JP2016011293A

JP2016011293A - 口腔内付着フィルム製剤

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Publication number: JP2016011293A
Application number: JP2015111919A
Authority: JP
Inventors: 達内海; Toru Utsumi; 美由紀唐木; Miyuki Karaki; 和及川; Kazu Oikawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-04
Filing date: 2015-06-02
Publication date: 2016-01-21
Anticipated expiration: 2035-06-02
Also published as: JP6634706B2

Abstract

【課題】口腔粘膜の炎症部の保護及び治療の促進などを目的として貼付剤が製造されている。口腔粘膜表面は唾液により濡れており、使用する貼付剤は、親水性と良好な付着性を有することが必要である。また、従来の口腔内付着フィルムは、使用前に患部を拭く必要があり、著しく患者の貼薬コンプライアンスを低下させるという課題があった。本発明は、貼付する口腔内表面が湿潤した条件にも拘わらず、速やかに貼付することが可能な口腔内付着フィルム製剤を提供する。【解決手段】カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内付着フィルム製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、唾液存在下においても貼付可能な付着性に優れた口腔内付着フィルム製剤に関する。

口腔粘膜の炎症部の保護及び治療の促進などを目的として貼付剤が製造されている。口腔粘膜表面は唾液により濡れており、使用する貼付剤は、親水性と良好な付着性を有することが必要である。また、従来の口腔内付着フィルムは、使用前に患部を拭く必要があり、著しく患者の貼薬コンプライアンスを低下させるという課題があった。

よって、唾液存在下においても貼付可能な口腔内フィルム製剤技術の開発が希求されていた。

第一三共ヘルスケア「トラフルダイレクト」添付文書

したがって、本発明の課題は、患部の唾液を拭き取ることなく口腔内粘膜へ貼付することの可能な口腔内粘膜貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外にも、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を配合したフィルム状製剤とすることにより、貼付する口腔内表面が湿潤した条件においても速やかに貼付することが可能な製剤が得られること、さらに、α化デンプンを配合することにより、口腔粘膜への付着性がより向上することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は、
（１）カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内付着フィルム製剤、
（２）α化デンプンを含有することを特徴とする前記（１）に記載の口腔内付着フィルム製剤、
（３）口腔内で溶解する消耗性フィルムである前記（１）又は（２）に記載の口腔内付着フィルム製剤である。

本発明により、患部の唾液を拭き取ることなく口腔内粘膜へ貼付することの可能な口腔内付着フィルム製剤を提供することが可能となった。

本発明で増粘剤として用いるカルボキシビニルポリマーとは、架橋型ポリアクリル酸であり、増粘、不溶性成分の懸濁、エマルションの安定化などの目的で使用される。本発明において、カルボキシビニルポリマーの配合量は、フィルム製剤中２０〜５０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは２５〜３０質量％である。

本発明のトラガントガムとは、植物ゴム質の一種であり、アラビノース、キシロース、フコース、ガラクトース、ガラクツロン酸などからなる酸性多糖類である。トラガントガムの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．６〜１．０質量部が好ましい。

キサンタンガムとは、微生物が体外に産出する酸性多糖類であり、マンノース、グルコース、グルクロン酸から構成される。キサンタンガムの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．６〜１．０質量部が好ましい。

ジェランガムとは、微生物が体外に産出する酸性多糖類であり、グルコース、グルクロン酸、ラムノースから構成される。構成糖の結合により、脱アシル型とネイティブ型に分類される。ジェランガムの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．６〜１．０質量部が好ましい。

カラギーナンとは、主として紅藻類の海藻から抽出され、ガラクトースを主構成糖とする多糖類である。硫酸基の結合部位と構成糖の相違により、κ・ι・λの３種類に分類される。カラギーナンの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．６〜１．０質量部が好ましい。

アルギン酸ナトリウムとは、褐藻類から抽出し、精製した炭水化物であり、主としてアルギン酸のナトリウム塩からなる。アルギン酸ナトリウムの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．６〜１．０質量部が好ましい。

本発明のα化デンプンとは、通常のβデンプンの水懸濁液を加熱処理またはアルカリ処理、塩類添加し、α化したデンプン糊液を直ちに乾燥させ得た粉末デンプンである。冷水に容易に膨潤溶解し、加熱なしで均一な糊液となる。α化デンプンの配合量は、カルボキシビニルポリマー１質量部に対して０．１〜０．３質量部が好ましく、さらに好ましくは０．１５〜０．１８質量部である。

本発明の口腔内付着フィルム製剤とは、口腔粘膜に貼付して使用するフィルムの形態である。また、不溶性のフィルムの場合は、剥離時の傷みや誤飲などのおそれがある点から、好ましくは口腔内で溶解する消耗性フィルムである。単層設計でも良いが、同じ層又は異なる機能を有する層を重ねた多層設計でもよい。多層設計とする際は、本発明のフィルム層を口腔粘膜に付着させるため、例えば、着色剤などで層を区別し、識別性を持たせることが望ましい。

本発明の口腔内付着フィルム製剤には、カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を配合する他、他の公知の有効成分及び添加剤・賦形剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

フィルム基剤としては、水溶性セルロース誘導体［ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びその塩］、ポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドなどが好適に用いられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。フィルム基剤の配合量は口腔内付着フィルム全体に対して１０〜６０質量％、好ましくは１５〜５５質量％である。

