CN112654369A - 生物相容性材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够形成保持性及耐刮擦性优异的凝胶的生物相容性材料。本发明的生物相容性材料为包含重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及油性基材且实质上不包含水的生物相容性材料。

Description

生物相容性材料
技术领域
本发明涉及一种生物相容性材料。
背景技术
癌症患者中，癌症治疗会影响口腔粘膜而容易引起口腔炎。例如在抗癌剂治疗中，接受容易引起口腔炎的药剂的投药时，在头颈癌(从头到脖子的范围的癌)的放射线治疗中，将放射线直接照在口腔粘膜时必然引发口腔炎。口腔炎的疼痛的强烈程度为无法通过口摄取食物。
作为口腔炎的对症治疗法，有直接贴附于患部的贴剂(例如，Aphthaseal(R)25μg，Taisho Toyama Pharmaceutical Co.,Ltd.制；有效成分曲安奈德)、涂抹于患部的软膏剂(例如，Dexaltin口腔用软膏，Nippon Kayaku Co.,Ltd制；有效成分地塞米松)、及喷射于患部的喷雾剂(例如，Salcoat(R)胶囊外用50μg，TEIJIN PHARMA LIMITED.制；有效成分倍氯米松丙酸酯)等。
但是，这些治疗剂以作为免疫抑制剂的类固醇为有效成分，因此对于癌症患者而言是不期望的治疗剂。
并且，在通过口摄取食物时，贴附于患部的贴剂剥离或涂布于患部的软膏剂或喷雾剂消失而无法抑制口腔炎的疼痛。
期望能够抑制这种口腔炎的疼痛的生物相容性材料。
例如，在专利文献1中记载有“一种外用组合物，其特征在于，含有选自包括在分子内具有单脂肪酸聚乙二醇及三脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇中的碳原子数为18的脂肪酸的化合物的组中的一种以上及选自包括甘草酸及其衍生物的组中的一种以上。”(权利要求1)。
并且，在专利文献2中记载有“一种口腔内附着薄膜制剂，其特征在于，其含有羧乙烯基聚合物以及选自黄蓍胶、黄原胶、结冷胶、角叉菜胶及藻酸钠的至少1种。”(权利要求1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-144490号公报
专利文献2：日本特开2016-011293号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
专利文献1中所记载的外用组合物在适用于口腔粘膜且含水时的耐刮擦性(施加摩擦时在粘膜上的残存性)、保持性(湿润环境中相对于粘膜的附着性)不够充分。
并且，专利文献2中所记载的口腔内附着薄膜制剂适用于口腔粘膜且含水时的耐刮擦性(施加摩擦时在粘膜上的残存性)虽达到水平，但是相对于粘膜的伸缩的追随性低，保持性(湿润环境中相对于粘膜的附着性)不够充分。
因此，本发明的课题在于提供一种能够形成保持性及耐刮擦性优异的凝胶的生物相容性材料。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，完成了以下构成的本发明。
(1)一种生物相容性材料，其包含重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及油性基材且实质上不包含水。
(2)根据(1)所述的生物相容性材料，其还包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种。
(3)根据(2)所述的生物相容性材料，其中，
选自包括糖醇及糖的组中的至少1种为选自包括赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖及乳糖的组中的至少1种。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐为选自包括藻酸钠、藻酸钾及藻酸铵的组中的至少1种。
(5)根据(1)至(4)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的重均分子量为200万以上。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的重均分子量为300万以上。
(7)根据(1)至(6)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的重均分子量为400万以上。
(8)根据(1)至(7)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐为粒子状，藻酸盐的粒子的平均粒径为50μm以上且小于300μm。
(9)根据(8)所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的平均粒径为110μm以上且小于200μm。
(10)根据(1)至(9)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
铝化合物为乳酸铝。
(11)根据(1)至(10)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
铝化合物的含量相对于生物相容性材料的总质量为0.1质量％～5.0质量％。
(12)根据(1)至(11)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
铝化合物的含量相对于生物相容性材料的总质量为1.0质量％～4.5质量％。
