JP7291847B2 - 生体適合性材料 - Google Patents

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Description

本発明は、生体適合性材料に関する。
がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。例えば、抗がん剤治療では、口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では、口の粘膜に放射線が直接当たったときに口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口から摂ることもできないほどである。
口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール（Ｒ）２５μｇ，大正富山医薬品社製；有効成分 トリアムシノロンアセトニド）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏，日本化薬社製；有効成分 デキサメタゾン）、および、患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート（Ｒ）カプセル外用５０μｇ，帝人ファーマ社製；有効成分 ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）等がある。
しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。
また、食事を口から摂る際に、患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤または噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制することができない。
このような口内炎の痛みを抑制できる生体適合性材料が望まれている。
例えば、特許文献１には、「モノ脂肪酸ポリエチレングリコールおよびトリ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンのうち炭素数が１８である脂肪酸を分子内に有する化合物からなる群より選ばれる一種以上とグリチルレチン酸およびその誘導体からなる群より選ばれる一種以上を含有することを特徴とする外用組成物。」が記載されている（請求項１）。
また、特許文献２には、「カルボキシビニルポリマー並びにトラガントガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内付着フィルム製剤。」が記載されている（請求項１）。
特開２０１２－１４４４９０号公報 特開２０１６－０１１２９３号公報
しかし、特許文献１に記載された外用組成物は、口腔粘膜に適用して含水させた際の引っ掻き耐性（摩擦を加えた際の粘膜への残存性）、保持性（湿潤環境における粘膜に対する付着性）が十分ではなかった。
また、特許文献２に記載された口腔内付着フィルム製剤は、口腔粘膜に適用して含水させた際の引っ掻き耐性（摩擦を加えた際の粘膜への残存性）は水準に達しているものの、粘膜の伸縮に対する追随性が低く、保持性（湿潤環境における粘膜に対する付着性）が十分ではなかった。
また、生体適合性材料としては、保存安定性に優れることも望まれている。より具体的には、生体適合性材料を放置した際に、テカリおよび油にじみ等の見た目の変化が生じないことが望まれている。
そこで、本発明は、引っ掻き耐性および保持性に優れたゲルを形成でき、かつ、保存安定性に優れた生体適合性材料を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、以下の構成の本発明を完成させた。
（１） 重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、水性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料であって、
水性基材が、１，３－ブチレングリコール、および、ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、生体適合性材料。
（２） 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を更に含む、（１）に記載の生体適合性材料。
（３） 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種が、キシリトール、グルコース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群より選択される少なくとも１種である、（２）に記載の生体適合性材料。
（４） ポリエチレングリコールの分子量が５００以上である、（１）～（３）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（５） アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）～（４）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（６） アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、（１）～（５）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（７） アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、（１）～（６）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（８） アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である、（１）～（７）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（９） アルギン酸塩が粒子状であり、アルギン酸塩の粒子の平均粒径が５０μｍ以上３００μｍ未満である、（１）～（８）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１０） アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満である、（９）に記載の生体適合性材料。
