含み、
　アルミニウム化合物を実質的に含まず、
　キシリトールを含まないか、または、キシリトールを含む場合、キシリトールの含有量が組成物の全質量に対して１０質量％未満である、組成物。
　〔２〕
　上記アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、１０～２５質量％である、〔１〕に記載の組成物。
　〔３〕
　上記カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、１０～２５質量％である、〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
　〔４〕
　上記油性基材の含有量が、組成物の全質量に対して、５０質量％以上である、〔１〕～〔３〕のいずれか１つに記載の組成物。
　〔５〕
　口腔粘膜保護に用いられる、〔１〕～〔４〕のいずれか１つに記載の組成物。
　〔６〕
　〔１〕～〔５〕のいずれか１つに記載の組成物の製造方法であって、
　上記アルギン酸塩、上記カルボキシビニルポリマー、および、上記油性基材を混合する工程を含む、組成物の製造方法。
　本発明によれば、溶出性に優れるゲルを形成でき、かつ、耐摩耗性にも優れるゲルを形成できる組成物を提供できる。また、本発明によれば、組成物の製造方法も提供できる。
　本発明において、「～」を用いて表される範囲には「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」で表される範囲にはＡ、および、Ｂを含む。
［組成物］
　組成物は、アルギン酸塩と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含む組成物であって、
　アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
　カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
　油性基材が、ゲル化炭化水素を含み、
　アルミニウム化合物を実質的に含まず、
　キシリトールを含まないか、または、キシリトールを含む場合、キシリトールの含有量が組成物の全質量に対して１０質量％未満である。
　組成物は、生体適合性材料であることが好ましい。
　「生体適合性材料」とは、生体表面（例えば、皮膚、粘膜（例えば、口腔内の粘膜等）、目、歯、舌、爪、および、毛髪等）に良好に付着する材を意味する。
　組成物は、生体に対しての悪影響が小さく、生体によく馴染む。生体表面は、健常な状態であっても、創傷、または、潰瘍を有していてもよい。
　組成物は、水と接触することでゲルを形成し得る。水は、生体表面（例えば、口腔内表面等）に存在するものを利用してもよく、付着性を促進する目的で添加してもよい。組成物が水と接触してゲルを形成した際には、形成されたゲルの生体表面に対する付着性は、ゲルを形成する前の組成物の生体表面に対する付着性よりもより強固となる。
　更に、組成物より形成されるゲルは、被付着面である生体表面を、外部刺激から保護する機能を有することが好ましい。この目的を達するために、組成物より形成されるゲルは一定以上の物理的強度を有することが好ましい。また、組成物より形成されるゲルは、非接着面表面に潤滑性を有してもよい。
　「生体」とは、ヒト、および、ヒト以外の動物（例えば、哺乳類等）を意味する。ヒト以外の動物としては、例えば、霊長類、齧歯類（例えば、マウス、および、ラット等）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、および、ウマが挙げられる。
〈アルギン酸塩〉
　組成物は、アルギン酸塩を含む。
　アルギン酸塩はアルギン酸の塩であれば特に限定されないが、アルギン酸の１価金属塩、または、アルギン酸のアンモニウム塩が好ましく、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましく、アルギン酸ナトリウムが更に好ましい。
　アルギン酸塩を構成する１価カチオンの定量分析および定性分析は、例えば、以下の測定条件にてイオンクロマトグラフ法によって行うことができる。
・測定条件
カラム：イオン交換樹脂（内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
移動相：メタンスルホン酸溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２５μＬ
カラム温度：４０℃
サプレッサ：電気透析形
検出器：電気伝導度検出器（３０℃）
　アルギン酸塩の重量平均分子量は特に限定されないが、５０万以上の場合が多く、１００万以上が好ましく、２００万以上がより好ましく、２５０万以上が更に好ましい。
　アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、１０００万以下が好ましく、５００万以下がより好ましく、４５０万以下が更に好ましく、３００万以下が特に好ましい。
　アルギン酸塩の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて測定できる。
　以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のＧＰＣ測定条件を示す。
　ＧＰＣ測定条件
・カラム：　ＴＳＫｇｅｌ　Ｇ６０００＋Ｇ４０００＋Ｇ２５００　ＰＷＸＬ
・溶離液：　０．２ｍｏｌ／Ｌ　硝酸ナトリウム
・流速：　０．７ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：５０μＬ