(13)根据(1)至(12)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
羧乙烯基聚合物的0.5质量％浓度水溶液在pH7.5下的粘度为20000cP以下。
(14)根据(1)至(13)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的含量相对于生物相容性材料的总质量为5.0质量％～35.0质量％。
(15)根据(1)至(14)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的含量相对于生物相容性材料的总质量为10.0质量％～30.0质量％。
(16)根据(1)至(15)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的含量与羧乙烯基聚合物的含量的比值为0.5～5.5。
(17)根据(1)至(16)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的含量与羧乙烯基聚合物的含量的比值为1.0～5.5。
(18)根据(1)至(17)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
油性基材包含凝胶化烃。
(19)根据(1)至(18)中任一项所述的生物相容性材料，其中，
藻酸盐的含量与油性基材的含量的比值为0.20～0.50。
(20)根据(1)至(19)中任一项所述的生物相容性材料，其用于活体保护。
(21)根据(1)至(20)中任一项所述的生物相容性材料，其为粘膜保护剂。
(22)根据(21)所述的生物相容性材料，其为口腔粘膜保护剂。
发明效果
根据本发明，能够提供一种能够形成保持性及耐刮擦性优异的凝胶的生物相容性材料。
具体实施方式
本发明中，使用“～”来表示的范围内包括“～”的两端。例如，由“A～B”表示的范围内包括A及B。
[生物相容性材料]
本发明的生物相容性材料包含重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及油性基材且实质上不包含水。
本说明书中，生物相容性材料是指良好地附着于活体表面(例如，皮肤、粘膜(例如，口腔内的粘膜)、眼、牙齿、舌头、指甲及头发等)的材料。并且，如后述，本发明的生物相容性材料通过吸收水来形成交联结构，因此由本发明的生物相容性材料形成的凝胶能够更牢固地附着于活体表面。本发明的生物相容性材料不会对活体带来不良影响而与活体良好地相容。
活体表面可以为健康的状态，也可以具有创伤或溃疡。
如后述，本发明的生物相容性材料能够通过与水接触来形成交联结构。水可以利用存在于活体表面(例如，口腔内表面)的水，也可以以促进附着性的目的添加。在本发明的生物相容性材料与水接触而形成具有交联结构的凝胶时，所形成的凝胶相对于活体表面的附着性变得比相对于形成交联结构之前的生物相容性材料的活体表面的附着性更牢固。
另外，由本发明的生物相容性材料形成的凝胶优选具有从外部刺激保护作为被附着面的活体表面的功能。为了实现该目的，由本发明的生物相容性材料形成的凝胶优选具有规定以上的物理强度。并且，由本发明的生物相容性材料形成的凝胶可以在非粘接面表面具有润滑性。
另外，活体可举出人类或除了人类以外的动物(例如，哺乳类)。作为除了人类以外的动物，例如可举出灵长类、啮齿类(小鼠、大鼠等)、兔子、狗、猫、猪、牛、羊及马。
〈重均分子量100万以上的藻酸盐〉
《藻酸盐的重均分子量》
藻酸盐的重均分子量只要为100万以上，则并无特别限定，优选为200万以上，更优选为300万以上，进一步优选为350万以上，更进一步优选为400万以上。若藻酸盐的重均分子量为400万以上，则耐刮擦性变得更优异。
若上述藻酸盐的重均分子量小于100万，则组合物的耐刮擦性不够充分，相对于粘膜的残存性较低。
藻酸盐的重均分子量的上限并无特别限定，优选为1000万以下，更优选为500万以下，更进一步优选为450万以下。
藻酸盐的重均分子量能够使用凝胶渗透色谱法(GPC：Gel PermeationChromatography)来测定。
以下，记载测定藻酸盐的重均分子量时的GPC测定条件。
GPC测定条件
·管柱：TSKgel G6000+G4000+G2500 PWXL
·洗脱液：0.2mol/L硝酸钠
·流速：0.7mL/min
·注入量：50μL
·试样浓度：0.1％
·分析时间：60分钟
·检测：RI(Refractive Index：示差折射)
《藻酸盐的粒子的平均粒径》
藻酸盐可以为粒子状。
藻酸盐的粒子的平均粒径并无特别限定，优选为50μm以上且小于300μm，更优选为110μm以上且小于200μm。若藻酸盐的平均粒径为110μm以上且小于200μm，则耐刮擦性变得更优异。
藻酸盐的粒子的平均粒径为使用湿式·干式粒度分布测定装置(LS13320，Beckman Coulter,Inc.制)来测定的平均直径。
《藻酸盐的种类》
藻酸盐只要为藻酸的盐，则并无特别限定，优选藻酸的1价金属盐或铵盐，更优选选自包括藻酸钠、藻酸钾及藻酸铵的组中的至少1种，进一步优选藻酸钠。
构成藻酸盐的1价阳离子的定量·定性分析能够通过离子色谱法来进行。
·测定条件
管柱：离子交换树脂(内径4.0mm、长度25cm)
移动相：甲磺酸溶液(20mmol/L)
流量：1.0mL/min
试样注入量：25μL
管柱温度：40℃
抑制器：电渗析形
检测器：电导率检测器(30℃)
《藻酸盐的含量》
本发明的生物相容性材料中的藻酸盐的含量并无特别限定，相对于本发明的生物相容性材料的总质量，优选为5.0质量％～35.0质量％，更优选为10.0质量％～30.0质量％。若藻酸盐的含量相对于本发明的生物相容性材料的总质量为10.0质量％～30.0质量％，则使生物相容性材料凝胶化时的耐刮擦性变得更优异。