（１１） アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、（１）～（１０）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１２） アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％である、（１）～（１１）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１３） アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～４．５質量％である、（１）～（１２）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１４） カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度水溶液のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である、（１）～（１３）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１５） アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％である、（１）～（１４）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１６） アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１０．０質量％～３０．０質量％である、（１）～（１５）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１７） カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が０．５～６．０である、（１）～（１６）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１８） カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が１．０～５．５である、（１）～（１７）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（１９） 水性基材の含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が０．２０以上０．４０未満である、（１）～（１８）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２０） 生体保護用である、（１）～（１９）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２１） 粘膜保護剤である、（１）～（２０）のいずれかに記載の生体適合性材料。
（２２） 口腔粘膜保護剤である、（２１）に記載の生体適合性材料。
本発明によれば、引っ掻き耐性および保持性に優れたゲルを形成でき、かつ、保存安定性に優れた生体適合性材料を提供できる。
本明細書において、「～」を用いて表される範囲には「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」で表される範囲にはＡおよびＢを含む。
［生体適合性材料］
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、所定の水性基材とを含み、水を実質的に含まない。
生体適合性材料とは、生体表面（例えば、皮膚、粘膜（例えば、口腔内の粘膜）、目、歯、舌、爪、および、毛髪等）に良好に付着する材を意味する。また、後述するように、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより架橋構造が形成されるため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは生体表面に対してより強固に付着し得る。本発明の生体適合性材料は、生体に対して悪影響を与えず、生体によく馴染む。
生体表面は、健常な状態であっても、創傷または潰瘍を有していてもよい。
後述するように、本発明の生体適合性材料は、水と接触することで架橋構造を形成し得る。水は、生体表面（例えば、口腔内表面）に存在するものを利用してもよく、付着性を促進する目的で添加してもよい。本発明の生体適合性材料が水と接触して架橋構造を有するゲルを形成した際には、形成されたゲルの生体表面に対する付着性は、架橋構造を形成する前の生体適合性材料の生体表面に対する付着性よりもより強固となる。
更に、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、被付着面である生体表面を、外部刺激から保護する機能を有することが好ましい。この目的を達するため、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは一定以上の物理的強度を有することが好ましい。また、本発明の生体適合性材料より形成されるゲルは、非接着面表面に潤滑性を有してもよい。
なお、生体とは、ヒトまたはヒト以外の動物（例えば、哺乳類）が挙げられる。ヒト以外の動物としては、例えば、霊長類、齧歯類（マウスおよびラット等）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、および、ウマが挙げられる。
また、本発明の生体適合性材料は、所定の水性基材を含むことで、上記の効果に加えて、保存安定性にも優れる。
引っ掻き耐性、保持性、および、保存安定性のうちの少なくとも１つが優れることを、以下、本発明の効果がより優れるともいう。
〈重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩〉
《アルギン酸塩の重量平均分子量》
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む。
アルギン酸塩の重量平均分子量は、１００万以上である。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、２００万以上が好ましく、３００万以上がより好ましく、３５０万以上が更に好ましく、４００万以上が特に好ましい。アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
上記アルギン酸塩の重量平均分子量が１００万未満では、組成物の引っ掻き耐性が十分でなく、粘膜に対する残存性が低いものとなる。
アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、１０００万以下が好ましく、５００万以下がより好ましく、４５０万以下が更に好ましい。