・試料濃度：０．１質量％
・分析時間：６０分
・検出：　ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｄｅｘ：示差屈折）
　アルギン酸塩の粘度は特に限定されないが、アルギン酸塩を水に１質量％溶解した水溶液の粘度（２５℃）は、５０ｍＰａ・ｓ以上の場合が多く、１００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、２００ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、５００ｍＰａ・ｓ以上が更に好ましく、８００ｍＰａ・ｓ以上がより更に好ましく、１，０００ｍＰａ・ｓ以上が特に好ましい。
　アルギン酸塩の粘度の上限は特に限定されないが、水に１質量％溶解した水溶液の粘度は、１０，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５，０００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、４，５００ｍＰａ・ｓ以下が更に好ましく、３，０００ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。
　また、アルギン酸塩の粘度は、３００～４００ｍＰａ・ｓも好ましい。
　アルギン酸塩の粘度は、回転式粘度計装置や粘弾性測定装置（レオメータ）を用いて測定できる。
　アルギン酸塩は、粒子状であってもよい。
　アルギン酸塩の粒子の平均粒径は特に限定されないが、５０μｍ以上３００μｍ未満が好ましく、５０μｍ以上２００μｍ未満がより好ましく、５０μｍ以上１５０μｍ未満が更に好ましい。
　アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、湿式・乾式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０、ベックマン・コールター社製）を用いて測定できる。
　アルギン酸塩の含有量は、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、１０～２５質量％が好ましく、１５～２５質量％がより好ましく、２０～２５質量％が更に好ましい。
　アルギン酸塩は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　組成物において、アルギン酸塩は、市販品を使用できる。アルギン酸塩の市販品としては、具体的には、キミカ社製の「キミカアルギンＩ－Ｓ」、「キミカアルギンＩ－８」、「キミカアルギンＩ－５」、「キミカアルギンＩ－３」、「キミカアルギンＩ－１」、富士化学工業社製の「スノーアルギンＳＳＨ」、「スノーアルギンＳＨ」、「スノーアルギンＨ」、「スノーアルギンＭ」、および、「スノーアルギンＬ」が挙げられる。
〈カルボキシビニルポリマー〉
　組成物は、カルボキシビニルポリマーを含む。
　カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸、および／または、メタクリル酸を主鎖として、架橋構造を有するポリマーである。架橋構造としては、アリルショ糖、および、ペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造が挙げられる。
　カルボキシビニルポリマーの粘度は、特に限定されないが、ｐＨ７．５に調整し、カルボキシビニルポリマーを水に０．２質量％溶解した水溶液（２０℃）において、５０，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、５００～５０，０００ｍＰａ・ｓがより好ましく、１，０００～１０，０００ｍＰａ・ｓが更に好ましい。上記水溶液（２０℃）のｐＨ７．５での粘度が５０，０００ｍＰａ・ｓ以下であると、組成物をゲル化させた際の耐摩耗性、および、溶出性がより優れたものとなる。
　カルボキシビニルポリマーの粘度は、カルボキシビニルポリマーのｐＨ７．５に調整した０．２質量％水溶液を、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０１、アントンパール社製）を用いて、ｓｈｅｒｅ　ｒａｔｅ　１（１／ｓ）、ＧＡＰ　０．０５ｍｍ、２０℃で測定した値である。
　組成物において、カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製の「カーボポール９７１」、「カーボポール９７４」、「カーボポール９８０」、および、「カーボポール９８１」；富士フイルム和光純薬社製の「ハイビスワコー１０３」、「ハイビスワコー１０４」、および、「ハイビスワコー１０５」；東亞合成社製の「ジュンロンＰＷ－１２０」、「ジュンロンＰＷ－１２１」、および、「ジュンロンＰＷ－３１２Ｓ」；住友精化社製の「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ－５０１Ｅ」、「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ－５０５Ｅ」、および、「ＡＱＵＰＥＣ　ＨＶ８０５」；３Ｖシグマ社製の「シンタレンＫ」、および、「シンタレンＬ」；ならびに、日光ケミカルズ製の「ＮＴＣ－ＣＡＲＢＯＭＥＲ　３８０」、および、「ＮＴＣ－ＣＡＲＢＯＭＥＲ　３８１」が挙げられる。
　カルボキシビニルポリマーの含有量は、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、１０～２５質量％が好ましく、１０～２０質量％がより好ましく、１０～１５質量％が更に好ましい。