可塑剤としては、ポリエチレングリコール（マクロゴール、商標）、プロピレングリコール、グリセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酸化エチレン・酸化プロピレン共重合体、トリアセチン、ポリソルベート、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、ソルビトール、フタール酸エステルなどが好適に用いられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。可塑剤が少ないと製剤強度が低くなり、脆く取り扱いにくい製剤となるが、多すぎると製剤にコシがなくなり、ＰＥＴフィルムから剥がしにくくなる傾向がある。可塑剤の配合量は口腔内付着フィルム全体に対して５〜５０質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。

不溶性基剤としては、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、セラック、ステアリン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＥ）などのアクリル系コポリマー及びその他の合成高分子が好適に用いられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。不溶性基剤の配合量は不溶性基剤が多すぎると製剤が不溶性となるため、口腔内付着フィルム全体に対して０．１〜１５質量％、好ましくは４〜１０質量％である。

本発明の口腔内付着フィルムは、例えば、口腔粘膜の炎症部の治療や口腔粘膜を介して薬物を吸収させることを目的として薬物を含有してもよく、また、炎症部の保護などを目的として、薬物を含有しないものであってもよい。薬物としては局所麻酔剤、消炎ステロイド剤、止血剤、抗真菌剤、抗生物質及び合成抗菌剤などが挙げられる。局所麻酔剤としてはテトラカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシブプロカイン、リドカイン、ジブカイン、プロピトカインなどが使用される。鎮痛消炎剤としてはアスピリン、アセトアミノフェン、アセメタシン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルピプロフェン、グリチルレチン酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、ジクロフェナックナトリウム、ベンジダミン、メピリゾール、塩酸イソチペンジル、ブフェキサマック、ベンダザック、アズレン、ピロキシカム、ジフルニサルなどが使用される。消炎ステロイド剤としては、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾンなどが使用される。止血剤としては、カルバゾクロム、トロンビン、トラネキサム酸などが使用される。抗真菌剤としては、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、グリセオフルビン、ミコナゾールなどが使用される。抗ウィルス剤としては、アシクロビル、ビダラビンなどが使用される。抗生物質としては、ペニシリン、ゲンタマイシン、フラジオマイシン、セファレキシン、ホスホマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンなどが使用される。合成抗菌剤としては、シプロフロキサシン、フレロキサシン、チアンフェニコールなどが使用される。これらの薬物は単独で、又は二種類以上を適切に配合して使用することができる。薬物は口腔内付着フィルム全体に対して最高４０質量％程度配合することができる。

本発明の口腔内付着フィルム製剤の製造方法は特に限定されないが、例えば以下の方法が挙げられる。

少なくとも１つのフィルム基剤、カルボキシビニルポリマー及びトラガントガムを水に溶解し、別にアルコールに溶解した不溶性基剤と混合、乳化したフィルム溶液を調製する。得られたフィルム溶液は、好適な支持体上に成型し、乾燥する。乾燥後、フィルム製剤は支持体から剥がして使用する。

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１
適量の加温した水に、表１−１の処方の増粘剤を秤量、溶解し、均一な溶液とした。先の溶液にフィルム基剤及び可塑剤を均一に分散させ、溶液を冷却し、溶解した。別に、不溶性基剤を秤量、アルコール９５に溶解し、均一な溶液を得た。この溶液を先の溶液と混和し、乳化機（超高速マルチ攪拌システムロボミックス：ＰＲＩＭＩＸ社製）を用いて乳化、脱泡してフィルム溶液を得た。フィルム溶液をＰＥＴフィルム上に展延し、室温で１２時間乾燥させてフィルムを形成した。このフィルムをＰＥＴフィルムから剥がしたのちφ９．５ｍｍに打ち抜き、消耗性フィルム製剤を得た。

実施例２〜６、比較例１〜１１
表１−１〜表１−３の処方で実施例１と同様にしてフィルム製剤を得た（表１−１〜表１−３中の％は、質量％を意味する）。

試験例１
［方法］
実施例１〜６及び比較例１〜１１で得られたフィルム製剤それぞれを、唾液を拭き取らずに口腔内（内頬）に付着した。付着直後のフィルム製剤の付着力をパネル３名にて評価した。
結果を表２に示した。

なお、評価基準は表３のとおりである。

評価スコアが３．５以上であるサンプルを許容とした。
［結果］
表２より、カルボキシビニルポリマー及びトラガントガムをそれぞれ単独で用いた比較例１、２では唾液存在下での付着力が低いことが確認された。また、カルボキシビニルポリマーにフィルム基剤として汎用される他の増粘剤を組み合わせた比較例３〜１１では、カルボキシビニルポリマー単独の場合と比較して付着力は大きく変化しなかった。これに対して、カルボキシビニルポリマーにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウムを組み合わせた実施例１〜６では唾液存在下での口腔内付着力が向上することが確認された。さらに実施例２より、α化デンプンを加えることで付着力がより向上することが明らかになった。
以上により、カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を配合することにより、患部の唾液を拭き取ることなく口腔内粘膜への貼付性が十分改善された口腔内付着フィルム製剤を得られることがわかった。

本発明により、カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を配合したフィルム状製剤とすることで、貼付する口腔内表面が湿潤した条件においても速やかに貼付することが可能な製剤を提供することが可能となった。よって、より商品価値の高い口腔内フィルム製剤の市販を通じて医薬品産業などの発展が期待される。

Claims

カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内付着フィルム製剤。
α化デンプンを含有することを特徴とする請求項１に記載の口腔内付着フィルム製剤。
口腔内で溶解する消耗性フィルムである請求項１又は２に記載の口腔内付着フィルム製剤。