アルギン酸塩の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて測定できる。
以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のＧＰＣ測定条件を記載する。
ＧＰＣ測定条件
カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｇ６０００＋Ｇ４０００＋Ｇ２５００ ＰＷＸＬ
溶離液： ０．２ｍｏｌ／Ｌ 硝酸ナトリウム
流速： ０．７ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
試料濃度：０．１％
分析時間：６０分
検出： ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ：示差屈折）
《アルギン酸塩の粒子の平均粒径》
アルギン酸塩は粒子状であってもよい。
アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、特に限定されないが、５０μｍ以上３００μｍ未満が好ましく、１１０μｍ以上２００μｍ未満がより好ましい。アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満であると、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
アルギン酸塩の粒子の平均粒径は、湿式・乾式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０，ベックマン・コールター社製）を用いて測定した平均径である。
《アルギン酸塩の種類》
アルギン酸塩は、アルギン酸の塩であれば特に限定されないが、アルギン酸の１価金属塩、または、アンモニウム塩が好ましく、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましく、アルギン酸ナトリウムが更に好ましい。
アルギン酸塩を構成する１価カチオンの定量・定性分析は、イオンクロマトグラフ法によって行うことができる。
（測定条件）
カラム：イオン交換樹脂（内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
移動相：メタンスルホン酸溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２５μＬ
カラム温度：４０℃
サプレッサ：電気透析形
検出器：電気伝導度検出器（３０℃）
《アルギン酸塩の含有量》
本発明の生体適合性材料中のアルギン酸塩の含有量は、特に限定されないが、本発明の生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％が好ましく、１０．０質量％～３０．０質量％がより好ましい。アルギン酸塩の含有量が本発明の生体適合性材料の全質量に対して１０．０質量％～３０．０質量％であると、本発明の効果がより優れる。
アルギン酸塩は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
〈アルミニウム化合物〉
《アルミニウム化合物の種類》
本発明の生体適合性材料は、アルミニウム化合物を含む。
アルミニウム化合物はアルミニウムを含む化合物であれば特に限定されないが、本発明の効果がより優れる点で、水溶性のアルミニウム化合物が好ましく、アルミニウムのカルボン酸塩がより好ましく、アルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩が更に好ましく、乳酸アルミニウムが特に好ましい。アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムであると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性および保持性がより優れたものとなる。
水溶性のアルミニウム化合物としては、例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４）３）、硝酸アルミニウム（Ａｌ（ＮＯ３）３）、アンモニウムミョウバン（ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、カリウムミョウバン（ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および、イソクエン酸アルミニウムが挙げられる。
アルミニウムのカルボン酸塩としては、例えば、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および、イソクエン酸アルミニウムが挙げられる。
アルミニウムのヒドロキシカルボン酸としては、例えば、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、および、イソクエン酸アルミニウムが挙げられる。
《アルミニウム化合物の含有量》
アルミニウム化合物の含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％が好ましく、１．０質量％～４．５質量％がより好ましい。アルミニウム化合物の含有量が、本発明の生体適合性材料の全質量に対して１．０質量％～４．５質量％であると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性および保持性がより優れたものとなる。
アルミニウム化合物は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
〈カルボキシビニルポリマー〉
本発明の生体適合性材料は、カルボキシビニルポリマーを含む。
カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ基を有する水溶性のビニルポリマーであり、具体的には、アクリル酸および／またはメタクリル酸を主鎖として、架橋構造を有するポリマーである。架橋構造としては、例えば、アリルショ糖、または、ペンタエリスリトールのアリルエーテル等による架橋構造が挙げられる。
本発明の生体適合性材料は、水と接触させることによりゲル化するが、アルギン酸塩がアルミニウムイオンにより架橋して形成されるアルギン酸ゲルのネットワークと、カルボキシビニルポリマーのネットワークとによって、引っ掻き耐性および保持性が優れる。