　カルボキシビニルポリマーは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、１５～２５質量％であり、カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、１０～１５質量％であることも好ましい。
〈油性基材〉
　組成物は、油性基材を含む。
　油性基材は、ゲル化炭化水素を含む。
　組成物が油性基材を含むことにより、組成物の展着性がより優れたものとなる。
　「油性基材」とは、水と交じり合わない成分を意味する。
　油性基材の粘度は特に限定されないが、本発明の組成物をゲル化させた際の密着性がより優れる点で、１００～１，０００，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、１０００～５００，０００ｍＰａ・ｓがより好ましい。粘度は、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２、アントンパール社製）を用いて、測定温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定する。
　また、油性基材の稠度は、本発明の組成物を塗りやすい点で、２００～４００が好ましく、２５０～３７０がより好ましい。稠度は、２５℃に温度調整した後、自動ちょう度計（ＲＰＭ－２０１、離合社製）を用いて、針の貫入時間５秒で、測定する。
　ゲル化炭化水素としては、医薬品添加物規格の「ゲル化炭化水素」に適合するものを使用でき、より具体的には、ゲル化炭化水素は、流動パラフィンを５～１０質量％に相当するポリエチレンでゲル化したものを好適に使用できる。
　ゲル化炭化水素としては、プラスチベース（大正製薬社製）、ハイコールジェル（カネダ社製）、または、Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　Ｇｅｌ　５５Ｗ（Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ社製）が好ましい。
　油性基材は、ゲル化炭化水素以外に、その他油性基材を含んでいてもよい。
　その他油性基材としては、通常の油性軟膏に用いる原料が挙げられ、例えば、炭化水素類、ワックス類、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類、および、フッ素系油剤類が挙げられる。
　炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、および、固形パラフィンが挙げられる。
　なお、ワセリンとしては、日本薬局方、または、それに準ずる規格の「ワセリン」「白色ワセリン」、または、「黄色ワセリン」に適合するものから選択するのが好ましい。
　ワックス類としては、例えば、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、および、エチレン・プロピレンコポリマーが挙げられる。
　植物油としては、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、および、なたね油が挙げられる。
　動物油としては、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、および、鮫スクワランが挙げられる。
　中性脂質としては、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、および、トリアラキドニンが挙げられる。
　合成油脂としては、例えば、リン脂質、および、アゾンが挙げられる。
　ステロール誘導体としては、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸、および、コレステリルリノレートが挙げられる。
　モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、および、パリミチン酸セチルが挙げられる。
　オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、および、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油が挙げられる。
　多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、および、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルが挙げられる。
　シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、および、フェニルトリメチコンが挙げられる。
　高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、および、ステアリルアルコールが挙げられる。
　高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、および、パルミトレイン酸が挙げられる。
　フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、および、パーフルオロポリエーテルが挙げられる。