〈铝化合物〉
《铝化合物的种类》
铝化合物只要为包含铝的化合物，则并无特别限定，优选水溶性铝化合物，更优选铝的羧酸盐，进一步优选铝的羟基羧酸盐，更进一步优选乳酸铝。若铝化合物为乳酸铝，则使生物相容性材料凝胶化时的保持性变得更优异。
上述水溶性铝化合物的例为氯化铝(AlCl3)、硫酸铝(Al2(SO4)3)、硝酸铝(Al(NO3)3)、铵铝矾(AlNH4(SO4)2·12H2O)、钾铝矾(AlK(SO4)2·12H2O)、乙酸铝、丙酸铝、乙二醇酸铝(羟基乙酸铝)、乳酸铝、苹果酸铝、酒石酸铝、柠檬酸铝及异柠檬酸铝，但是并不限定于这些。
上述铝的羧酸盐的例为乙酸铝、丙酸铝、乙二醇酸铝(羟基乙酸铝)、乳酸铝、苹果酸铝、酒石酸铝、柠檬酸铝及异柠檬酸铝，但是并不限定于这些。
上述铝的羟基羧酸的例为乙二醇酸铝(羟基乙酸铝)、乳酸铝、苹果酸铝、酒石酸铝、柠檬酸铝及异柠檬酸铝，但是并不限定于这些。
《铝化合物的含量》
本发明的生物相容性材料中的铝化合物的含量并无特别限定，相对于本发明的生物相容性材料的总质量，优选为0.1质量％～5.0质量％，更优选为1.0质量％～4.5质量％。若铝化合物的含量相对于本发明的生物相容性材料的总质量为1.0质量％～4.5质量％，则使生物相容性材料凝胶化时的保持性变得更优异。
〈羧乙烯基聚合物〉
羧乙烯基聚合物为具有羧基的水溶性乙烯基聚合物，具体而言，为以丙烯酸及/或甲基丙烯酸为主链且具有交联结构的聚合物。作为交联结构，可举出基于烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚等的交联结构。
本发明的生物相容性材料通过与水接触进行凝胶化，但是通过藻酸盐通过铝离子交联而形成的藻酸凝胶的网络及羧乙烯基聚合物的网络，实现优异的耐刮擦性及保持性。
羧乙烯基聚合物的粘度并无特别限定，在调节成pH7.5的0.5质量％水溶液(25℃)中，优选为20000cP以下，更优选为2000cP～20000cP。若羧乙烯基聚合物的0.5质量％水溶液(25℃)的pH7.5中的粘度为20000cP以下，则使生物相容性材料凝胶化时的耐刮擦性及保持性变得更优异。
羧乙烯基聚合物的粘度为用流变仪(MCR301，Anton Paar GmbH制)在shere rate1(1/s)、GAP 0.05mm、25℃下测定羧乙烯基聚合物的0.5质量％浓度的水溶液而得的值。
本发明的生物相容性材料中，羧乙烯基聚合物能够使用市售品。作为羧乙烯基聚合物的市售品，具体而言可举出Lubrizol Advanced Materials公司制的“Carbopol 971”、“Carbopol 974”、“Carbopol 980”及“Carbopol 981”、FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation制的“HIVISWAKO 103”、“HIVISWAKO 104”及“HIVISWAKO 105”、TOAGOSEI CO.,Ltd.制的“Junron PW-120”、“Junron PW-121”及“Junron PW-312S”、Sumitomo SeikaChemicals Company,Limited制的“AQUPEC HV-501E”、“AQUPEC HV-505E”及“AQUPECHV805”以及3V Sigma S.p.A.制的“Syn thalen K”及“Syn thalen L”。
本发明的生物相容性材料中，羧乙烯基聚合物可以单独使用1种，也可以组合2种以上而使用。
《藻酸盐与羧乙烯基聚合物的含量比》
本发明的生物相容性材料中，藻酸盐的含量与羧乙烯基聚合物的含量的比(质量比)的值[藻酸盐的含量/羧乙烯基聚合物的含量]并无特别限定，优选为0.5～5.5，更优选为1.0～5.5。若[藻酸盐的含量/羧乙烯基聚合物的含量]在0.5～5.5的范围内，则所形成的凝胶的保持性变得更优异，若在1.0～5.5的范围内，则除了保持性以外，耐刮擦性变得更优异。
〈油性基材〉
本发明的生物相容性材料包含油性基材。本发明的生物相容性材料包含油性基材，由此生物相容性材料的展着性变得更优异。
油性基材是指不与水混合的成分。
油性基材的粘度并无特别限制，但是从使本发明的生物相容性材料凝胶化时的密合性更优异的观点考虑，优选100～1000000cP，更优选1000～100000cP。粘度使用粘弹性测定装置(MCR302)，在测定温度25℃下以剪切率1(1/s)进行测定。
作为油性基材，可举出通常的油性软膏中所使用的原料，例如可举出烃类(优选凝胶化烃)、石蜡类、植物油、动物油、中性脂质、合成油脂、固醇衍生物、单醇羧酸酯类、含氧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、硅酮类、高级醇类、高级脂肪酸类及氟系油剂类。
油性基材可以单独使用1种，也可以并用2种以上。
使用2种以上的油性基材的情况下，优选烃类(优选凝胶化烃)与液体石蜡的组合。
另外，作为凝胶化烃，能够使用与医药品添加物标准的“凝胶化烃”对应的物质，更具体而言，能够优选使用用聚乙烯将液体石蜡凝胶化而成的凝胶化烃。
另外，作为凝胶化烃，优选Plastibase(Taisho Toyama Pharmaceutical Co.,Ltd.制)或HICALL GEL(KANEDA Co.,Ltd制)。
作为烃类，例如可举出液体石蜡(矿物油)、重质液体异链烷烃、轻质液体异链烷烃、α-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、源自橄榄的角鲨烷、角鲨烯、凡士林及固态石蜡。