カルボキシビニルポリマーの粘度は、本発明の効果がより優れる点で、ｐＨ７．５に調整した０．５質量％水溶液（２５℃）において、２００００ｃＰ以下が好ましく、２０００ｃＰ～２００００ｃＰがより好ましい。カルボキシビニルポリマーの０．５質量％水溶液（２５℃）のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下であると、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性および保持性がより優れたものとなる。
カルボキシビニルポリマーの粘度は、カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度で、ｐＨ７．５に調整した水溶液を、レオメータ（ＭＣＲ３０１，アントンパール社製）において、ｓｈｅｒｅ ｒａｔｅ １（１／ｓ）、ＧＡＰ ０．０５ｍｍ、温度２５℃で測定した値である。
本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーは、市販品を使用することができる。カルボキシビニルポリマーの市販品としては、具体的には、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製の「カーボポール９７１」、「カーボポール９７４」、「カーボポール９８０」、および、「カーボポール９８１」；住友精化社製の「ＡＱＵＰＥＣ ＨＶ８０５」、「ＡＱＵＰＥＣ ＨＶ－５０１Ｅ」、および、「ＡＱＵＰＥＣ ＨＶ－５０５Ｅ」；富士フイルム和光純薬社製の「ハイビスワコー１０３」、「ハイビスワコー１０４」、および、「ハイビスワコー１０５」；東亞合成社製の「ジュンロンＰＷ－１２０」、「ジュンロンＰＷ－１２１」、および、「ジュンロンＰＷ－３１２Ｓ」；３Ｖシグマ社製の「シンタレンＫ」、および、「シンタレンＬ」が挙げられる。
《カルボキシビニルポリマーの含有量》
カルボキシビニルポリマーの含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～３０．０質量％が好ましく、１．０質量％以上２０．０質量％未満がより好ましく、５．０質量％～１５．０質量％が更に好ましい。
カルボキシビニルポリマーは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
《アルギン酸塩とカルボキシビニルポリマーの含有量比》
本発明の生体適合性材料において、カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値［アルギン酸塩の含有量／カルボキシビニルポリマーの含有量］は、特に限定されないが、０．５～６．０が好ましく、１．０～５．５がより好ましい。上記質量比が０．５～６．０の範囲内であると、形成されるゲルの引っ掻き耐性がより優れたものとなり、１．０～５．５の範囲内であると、引っ掻き耐性に加えて、保持性がより優れたものとなる。
〈水性基材〉
本発明の生体適合性材料は、１，３－ブチレングリコール、および、ポリエチレングリコールからなる群より選択される水性基材を含む。
なかでも、本発明の効果がより優れる点で、ポリエチレングリコールが好ましい。
水性基材とは、水と交じり合う成分を意味する。
ポリエチレングリコールは、直鎖状構造、分岐鎖状構造、または、環状構造を有していてもよい。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、ポリエチレングリコールは、直鎖状構造、または、分岐鎖状構造が好ましく、直鎖状構造がより好ましい。
また、ポリエチレングリコールは、分子内にエーテル基以外の官能基を有していてもよい。末端基は、水素原子、またはヒドロキシ基以外の置換基を有していてもよい。
ポリエチレングリコールの分子量は、特に限定されないが、１００以上が好ましく、３００以上がより好ましく、５００以上が更に好ましい。粘度が高くなりすぎず、展着性に優れる点で、１０００以下が好ましい。
ポリエチレングリコールとしては、例えば、富士フイルム和光純薬社製のポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、および、ポリエチレングリコール１０００；日興製薬社製のマクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、および、マクロゴール６０００が挙げられる。
《水性基材の含有量》
水性基材の含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、４０質量％～８０質量％が好ましく、５０質量％～７０質量％がより好ましい。水性基材の含有量がこの範囲内であると、本発明の生体適合性材料が所望の効果がより優れる。
水性基材は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
《アルギン酸塩と水性基材との含有量比》
本発明の生体適合性材料において、水性基材の含有量に対する、アルギン酸塩の含有量の質量比の値［アルギン酸塩の含有量／水性基材の含有量］は、本発明の効果がより優れる点で、０．１０～０．７０が好ましく、０．２０～０．５０がより好ましく、０．２０以上０．４０未満が更に好ましい。
本発明の生体適合性材料は、実質的に水を含まない。実質的に水を含まないとは、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量の水（例えば、原料中に含まれる微量の水分）を含むことは許容範囲にあるという意味である。具体的には、「実質的に水を含まない」とは、生体適合性材料中の水の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、５質量％以下であることを意味する。なかでも、３質量％以下が好ましい。下限は特に制限されないが、０質量％が好ましい。
本発明の生体適合性材料が水を実質的に含まない場合、本発明の生体適合性材料を生体に適用した際に、形成されるゲルの付着性がより向上し、保護性能も向上する。また、本発明の生体適合性材料の保存安定性もより向上する。
生体適合性材料中における水の含有量の測定方法としては、例えば、ＪＩＳ Ｋ００６８：２００１に準拠したカールフィッシャー水分測定法（電量法）が挙げられる。
生体適合性材料は、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
〈糖アルコールおよび糖〉
本発明の生体適合性材料は、糖アルコール、および、糖からなる群より選択される少なくとも１種を更に含んでもよい。生体適合性材料が糖アルコール、および、糖からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合、生体適合性材料をゲル化させた際の引っ掻き耐性がより優れる。
《糖アルコールの種類》