　油性基材の含有量は特に限定されないが、組成物の全質量に対して、４０質量％以上が好ましく、５０質量％以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、組成物の全質量に対して、９０質量％以下が好ましく、８０質量％以下がより好ましく、７５質量％以下が更に好ましい。油性基材の含有量が上記範囲内であると、組成物が油性基材を含むことによる効果がより発揮されることとなる。
　油性基材は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
〈アルミニウム化合物〉
　組成物は、アルミニウム化合物を実質的に含まない。
　「実質的に含まない」とは、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量のアルミニウム化合物（例えば、組成物の原料中に含まれる微量のアルミニウム等）を含むことは許容範囲にあるということを意味する。具体的には、「アルミニウム化合物を実質的に含まない」とは、組成物中のアルミニウム化合物の含有量が、組成物の全質量に対して、０．１質量％未満であることを意味する。なかでも、組成物の全質量に対して、０．０１質量％以下であることが好ましい。下限は特に限定されないが、組成物の全質量に対して、０質量％以上が挙げられる。
　アルミニウム化合物は、アルミニウム（アルミニウム原子）を含む化合物であれば特に限定されない。具体的には、水溶性のアルミニウム化合物が挙げられる。
　水溶性のアルミニウム化合物としては、例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４）３）、硝酸アルミニウム（Ａｌ（ＮＯ３）３）、アンモニウムミョウバン（ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、カリウムミョウバン（ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および、イソクエン酸アルミニウムが挙げられる。
　アルミニウム化合物の含有量の測定方法としては、例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）が挙げられる。以下に、アルミニウム化合物の含有量を測定する際のＨＰＬＣ測定条件を示す。
（ＨＰＬＣ測定条件）
・カラム：　ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ　ｓｗｉｆｔ　Ｃ１８　４．６×１５０ｍｍ、３μｍ
・カラム温度：３０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７）およびアセトニトリル混液（４：１）、８－キノリノール　１．５ｍＭ含有
・移動相Ｂ：Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７）およびアセトニトリル混液（１：９）、８－キノリノール　１．５ｍＭ含有
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を４：１とする
・流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：２０μＬ
・分析時間：３０分
・検出：ＵＶ
・測定試料の調製：水／アセトニトリルで抽出した後、９００μＬを予め調製した８－キノリノール１５ｍＭアセトニトリル溶液１００μＬと混和する
〈キシリトール〉
　組成物は、キシリトールを含まないか、または、キシリトールを含む場合、キシリトールの含有量が組成物の全質量に対して１０質量％未満である。
　キシリトールの含有量が上記態様である場合、組成物の溶出性および耐摩耗性が両立できる。
　なお、組成物がキシリトールを含む場合、キシリトールの含有量は、組成物の全質量に対して、１質量％以下が好ましく、０．５質量％未満がより好ましく、０．１質量％以下が更に好ましい。
　組成物は、実質的に水を含まないことが好ましい。
　「実質的に水を含まない」とは、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量の水（例えば、組成物の原料中に含まれる微量の水分）を含むことは許容範囲にあるということを意味する。具体的には、「実質的に水を含まない」とは、組成物中の水の含有量が、組成物の全質量に対して、３質量％以下であることを意味する。なかでも、組成物の全質量に対して、１質量％以下であることが好ましい。下限は特に限定されないが、組成物の全質量に対して、０質量％以上が挙げられる。
　組成物が水を実質的に含まない場合、組成物を生体に適用した際に、形成されるゲルの付着性がより向上し、保護性能も向上する。また、組成物の保存安定性もより向上する。
　組成物中における水の含有量の測定方法としては、例えば、日本薬局方記載の水分測定法(カールフィッシャー法)が挙げられる。ただし、水分測定用メタノールに試料を分散させ水分を抽出する工程を追加し、抽出した液に対して電量滴定法による試験を行うことが好ましい。
　組成物は、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
〈糖アルコール、および、糖〉
　組成物は、糖アルコール、および、糖からなる群から選択される少なくとも１種を更に含んでもよい。組成物が糖アルコール、および、糖からなる群から選択される少なくとも１種を含むと、組成物をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
　本明細書においてキシリトールは、糖アルコールには含まれない。