另外，作为凡士林，优选选自与日本药店或以其为基准的标准的“凡士林”“白色凡士林”或“黄色凡士林”对应的物质。
作为石蜡类，例如可举出小烛树蜡、巴西棕榈石蜡、米糠蜡、日本蜡、蜂蜡、褐煤蜡、地蜡、纯地蜡、微晶蜡、矿脂、费托蜡、聚乙烯蜡及乙烯·丙烯共聚物。
作为植物油，可举出大豆油、芝麻油、橄榄油、椰子油、棕榈油、米糠油、棉籽油、向日葵油、米糠油、可可脂、玉米油、红花籽油及芥菜籽油。
作为动物油，可举出貂油、海龟油、魚油、牛油、马油、猪油及鲨鱼角鲨烷。
作为中性脂质，可举出三油酸酯、三亚油精、甘油三肉豆蔻酸酯、三硬脂酸甘油酯及三花生四烯酸酯。
作为合成油脂，例如可举出磷脂及氮酮。
作为固醇衍生物，可举出二氢胆固醇、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、植物甾醇、胆酸及胆甾烯基亚油酸酯。
作为单醇羧酸酯类，可举出辛基十二醇肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸己基癸基酯、异硬脂酸辛基十二烷基酯及十六烷基棕榈酸酯。
作为含氧酸酯类，可举出乳酸鲸蜡酯、二异硬脂醇苹果酸酯及氢化蓖麻油单异硬脂酸酯。
作为多元醇脂肪酸酯类，可举出三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯及三(辛酸/癸酸)甘油酯。
作为硅酮类，可举出聚二甲基硅氧烷(二甲基聚硅氧烷)、高聚合聚二甲基硅氧烷(高聚合二甲基聚硅氧烷)、聚环甲基硅氧烷(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)及苯基三甲基聚硅氧烷。
作为高级醇类，可举出鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇、月桂酸醇、鲸蜡硬脂醇及硬脂醇。
作为高级脂肪酸类，可举出月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸及棕榈油酸。
作为氟系油剂类，可举出全氟癸烷、全氟辛烷及全氟聚醚。
本发明的生物相容性材料中的油性基材的含量并无特别限定，相对于本发明的生物相容性材料的总质量，优选为40质量％～80质量％，更优选为50质量％～70质量％。若油性基材的含量在该范围内，则变得进一步发挥由本发明的生物相容性材料包含油性基材而引起的效果。
并且，本发明的生物相容性材料中，藻酸盐的含量与油性基材的含量的比(质量比)的值[藻酸盐的质量/油性基材的质量]并无特别限制，但是多为0.10～0.70的情况，从所形成的凝胶的耐刮擦性更优异并且生物相容性材料的扩展性更优异的观点考虑，优选0.10～0.50，更优选0.20～0.50，进一步优选0.20～0.40。
本发明的生物相容性材料实质上不包含水。实质上不包含水是指包含不会对本发明的效果带来影响的程度的少量的水(例如，原料中所包含的微量的水分)在允许范围内。具体而言，“实质上不包含水”是指本发明的生物相容性材料中的水的含量相对于本发明的生物相容性材料的总质量为5质量％以下。其中，优选为3质量％以下。下限并无特别限制，可举出0质量％。
在本发明的生物相容性材料实质上不包含水的情况下，将本发明的生物相容性材料适用于活体时，所形成的凝胶的附着性进一步得到提高并且保护性能也得到提高。并且，本发明的生物相容性材料的保存稳定性也进一步得到提高。
作为本发明的生物相容性材料中的水的含量的测定方法，优选卡尔·费休水分测定法。作为测定条件，在JIS K0068：2001中有记载。
本发明的生物相容性材料也可以包含除了上述的成分以外的其他成分。
〈糖醇及糖〉
本发明的生物相容性材料还可以包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种。若本发明的生物相容性材料包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种，则使生物相容性材料凝胶化时的耐刮擦性变得更优异。
《糖醇的种类》
糖醇为具有还原醛醣或酮醣的羰基的结构的有机化合物，具体而言，能够举出赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇，优选选自包括赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇的组中的至少1种，更优选木糖醇。
《糖的种类》
糖并无特别限定，例如为单糖类或二糖类，具体而言，能够举出葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖及乳糖，优选选自包括葡萄糖及半乳糖的组中的至少1种，更优选海藻糖。
上述选自包括糖醇及糖的组中的至少1种优选为选自包括赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖及乳糖的组中的至少1种。
《糖醇及糖的含量》
本发明的生物相容性材料包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种时的本发明的生物相容性材料中的糖醇及糖的总计含量并无特别限定，相对于本发明的生物相容性材料的总质量，优选为0.5质量％～20.0质量％，更优选为5.0质量％～15.0质量％。若糖醇及糖的总计含量在该范围内，则变得进一步发挥由本发明的生物相容性材料包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种而引起的效果。
〈生物相容性材料的制造方法〉