糖アルコールは、アルドース、または、ケトースのカルボニル基が還元された構造を有する有機化合物である。糖アルコールとしては、具体的には、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、糖アルコールは、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、および、ソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、キシリトールがより好ましい。
《糖の種類》
糖は、例えば、単糖類または二糖類である。糖としては、具体的には、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、糖は、グルコース、および、ガラクトースからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、グルコースがより好ましい。
糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種は、キシリトール、グルコース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、キシリトール、または、グルコースがより好ましい。
《糖アルコールおよび糖の含有量》
本発明の生体適合性材料が、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合、糖アルコールおよび糖の合計含有量は、本発明の効果がより優れる点で、生体適合性材料の全質量に対して、０．５質量％～２０．０質量％が好ましく、５．０質量％～１５．０質量％がより好ましい。糖アルコールおよび糖の合計含有量が上記範囲内である場合、本発明の効果がより優れる。
糖アルコールおよび糖は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の生体適合性材料は、清涼化剤、甘味料、または、香料を更に含んでもよい。具体的には、本発明の生体適合性材料は、嗜好性を高める目的で、ｌ－メントール、カンフル、果実由来香料（レモン香料、ライム香料、ストロベリー香料等）、および、サッカリンナトリウムからなる群より選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。
本発明の生体適合性材料は、賦形剤を更に含んでいてもよい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、引っ掻き耐性を強化する目的で、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および、ケイ酸処理結晶セルロースからなる群より選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。
本発明の生体適合性材料は、抗炎症剤（抗炎症作用を有する成分）を更に含んでいてもよい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、パンテノール、シコンエキス、酢酸ブレドニゾロン、ブレドニゾロン、デキサメタゾン、および、トリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される１種以上の成分を含んでいてもよい。
なかでも、本発明の生体適合性材料は、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、および、グリチルレチン酸からなる群より選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
本発明の生体適合性材料は、抗菌剤（抗菌作用を有する成分）を更に含んでいてもよい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、塩化セチルピリジニウム、ヒノキチオール、塩酸クロルヘキシジン、ヨウ素、ヨウ化カリウム、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および、イソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
本発明の生体適合性材料は、防腐剤（防腐作用を有する成分）を更に含んでいてもよい。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、パラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、および、安息香酸ナトリウムからなる群より選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
〈生体適合性材料の製造方法〉
本発明の生体適合性材料は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、所定の水性基材と、を混合することにより製造できる。必要に応じて、脱水処理を実施してもよい。
混合の方法は特に限定されず、粉末成分を混合する際に用いられる、従来公知の方法を用いることができる。
例えば、生体適合性材料を構成する成分のうち、一部の成分を事前に混合して、その後、残りの成分と混合するような、段階的な混合方法を実施してもよい。なかでも、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を使用する場合は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩とアルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種とを混合して混合物を得た後、得られた混合物と所定の水性基材とを混合することが好ましい。上記手順によれば、成分がより均一に分散された生体適合性材料を得ることができる。
上記混合物と所定の水性基材とを混合する際には、混合物と所定の水性基材とを一括で混合してもよいし、混合物を複数回に分けて水性基材に添加して混合してもよい。
なお、各成分を混合した後、得られた生体適合性材料に対して脱気処理を施して、生体適合性材料から水を除去することが好ましい。
〈生体適合性材料の機能〉
本発明の生体適合性材料を水と接触させることにより、架橋構造を有するゲルが形成される。より具体的には、本発明の生体適合性材料を水と接触させると、アルギン酸塩とアルミニウムイオンとが架橋して形成される架橋構造を含むゲルが形成される。また、本発明の生体適合性材料が糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合、アルギン酸塩とアルミニウムイオンとが架橋して形成される第１架橋構造と、カルボキシビニルポリマーと糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種とが架橋して形成される第２架橋構造との２種の架橋構造を含むゲルが形成される。つまり、本発明の生体適合性材料が水を吸収することにより、架橋構造が自発的に形成される。