　糖アルコールは、アルドース、または、ケトースのカルボニル基が還元された構造を有する有機化合物であり、具体的には、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールが挙げられ、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
　糖は特に限定されないが、例えば、単糖類、または、二糖類であり、具体的には、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースを挙げることができ、グルコース、ガラクトース、および、トレハロースからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、トレハロースがより好ましい。
　上記糖アルコール、および、糖からなる群から選択される少なくとも１種は、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　組成物が糖アルコール、および、糖からなる群から選択される少なくとも１種を含む場合、組成物中の糖アルコール、および、糖の合計含有量は、特に限定されないが、組成物の全質量に対して、０．５～２０．０質量％が好ましく、５．０～１５．０質量％がより好ましい。糖アルコール、および、糖の合計含有量が上記範囲内であると、組成物が糖アルコール、および、糖からなる群から選択される少なくとも１種を含むことによる効果がより発揮されることとなる。
［組成物の製造方法］
　組成物の製造方法としては、アルギン酸塩、カルボキシビニルポリマー、および、油性基材を混合する工程を含むことが好ましい。また、必要に応じて、脱水処理を実施してもよい。
　混合の方法は特に限定されず、粉末成分を混合する際に用いられる、従来公知の方法を用いることができる。
　例えば、組成物を構成する成分のうち、一部の成分を事前に混合して、その後、残りの成分と混合するような、段階的な混合方法を実施してもよい。また、全ての成分を同時に混合してもよい。上記手順によれば、成分がより均一に分散された組成物を得ることができる。
　上記混合物と油性基材とを混合する際には、混合物と油性基材とを一括で混合してもよいし、混合物を複数回に分けて油性基材に添加して混合してもよい。
　なお、各成分を混合した後、得られた組成物に対して脱気処理を施して、組成物から水を除去することが好ましい。
［組成物の機能］
　組成物を水と接触させることにより、ゲルが形成される。換言すると、組成物が水を吸収することにより、ゲルが自発的に形成される。
　組成物は、生体表面上に適用され、ゲルを形成し得る。ゲルを形成する方法としては、組成物を生体表面上に配置して、生体表面上に配置された組成物と水とを接触させることにより、生体表面上にゲルを形成する方法が挙げられる。
　組成物を配置する生体表面としては、口腔内の粘膜表面が好適に挙げられる。
　組成物の粘度は特に限定されないが、組成物の展着性がより優れる点で、１００，０００～１，０００，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。粘度の測定は、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２、アントンパール社製）を使用して、測定温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定する。
　組成物の形態（性状）は特に限定されないが、例えば、軟膏状、クリーム状、および、半固体状が挙げられる。
［組成物の用途、および、使用方法］
　組成物の用途としては、生体保護用途が挙げられる。
　具体的には、組成物は、口腔粘膜保護材等の粘膜保護材、創傷被覆材、薬剤徐放基材、口腔内湿潤材、および、止血材として利用され得る。
　組成物を粘膜に対して使用する場合、組成物を粘膜上に配置し、水、または、水を含む溶液を添加すれば、ゲル化して形成されるゲルが粘膜により強固に付着する。つまり、組成物の使用方法（または、ゲルの製造方法）として、組成物を粘膜上に配置して、粘膜上に配置された組成物と水とを接触させることにより、粘膜上にゲルを形成する方法が挙げられる。
　特に、口腔粘膜に対して組成物を適用する場合、組成物を口腔粘膜に付着させれば、唾液中の水分によって、組成物がゲル化するため、取扱いが簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、組成物を口腔粘膜に付着させた後、水、または、人工唾液をスプレーする等して、水分を供給すればよい。
　組成物を口腔粘膜に付着させると、唾液中の水分により組成物の溶解や膨潤が始まり、上記ゲルの形成が開始すると同時に、口腔粘膜表面のムチンとアルギン酸塩またはカルボキシビニルポリマーとが水素結合により接着する。このようなメカニズムにより、本発明の組成物により形成されるゲルは、耐摩耗性に優れると推測される。
　組成物が薬剤徐放基材として用いられる場合、徐放される薬剤の種類は特に限定されず、公知の薬剤が挙げられる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例Ｃ１～Ｃ１６、比較例Ｒ１～Ｒ１０］
〈組成物の調製〉
　表１及び２に示す各成分および含有量で混合して、実施例Ｃ１～Ｃ１６、および、比較例Ｒ１～Ｒ１０の組成物を調製した。
　実施例Ｃ１～Ｃ１６の組成物中におけるアルミニウム化合物の含有量は、いずれの場合も、各組成物の全質量に対して、０．０１質量％以下であった。つまり、いずれの実施例の組成物は、実質的にアルミニウム化合物を含んでいなかった。
　なお、以下、代表的に実施例Ｃ１の組成物の製造手順を記載する。実施例Ｃ２～Ｃ１６、および、比較例Ｒ１～Ｒ１０においては、各成分の含有量を調整した以外は実施例Ｃ１と同様の手順で調製した。