本发明的生物相容性材料能够通过混合重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及油性基材来制造。根据需要，也可以实施脱水处理。
混合的方法并无特别限定，能够使用混合粉末成分时所使用的以往公知的方法。
例如，可以实施如在构成生物相容性材料的成分中，预先混合一部分的成分之后再与剩余的成分混合的分级混合方法。其中，在使用选自包括糖醇及糖的组中的至少1种的情况下，优选混合重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及选自包括糖醇及糖的组中的至少1种来获得混合物之后，混合所获得的混合物及油性基材。根据上述步骤，能够获得成分更均匀地分散的生物相容性材料。
在混合上述混合物及油性基材时，可以一并混合混合物及油性基材，也可以将混合物分成数次添加到油性基材来混合。
另外，优选在混合各成分之后对所获得的生物相容性材料实施除气处理来从生物相容性材料去除水。
〈生物相容性材料的功能〉
通过使本发明的生物相容性材料与水接触，形成具有交联结构的凝胶。更具体而言，若使本发明的生物相容性材料与水接触，则形成包含交联藻酸盐及铝化合物来形成的交联结构的凝胶。并且，在本发明的生物相容性材料包含选自包括糖醇及糖的组中的至少1种的情况下，形成包含交联藻酸盐及铝化合物来形成的第1交联结构与交联羧乙烯基聚合物及选自包括糖醇及糖的组中的至少1种来形成的第2交联结构这2种交联结构的凝胶。即，通过本发明的生物相容性材料吸收水，自发地形成交联结构。
本发明的生物相容性材料适用于活体表面上，能够形成凝胶。作为形成凝胶的方法，可举出如下方法：将本发明的生物相容性材料配置于活体表面上，使配置于活体表面上的生物相容性材料与水接触，由此在活体表面上形成凝胶。
作为配置本发明的生物相容性材料的活体表面，可优选举出口腔内的粘膜表面。
本发明的生物相容性材料的粘度并无特别限制，但是多为100000～600000cP的情况，从本发明的生物相容性材料的扩展性更优异的观点考虑，优选20000～500000cP。粘度使用粘弹性测定装置(MCR302)，在测定温度25℃下以剪切率1(1/s)进行测定。
本发明的生物相容性材料的形态(性状)并无特别限制，但是例如可举出软膏状、奶油状及半固体状。
〈生物相容性材料的用途及使用方法〉
作为本发明的生物相容性材料的用途，可举出活体保护用途，但是并不限定于此。
具体而言，本发明的生物相容性材料例如能够用作粘膜保护剂，更具体而言，能够用作口腔粘膜保护剂。
并且，本发明的生物相容性材料还具有伤口覆盖材料、药物缓释基材、口腔内湿潤材及止血材等的用途。
在将本发明的生物相容性材料用于粘膜的情况下，将本发明的生物相容性材料配置于粘膜上，并且添加水或包含水的溶液，则进行凝胶化而形成的凝胶更牢固地附着于粘膜。即，作为本发明的生物相容性材料的使用方法(或凝胶的制造方法)，可举出如下方法：将本发明的生物相容性材料配置于粘膜上，使配置于粘膜上的生物相容性材料与水接触，由此在粘膜上形成凝胶。
尤其，在将本发明的生物相容性材料适用于口腔粘膜的情况下，使本发明的生物相容性材料附着于口腔粘膜，则本发明的生物相容性材料通过唾液中的水分进行凝胶化，因此处理简便。并且，假设唾液量较少的情况下，在使本发明的生物相容性材料附着于口腔粘膜之后，将水或人工唾液作为喷雾剂等，供给水分即可。
若使本发明的生物相容性材料附着于口腔粘膜，则通过唾液中的水分开始形成上述交联结构的同时口腔粘膜表面的粘蛋白及藻酸盐通过氢键粘接。认为通过这种机理，由本发明的生物相容性材料形成的凝胶发挥优异的耐刮擦性及优异的保持性，但是并不仅限定于此。
在本发明的生物相容性材料用作药物缓释基材的情况下，缓释的药剂的种类并无特别限制，可举出公知的药剂。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1～30、比较例1～10]
〈生物相容性材料的制备〉
以表1所示的含量混合表1所示的各成分，制备了实施例1～30及比较例1～10的生物相容性材料。
在实施例1～30及比较例1～10中制备的生物相容性材料中的水的含量在任一情况下相对于生物相容性材料总质量为3质量％以下。即，实施例的任一生物相容性材料均实质上不包含水。
另外，以下代表性地记载实施例1的生物相容性材料的制造步骤。另一实施例及比较例中，也调节各成分的使用量并且以相同的步骤进行了制造。
(实施例1)
均匀地粉体混合藻酸钠(KIMICA Corporation制，Kimika Argin I-S)324g、乳酸铝(Musashino Chemical Laboratory,Ltd.制)36g、木糖醇(Mitsubishi CorporationLife Sciences Limited.制，Xylitol P)180g、羧乙烯基聚合物(Lubrizol制、CARBOPOL971PNF)180g，并分成了三等份。
均匀地混合液体石蜡(KANEDA Co.,Ltd制，Hicol M-352)3500g及软膏基剂Plastibase(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.制)3500g，并用尼龙网(NBC Meshtec Inc.制，N-NO.230T)进行了过滤。将所获得的混合物1080g装入Hibis Dispermix 3D-5型(PRIMIX Corporation制)，一边在20℃、行星式混合器5rpm的设定(不使用均质分散器)下进行搅拌(之后在相同的搅拌条件下持续进行搅拌)，一边逐次添加了分成三等份的粉体。经1分钟添加各个粉体，添加之后搅拌了1分钟。