本発明の生体適合性材料は、生体表面上に適用され、ゲルを形成し得る。ゲルを形成する方法としては、本発明の生体適合性材料を生体表面上に配置して、生体表面上に配置された生体適合性材料と水とを接触させることにより、生体表面上にゲルを形成する方法が挙げられる。
本発明の生体適合性材料を配置する生体表面としては、口腔内の粘膜表面が好適に挙げられる。
本発明の生体適合性材料の粘度は特に制限されないが、１０００００～６０００００ｃＰの場合が多く、２０００００～５０００００ｃＰが好ましい。粘度の測定は、粘弾性測定装置（ＭＣＲ３０２）を使用して、温度２５℃にて、せん断速度１（１／ｓ）で測定する。
本発明の生体適合性材料の形態（性状）は特に制限されないが、例えば、軟膏状、クリーム状、および、半固体状が挙げられる。
〈生体適合性材料の用途および使用方法〉
本発明の生体適合性材料の用途としては、例えば、生体保護用途が挙げられる。
具体的には、本発明の生体適合性材料は、例えば、粘膜保護剤として、より詳細には、口腔粘膜保護剤として利用され得る。
また、本発明の生体適合性材料は、創傷被覆材、薬剤徐放基材、口腔内湿潤材、および、止血材等の用途もある。
本発明の生体適合性材料を粘膜に対して使用する場合、本発明の生体適合性材料を粘膜上に配置し、水または水を含む溶液を添加すれば、ゲル化して、形成されるゲルが粘膜により強固に付着する。つまり、本発明の生体適合性材料の使用方法（または、ゲルの製造方法）として、本発明の生体適合性材料を粘膜上に配置して、粘膜上に配置された生体適合性材料と水とを接触させることにより、粘膜上にゲルを形成する方法が挙げられる。
特に、口腔粘膜に対して本発明の生体適合性材料を適用する場合、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させれば、唾液中の水分によって、本発明の生体適合性材料がゲル化するため、取扱いが簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させた後、水、または、人工唾液をスプレーする等して、水分を供給すればよい。
本発明の生体適合性材料を口腔粘膜に付着させると、唾液中の水分により上記架橋構造の形成が開始すると同時に、口腔粘膜表面のムチンとアルギン酸塩とが水素結合により接着する。このようなメカニズムにより、本発明の生体適合性材料により形成されるゲルは、優れた引っ掻き耐性、および、優れた保持性を発揮するものと考えられるが、これのみに限定されるわけではない。
また、本発明の生体適合性材料においては、所定の水性基材を含むことで、口腔内で生体適合性材料を使用した際の糸引き性が低くなると考えられる。
本発明の生体適合性材料が薬剤徐放基材として用いられる場合、徐放される薬剤の種類は特に制限されず、公知の薬剤が挙げられる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１～２５および比較例１～１２］
〈生体適合性材料の調製〉
表１に示す各成分を表１に示す含有量で混合して、実施例１～２５および比較例１～１２の生体適合性材料を調製した。
実施例１～２５および比較例１～１２にて調製された生体適合性材料中における水の含有量は、いずれの場合も、生体適合性材料全質量に対して、３質量％以下であった。つまり、実施例のいずれの生体適合性材料も実質的に水を含まなかった。
なお、以下、代表的に実施例１の生体適合性材料の製造手順を記載する。実施例２～２５および比較例１～１２においては、各成分の使用量を調整して実施例１と同様の手順で製造を行った。
〈実施例１〉
アルギン酸ナトリウム（株式会社キミカ製，キミカアルギンＩ－Ｓ）３２４ｇ、乳酸アルミニウム（株式会社武蔵野化学研究所製）３６ｇ、キシリトール（三菱商事フードテック社製，キシリットＰ）１８０ｇ、および、カルボキシビニルポリマー（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ製、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ９７１ＰＮＦ）１８０ｇを均一に粉体混合し、三等分した。
ポリエチレングリコール（富士フイルム和光純薬社製,ＰＥＧ６００）１０８０ｇを、ハイビスディスパーミックス３Ｄ－５型（株式会社プライミクス製）に仕込み、２０℃でプラネタリーミクサー５ｒｐｍの設定（ホモディスパー不使用）にて撹拌しつつ（以降同撹拌条件にて撹拌を継続）、三等分した粉体を逐次添加した。それぞれの粉体の添加には１分間かけ、添加後は１分間撹拌した。
最後の添加終了後の１分間経過した後、系内を真空脱気し、更に２０分間撹拌を継続し、実施例１の生体適合性材料１８００ｇを得た。得られた生体適合性材料は、２本のアルミニウムチューブ（関西チューブ製）に７ｇずつ充填し、それぞれのチューブを室温条件（温度２５℃、相対湿度６０％）にて使用まで保管した。
〈性能評価〉
《擬似生体膜の作製》
ＴＤＡＢ（テトラドデシルアンモニウムブロミド，富士フイルム和光純薬社製）５０ｍｇ、ポリ塩化ビニル（富士フイルム和光純薬社製）８００ｍｇ、および、ＤＯＰＰ（ジ－ｎ－オクチルホスホナート，富士フイルム和光純薬社製）０．６ｍＬをＴＨＦ（テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製）１０ｍＬに溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜（膜厚２００μｍ）を得た。
次に、寒天（カリコリカン（登録商標），伊那食品工業社製）０．５ｇ、および、ジェランガム（ケルコゲル（登録商標），ＣＰケルコ社製）０．１ｇを蒸留水４９．４ｇからなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
続いて、脂質膜表面をＭＰＣ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＣＭ５２０６，日油社製）でコートして、擬制生体膜を得た。
《引っ掻き耐性の評価》
作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し（１ｃｍΦ，膜厚５００μｍ）、人工唾液（サリベート（登録商標），帝人ファーマ社製）を噴霧した後、１分間静置してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルを摩耗試験機（表面性測定機 トライボギア ＴＹＰＥ：１４ ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには三角消しゴムの芯（Ａｉｎ ＣＬＩＣ，ぺんてる社製）をセットし、荷重３０ｇ、振幅３０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