　ゲル化炭化水素（Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　Ｇｅｌ　５５Ｗ、Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ社製）（１３４．０ｇ）、および、カルボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９７１Ｐ　ＮＦ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製）（３０．０ｇ）を混合機（型式：ＨＰ－２Ｐ－０３、Ｐｒｉｍｉｘ社製）に入れ、室温下、５０ｒｐｍにて２分間撹拌した。
　更に、上記混合機内にアルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩ－ＳＦ、キミカ社製）（３６．０ｇ）を入れ、室温下、５０ｒｐｍにて１０分間撹拌した。
　最後に、アルミチューブ（φ１２．８×８６ｍｍ、武内プレス工業社製）に５ｇ充填し、チューブ折曲機（中西製作所製）を用いて密封することで、実施例Ｃ１の組成物を得た。
《高温保管》
　上記で得られたアルミチューブに充填された実施例Ｃ１～Ｃ１６、および、比較例Ｒ１～Ｒ１０の各組成物を、表１及び２に示す高温保管条件に従って一定期間保管した。得られた高温保管後の組成物は、後述する溶出性および耐摩耗性の評価に用いた。
《組成物の各成分》
（アルギン酸塩）
　・アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－ＳＦ（キミカ社製）：粘度９５０～１，１００ｍＰａ・ｓ（１質量％水溶液、２５℃）
　・アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－８（キミカ社製）：粘度８００～９００ｍＰａ・ｓ（１質量％水溶液、２５℃）
　・アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－５（キミカ社製）：粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ（１質量％水溶液、２５℃）
　・アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－３（キミカ社製）：粘度３００～４００ｍＰａ・ｓ（１質量％水溶液、２５℃）
　・アルギン酸ナトリウム　キミカアルギンＩ－１（キミカ社製）：粘度８０～２００ｍＰａ・ｓ（１質量％水溶液、２５℃）
（カルボキシビニルポリマー）
　・カルボキシビニルポリマー：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）　９７１ＰＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社製）、０．２質量％水溶液のｐＨ７．５、２０℃における粘度１，５００～５，０００ｍＰａ・ｓ
（アルミニウム化合物）
　・乳酸アルミニウム：武蔵野化学研究所社製
（キシリトール）
　・キシリトール：キシリットＰ、三菱商事フードテック社製
（ゲル化炭化水素）
　・ゲル化炭化水素：Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　Ｇｅｌ　５５Ｗ、Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ社製
〈性能評価〉
《擬似生体膜の作製》
　ＴＤＡＢ（５０ｍｇ、テトラドデシルアンモニウムブロミド、富士フイルム和光純薬社製）、ポリ塩化ビニル（８００ｍｇ、富士フイルム和光純薬社製）、および、ＤＯＰＰ（０．６ｍＬ、ジ－ｎ－オクチルフェニルホスホナート、富士フイルム和光純薬社製）をＴＨＦ（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製）に溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜（厚さ：２００μｍ）を得た。
　次に、寒天（０．５ｇ、カリコリカン（登録商標）、伊那食品工業社製）、ジェランガム（０．１ｇ、ケルコゲル（登録商標）、ＣＰケルコ社製）および、蒸留水（４９．４ｇ）からなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
　続いて、脂質膜表面をＭＰＣ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＣＭ５２０６、日油社製）によりコートして、疑似生体膜を得た。
（溶出性の評価）
　溶出性の評価対象の組成物として、高温保管前の各組成物、および、高温保管後の各組成物を用いて、それぞれ溶出性を評価した。
　作製した擬似生体膜上にワッシャー（内径１０ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）を置き、ワッシャー内に調製した組成物を詰め、スパーテルヘラで押し付けることで組成物を塗布した。ワッシャーを剥がした後、人工唾液（サリベート（登録商標））を吹き付け１分間手で馴染ませ、組成物をゲル化させて溶出性評価用サンプルを作製した。
　作製した溶出性評価用サンプル、および、人工唾液をタッパーに入れ、人工唾液の液面が、擬似生体膜とゲル化した組成物の間になるよう、人工唾液の液量を調整した。小型振蕩恒温器（型式：ＰＩＣ－１００Ｓ、アズワン社製）を用いて３７℃で振とうし、ゲルが溶出して消失する時間（最長６時間まで）を評価した。