在最后的添加结束之后，再经过1分钟之后，将体系内进行真空脱气，进而持续搅拌20分钟，从而获得了实施例1的生物相容性材料(1800g)。将所获得的生物相容性材料每次以7g填充于铝软管(Kansai Tube Co.,Ltd.制)，在室温下保管直至使用。
〈性能评价〉
《伪生物膜的制作》
在培养皿中室温干燥将TDAB(四十二烷基溴化铵，FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation制；50mg)、聚氯乙烯(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；800mg)及DOPP(二-正膦酸辛酯，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；0.6mL)溶解于THF(四氢呋喃，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；10mL)而成的物质，从而获得了脂质膜(约为200μm厚度)。
接着，将所制作的脂质膜贴合于包括琼脂(Karikorikan(注册商标)、Ina FoodIndustry Co.,Ltd.制；0.5g)、结冷胶(KELCOGEL(注册商标)、CP Kelco U.S.,Inc.制；0.1g)及蒸馏水(49.4g)的水凝胶。
接着，用MPC(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)聚合物(LIPIDURE(注册商标)-CM5206、NOF CORPORATION制)涂布脂质膜表面，从而获得了假生物膜。
《耐刮擦性的评价》
将所制备的生物相容性材料涂布于所制作的伪生物膜上(1cmΦ、500μm厚)，喷雾人工唾液(Saliveht(注册商标)、TEIJIN PHARMA LIMITED.制)之后，静放1分钟使样品凝胶化，从而制作了评价用样品。
用磨损实验机(表面性测定机摩擦齿轮TYPE：14FW、Shinto Scientific Co.,Ltd.制)重复磨损所制作的评价用样品，测量样品从伪生物膜剥离或溶解为止的次数(往复)，通过以下的基准评价了耐刮擦性。另外，将三角橡皮的芯(Ain CLIC，PENTEL CO.,Ltd.制)组装于磨损实验机的头部，在荷载30g、振幅30mm、速度6000mm/min的条件下进行了实验。
(耐刮擦性的评价标准)
坚持700次以上···S
500次以上且小于700次时剥离···A
100次以上且小于500次时剥离···B
小于100次时剥离···C
将评价结果示于表1的“评价”栏中。
《保持性的评价》
将所制备的生物相容性材料涂布于所制作的伪生物膜上(1cmΦ、500μm厚)，喷雾人工唾液(Saliveht(注册商标)、TEIJIN PHARMA LIMITED.制)之后，静放1分钟使样品凝胶化，从而制作了评价用样品。
将所制作的评价用样品加入到培养皿中，用人工唾液(Saliveht(注册商标)、TEIJIN PHARMA LIMITED.制)填满直至评价用样品被浸渍。将该培养皿放入恒温振荡器(ASONE小型振荡恒温器1-6142-01)(37℃)中，以中速(刻度6)使其振荡。在该实验中，测量评价用样品通过剥离或溶解从伪生物膜消失为止的时间，并且通过以下基准评价了保持性。
(保持性的评价标准)
保持了4小时以上···S
2小时以上且小于4小时时消失···A
1小时以上且小于2小时时消失···B
小于1小时时消失···C
将评价结果示于表1的“评价”栏中。
《扩展性的评价》
使用粘弹性测定装置(MCR302)，在测定温度25℃下以剪切率1(1/s)测定所制备的生物相容性材料的粘度，并且通过以下基准评价了扩展性。
(扩展性的评价标准)
剪切率1s-1中的粘度值为500,000cP以下···A
剪切率1s-1中的粘度值超过500,000cP···B
[表1-1]
表1(1/4)
Figure BDA0002953263540000171
以质量份表示各成分的含量。
[表1-2]
表1(2/4)
Figure BDA0002953263540000181
以质量份表示各成分的含量。
[表1-3]
表1(3/4)
Figure BDA0002953263540000191
以质量份表示各成分的含量。
[表1-4]
表1(4/4)
Figure BDA0002953263540000201
以质量份表示各成分的含量。
表1中的成分I～成分III及成分V为以下所记载的成分。另外，Mw表示重均分子量。
〈成分I〉
·藻酸盐(1)
藻酸钠Kimika Argin I-S(KIMICA Corporation制)Mw＝405万粒子的平均粒径＝174μm
·藻酸盐(2)
藻酸钠Kimika Argin I-S(KIMICA Corporation制)Mw＝405万粒子的平均粒径＝138μm
·藻酸盐(3)
藻酸钠Kimika Argin I-S(KIMICA Corporation制)Mw＝405万粒子的平均粒径＝51μm
·藻酸盐(4)
藻酸钠Kimika Argin I-8(KIMICA Corporation制)Mw＝390万粒子的平均粒径＝60μm
·藻酸盐(5)
藻酸钠Kimika Argin I-5(KIMICA Corporation制)Mw＝304万粒子的平均粒径＝102μm
·藻酸盐(6)
藻酸钠Kimika Argin I-3(KIMICA Corporation制)Mw＝275万粒子的平均粒径＝64μm
·藻酸盐(7)
藻酸钠Kimika Argin I-1(KIMICA Corporation制)Mw＝78万粒子的平均粒径＝117μm
·藻酸盐(8)
藻酸钠Kimika Argin ULV-L3(KIMICA Corporation制)Mw＝5万粒子的平均粒径＝78μm