（引っ掻き耐性の評価基準）
５００回以上耐えた・・・Ｓ
３００回以上５００回未満で剥離した・・・Ａ
１００回以上３００回未満で剥離した・・・Ｂ
１００回未満で剥離した・・・Ｃ
評価結果を表１－１～表１－３の「評価」欄に示す。
《保持性の評価》
作製した擬似生体膜上に、調製した生体適合性材料を塗布し（１ｃｍΦ，膜厚５００μｍ）、人工唾液（サリベート（登録商標），帝人ファーマ社製）を噴霧した後、１分間静置してサンプルをゲル化させ、評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標），帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン 小型振盪恒温器 １－６１４２－０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
（保持性の評価基準）
３時間以上保持した・・・Ｓ
２時間以上３時間未満で消失した・・・Ａ
１時間以上２時間未満で消失した・・・Ｂ
１時間未満で消失した・・・Ｃ
評価結果を表１－１～表１－３の「評価」欄に示す。
《保存安定性の評価》
調製した生体適合性材料をアルミチューブに充填し、加速条件（温度４０℃、相対湿度７５％）にて所定期間保管した。
各保管期間において、生体適合性材料のブリーディング（油にじみ）および粘度上昇の有無を目視で確認し、以下の基準により保存安定性を評価した。
（保存安定性の評価基準）
６か月間以上ブリーディングまたは粘度上昇が確認されなかった・・・Ａ
１か月以上６か月間未満でブリーディングまたは粘度上昇が確認された・・・Ｂ
１か月間未満でブリーディングまたは粘度上昇が確認された・・・Ｃ
評価結果を表１－１～表１－３「評価」欄に示す。
Figure 0007291847000001
Figure 0007291847000002
Figure 0007291847000003
表１－１～表１－３中の成分Ｉ～成分Ｖは以下に記載するものである。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。各成分の含有量は質量部で表す。
〈成分Ｉ〉
・アルギン酸塩（１）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製） Ｍｗ＝４０５万 粒子の平均粒径＝１７４μｍ
・アルギン酸塩（２）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製） Ｍｗ＝４０５万 粒子の平均粒径＝１３８μｍ
・アルギン酸塩（３）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－Ｓ（キミカ社製） Ｍｗ＝４０５万 粒子の平均粒径＝５１μｍ
・アルギン酸塩（４）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－８（キミカ社製） Ｍｗ＝３９０万 粒子の平均粒径＝６０μｍ
・アルギン酸塩（５）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－５（キミカ社製） Ｍｗ＝３０４万 粒子の平均粒径＝１０２μｍ
・アルギン酸塩（６）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－３（キミカ社製） Ｍｗ＝２７５万 粒子の平均粒径＝６４μｍ
・アルギン酸塩（７）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＩ－１（キミカ社製） Ｍｗ＝７８万 粒子の平均粒径＝１１７μｍ
・アルギン酸塩（８）
アルギン酸ナトリウム キミカアルギンＵＬＶ－Ｌ３（キミカ社製） Ｍｗ＝５万 粒子の平均粒径＝７８μｍ
〈成分ＩＩ〉
・アルミニウム化合物（１）
乳酸アルミニウム
・アルミニウム化合物（２）
ＡｌＫ（ＮＨ４）（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ
・カルシウム化合物
乳酸カルシウム
・鉄（ＩＩ）化合物
乳酸鉄（ＩＩ）・４水和物
〈成分ＩＩＩ〉
・カルボキシビニルポリマー（１）
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７１ＰＮＦ（Lubrizol Advanced Materials社製）
０．５質量％水溶液のｐＨ７．５、２５℃における粘度 １５７００ｃＰ
・カルボキシビニルポリマー（２）
ＡＱＵＰＥＣ（登録商標） ＨＶ８０５（住友精化社製）
０．５質量％水溶液のｐＨ７．５、２５℃における粘度 ５６４００ｃＰ
・ポリアクリル酸Ｎａ
ポリアクリル酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬社製）
〈成分ＩＶ〉
・キシリトール（キシリットＰ，三菱商事フードテック社製）
・グルコース（富士フイルム和光純薬社製）
〈成分Ｖ〉
・濃グリセリン（富士フイルム和光純薬社製）
・ジグリセリン（富士フイルム和光純薬社製）
・プロピレングリコール（富士フイルム和光純薬社製）
・１,３－ブチレングリコール（富士フイルム和光純薬社製）
・ＰＥＧ４００
ポリエチレングリコール４００（富士フイルム和光純薬社製）
・ＰＥＧ６００
ポリエチレングリコール６００（富士フイルム和光純薬社製）
［結果の説明］
実施例１～２５の生体適合性材料は、所望の効果が得られることが確認された。
実施例１および１３と、実施例１４との比較から、糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を更に含む場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１と、実施例２２との比較から、ポリエチレングリコールの分子量が５００以上である場合、より優れることが確認された。