（溶出性の評価基準）
　ＡＡ：１時間以下
　Ａ：１時間超２時間以下
　Ｂ：２時間超４時間以下
　Ｃ：４時間超６時間以下
（耐摩耗性の評価）
　耐摩耗性の評価対象の組成物として、高温保管前の各組成物、および、高温保管後の各組成物を用いて、それぞれ耐摩耗性を評価した。
　作製した擬似生体膜の中央にワッシャー（内径１２ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）を置き、ワッシャー内に調製した組成物を詰め、摩耗試験機（ＴＲＩＢＯＧＥＡＲＴＹＰＥ－４０、新東科学社製）を低速３００ｍｍ／分で単回稼働させることで、組成物を塗布した。ワッシャーを剥がした後、人工唾液（サリベート（登録商標））を吹き付け１分間手で馴染ませ、組成物をゲル化させて耐摩耗性評価用サンプルを作製した。
　作製した耐摩耗性評価用サンプルを摩耗試験機（ＴＲＩＢＯＧＥＡＲＴＹＰＥ－４０、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、擬似生体膜からゲルが完全に消失するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により耐摩耗性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドにはアルミニウムヘッド（０．１１４ｍｍ研磨）をセットし、荷重０．３Ｎ、振幅３０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／分の条件で試験を実施した。
（耐摩耗性の評価基準）
　Ａ：２００回以上
　Ｂ：１００回以上２００回未満
　Ｃ：１００回未満
　表中、各記載は以下を示す。
　各成分の含有量は、質量部を表す。
　「溶出性」の欄の各数値は、溶出性の評価におけるゲルが溶出して消失する時間（単位：時）を示す。
　「耐摩耗性」の欄の各数値は、耐摩耗性の評価におけるゲルが完全に消失までの回数（往復）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［結果の説明］
　実施例Ｃ１～Ｃ１６の組成物は、溶出性および耐摩耗性が優れることが確認された。更に、６０℃１か月という高温条件で保管した後においても、溶出性および耐摩耗性が優れることが確認された。
　アルギン酸塩の粘度（１質量％水溶液、２５℃）が３００～４００ｍＰａ・ｓである場合、高温保管前の溶出性がより優れることが確認された（実施例Ｃ１およびＣ８～Ｃ１０の比較等）。
　アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、１５～２５質量％であり、カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、１０～１５質量％である場合、本発明の効果がより優れることが確認された（実施例Ｃ１、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１４およびＣ２～Ｃ４、Ｃ７～Ｃ１０、Ｃ１３、Ｃ１５の比較等）。
［比較例Ｒ１１～Ｒ１３］
　また、本発明の組成物に該当しない市販品を用いて、実施例１と同様に、高温保管前の溶出性および高温保管前の耐摩耗性の評価を実施した。
　評価結果を表３に示す。表３に示すように、比較例Ｒ１１～Ｒ１３の組成物を用いた場合、形成されるゲルは溶出性および耐摩耗性の両立ができなかった。
　・クリックケア：口内炎軟膏大正クイックケア（大正製薬社製）
　・トラフル：トラフル（登録商標）軟膏（第一三共ヘルスケア社製）
　・オルテクサー：オルテクサー（登録商標）口腔用軟膏０．１％（ビーブランド・メディコーデンタル社製）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Claims (6)

  1. 　アルギン酸塩と、カルボキシビニルポリマーと、油性基材とを含む組成物であって、
    　前記アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
    　前記カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、５質量％超２５質量％以下であり、
    　前記油性基材が、ゲル化炭化水素を含み、
    　アルミニウム化合物を実質的に含まず、
    　キシリトールを含まないか、または、キシリトールを含む場合、キシリトールの含有量が組成物の全質量に対して１０質量％未満である、組成物。
  2. 　前記アルギン酸塩の含有量が、組成物の全質量に対して、１０～２５質量％である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記カルボキシビニルポリマーの含有量が、組成物の全質量に対して、１０～２５質量％である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記油性基材の含有量が、組成物の全質量に対して、５０質量％以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　口腔粘膜保護に用いられる、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、
    　前記アルギン酸塩、前記カルボキシビニルポリマー、および、前記油性基材を混合する工程を含む、組成物の製造方法。
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