〈成分II〉
·铝化合物(1)
乳酸铝
·铝化合物(2)
AlK(NH4)(SO4)2·12H2O
·钙化合物
乳酸钙
·铁(II)化合物
乳酸铁(II)
〈成分III〉
·羧乙烯基聚合物(1)
Carbopol(注册商标)971PNF(Lubrizol Advanced Materials公司制)
0.5质量％水溶液的pH7.5、25℃下的粘度15700cP
·羧乙烯基聚合物(2)
AQUPEC(注册商标)HV805(Sumitomo Seika Chemicals Company,Limited制)
0.5质量％水溶液的pH7.5、25℃下的粘度56400cP
·聚丙烯酸Na
聚丙烯酸钠(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制)
〈成分V〉
·Plastibase(Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.制)
·液体石蜡(KANEDA Co.,Ltd制，Hicol M-352)
·HICALL GEL(KANEDA Co.,Ltd制)
·白色凡士林(TOYO Pharmaceutical Co.,Ltd.制)
·橄榄油(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制)
[结果的说明]
实施例1～30的生物相容性材料的耐刮擦性及保持性的评价均为S～B，耐刮擦性及保持性均优异。
相比之下，比较例1～10的生物相容性材料的耐刮擦性及保持性中的至少一个评价为C，耐刮擦性及保持性中的至少一个较差。
与藻酸盐的重均分子量小于400万的实施例2、实施例3及实施例4相比，藻酸盐的重均分子量为400万以上的实施例1、实施例5及实施例6的耐刮擦性更优异。
藻酸盐的粒子的平均粒径在110μm以上且小于200μm的范围内的实施例1及实施例5与藻酸盐的粒子的平均粒径在110μm以上且小于200μm的范围外的实施例2～4及实施例6相比，耐刮擦性更优异。
与藻酸盐的含量相对于生物相容性材料的总质量小于10.0质量％的实施例7相比，藻酸盐的含量相对于生物相容性材料的总质量在10.0质量％～30.0质量％的范围内的实施例1及实施例8的耐刮擦性更优异。
与使用铵铝矾(Na(NH4)(SO4)2·12H2O)的实施例9相比，作为铝化合物使用乳酸铝的实施例1的保持性更优异。
铝化合物的含量相对于生物相容性材料的总质量在1.0质量％～4.5质量％的范围内的实施例1及实施例11与在范围外的实施例10相比，保持性更优异。
与粘度超过20000cP的实施例12相比，羧乙烯基聚合物的0.5质量％水溶液(25℃)在pH7.5下的粘度为20000cP以下的实施例1的耐刮擦性及保持性均更优异。
与均不包含糖醇及糖中的任一个的实施例16相比，包含糖醇的实施例1及实施例13～15以及包含糖的实施例17～21的耐刮擦性更优异。
藻酸盐的含量与羧乙烯基聚合物的含量的比(质量比)的值[藻酸盐的含量/羧乙烯基聚合物的含量]在0.5～5.5的范围内的实施例1、实施例7、实施例8、实施例10、实施例11及实施例23～24的保持性更优异，在1.0～5.5的范围内的实施例1、实施例8、实施例10、实施例11及实施例23～24除了保持性以外耐刮擦性也更优异。
从实施例26～28的比较确认到，作为油性基材在使用凝胶化烃与液体石蜡的组合或凝胶化烃与植物油的组合的情况下，可获得更优异的效果。
从实施例29～30与另一实施例的比较确认到，在油性基材的含量相对于本发明的生物相容性材料的总质量为50质量％～70质量％的情况下，可获得更优异的效果。
从实施例1与实施例7、实施例29与实施例30的比较确认到，在藻酸盐的含量与油性基材的含量的比值为0.20～0.50的情况下，可获得更优异的效果。
[实施例31：基于口腔炎模型小鼠的口腔炎保护效果的确认(其1)]
以确认本发明的生物相容性材料的口腔炎保护功能为目的，进行了使用口腔炎模型小鼠的动物实验。在此所述的口腔炎模型小鼠是指人为地制作了口腔炎的小鼠，已知这种小鼠因疼痛而无法摄取充分的食物而导致体重减小或饿死(参考：“伊藤毒性病理学”高桥道人·福岛昭治编辑，丸善出版(平成25年7月30日出版)(ISBN 978-4-621-08642-1C3047)，6.目标器官的毒性病理，6.4.口腔，舌，咽部，P195「6.4.5障碍所带来的影响”)。
以下，改变口腔炎的程度，分别通过生存数量、体重变化来确认了对口腔炎的保护效果。
从Jackson Laboratories购买6周龄的小鼠(C57BL/6)，在包含1周的隔离期的预饲养之后，选择在一般状态下没有发现异常的小鼠(8只)，随机分成A组及B组这2组(各4只)。
将各组的小鼠用异氟烷进行麻醉，将舌头及口腔内粘膜表面暴露于渗出到2mm滤纸上的20％乙酸水溶液中1分钟之后，用磷酸缓冲生理盐水进行清洗，由此制作了口腔炎。
对于A组的小鼠，1天2次、一边对创伤部(口腔炎)涂布本发明的实施例1的生物相容性材料(300μg)，一边饲养了8天。
对于B组的小鼠，将本发明的生物相容性材料代替成磷酸缓冲生理盐水，除此以外，相同地饲养了8天。
A组(实施例)的小鼠的生存数量为3只，B组(比较例)的小鼠的生存数量为1只。从该结果确认到，本发明的生物相容性材料作为口腔粘膜保护剂而有效地发挥作用。
[实施例32：基于口腔炎模型小鼠的口腔炎保护效果的确认(其1)]
从Jackson Laboratories购买6周龄的小鼠(C57BL/6)，包含1周的隔离期的预饲养之后，选择在一般状态下没有发现异常的小鼠(6只)，随机分成C组及D组这2组(各3只)。
将各组的小鼠用异氟烷进行麻醉，将舌头及口腔内粘膜表面暴露于渗出到2mm滤纸上的10％乙酸水溶液中1分钟之后，用磷酸缓冲生理盐水进行清洗，由此制作了口腔炎。
对于C组的小鼠，1天2次、一边对创伤部(口腔炎)涂布本发明的实施例1的生物相容性材料(300μg)，一边饲养了8天。并且，每天测定各小鼠的体重，求出了它们的平均值。
对于D组的小鼠，将本发明的生物相容性材料代替成磷酸缓冲生理盐水，除此以外，相同地饲养了8天。并且，每天测定各小鼠的体重，求出了它们的平均值。
C组(实施例)、D组的小鼠均没有死亡例。C组的小鼠中，从实施10％乙酸水溶液处理的第二天确认到体重增加，经过8天后观察到平均3g的体重增加。另一方面，D组的小鼠中，在8天的饲养期间未观察到明确的体重增加。
从以上的实施例31及32所示的动物实验确认到，本发明的生物相容性材料的保护口腔炎状态的粘膜的作用优异。
[实施例33]
评价了作为虾青素的口腔内缓释基材的性能。
分别将实施例1的处方的Plastibase与液体石蜡的含量从30质量份变更为25质量份，代替它们添加10质量份ASTOTS-S(FUJIFILM Co.,Ltd.)，除此以外，以与实施例1相同的方式获得了暗红色的生物相容性材料A。
使用保持性的评价系统，评价了模拟口腔内环境的条件下的生物相容性材料A的虾青素的缓释性能。其结果能够确认到，刚浸渍于人口唾液中之后经过3小时，人工唾液持续着色成源自虾青素的红色的现象。
从该结果可知，本发明的生物相容性材料在如口腔内的环境中，具有缓释虾青素等成分的作用。

Claims (22)

1.一种生物相容性材料，其包含重均分子量100万以上的藻酸盐、铝化合物、羧乙烯基聚合物及油性基材且实质上不包含水。
2.根据权利要求1所述的生物相容性材料，其还包含选自由糖醇及糖组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求2所述的生物相容性材料，其中，
所述选自由糖醇及糖组成的组中的至少1种为选自由赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖及乳糖组成的组中的至少1种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐为选自由藻酸钠、藻酸钾及藻酸铵组成的组中的至少1种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的重均分子量为200万以上。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的重均分子量为300万以上。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的重均分子量为400万以上。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐为粒子状，所述藻酸盐的粒子的平均粒径为50μm以上且小于300μm。
9.根据权利要求8所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的平均粒径为110μm以上且小于200μm。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述铝化合物为乳酸铝。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述铝化合物的含量相对于所述生物相容性材料的总质量为0.1质量％～5.0质量％。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述铝化合物的含量相对于所述生物相容性材料的总质量为1.0质量％～4.5质量％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述羧乙烯基聚合物的0.5质量％浓度水溶液在pH7.5下的粘度为20000cP以下。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的含量相对于所述生物相容性材料的总质量为5.0质量％～35.0质量％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的含量相对于所述生物相容性材料的总质量为10.0质量％～30.0质量％。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的含量与所述羧乙烯基聚合物的含量的比值为0.5～5.5。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的含量与所述羧乙烯基聚合物的含量的比值为1.0～5.5。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述油性基材包含凝胶化烃。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的生物相容性材料，其中，
所述藻酸盐的含量与所述油性基材的含量的比值为0.20～0.50。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的生物相容性材料，其用于活体保护。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的生物相容性材料，其为粘膜保护剂。
22.根据权利要求21所述的生物相容性材料，其为口腔粘膜保护剂。
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