実施例１および５～６と、実施例２～４との比較から、アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１および５と、実施例２～４および６との比較から、アルギン酸塩の粒子の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満の範囲内である場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１と、実施例９との比較から、アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１と、実施例１０～１１との比較から、アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～４．５質量％である場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１と、実施例１２との比較から、カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度水溶液のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１および８と、実施例７との比較から、アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１０．０質量％～３０．０質量％である場合、より効果が優れることが確認された。
実施例１および１６～１７と、実施例１５および１８との比較から、カルボキシビニルポリマーの含有量に対するアルギン酸塩の含有量の比の値が１．０～５．５である場合、より効果が優れることが確認された。
また、同様の比較から、水性基材の含有量に対するアルギン酸塩の含有量の質量比の値が０．２０以上０．４０未満である場合、より効果が優れることが確認された。

Claims (22)

  1. 重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩と、アルミニウム化合物と、カルボキシビニルポリマーと、水性基材とを含み、水を実質的に含まない生体適合性材料であって、
    前記水性基材が、１，３－ブチレングリコール、および、ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種である、生体適合性材料。
  2. 糖アルコールおよび糖からなる群より選択される少なくとも１種を更に含む、請求項１に記載の生体適合性材料。
  3. 前記糖アルコールおよび前記糖からなる群より選択される少なくとも１種が、キシリトール、グルコース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクトース、スクロース、トレハロース、および、ラクトースからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の生体適合性材料。
  4. 前記ポリエチレングリコールの分子量が５００以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  5. 前記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、および、アルギン酸アンモニウムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～４のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  6. 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  7. 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  8. 前記アルギン酸塩の重量平均分子量が４００万以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  9. 前記アルギン酸塩が粒子状であり、前記アルギン酸塩の粒子の平均粒径が５０μｍ以上３００μｍ未満である、請求項１～８のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  10. 前記アルギン酸塩の平均粒径が１１０μｍ以上２００μｍ未満である、請求項９に記載の生体適合性材料。
  11. 前記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  12. 前記アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、０．１質量％～５．０質量％である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  13. 前記アルミニウム化合物の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１．０質量％～４．５質量％である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  14. 前記カルボキシビニルポリマーの０．５質量％濃度水溶液のｐＨ７．５での粘度が２００００ｃＰ以下である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  15. 前記アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、５．０質量％～３５．０質量％である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  16. 前記アルギン酸塩の含有量が、生体適合性材料の全質量に対して、１０．０質量％～３０．０質量％である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  17. 前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が０．５～６．０である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  18. 前記カルボキシビニルポリマーの含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が１．０～５．５である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  19. 前記水性基材の含有量に対する前記アルギン酸塩の含有量の質量比の値が０．２０以上０．４０未満である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  20. 生体保護用である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  21. 粘膜保護剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の生体適合性材料。
  22. 口腔粘膜保護剤である、請求項２１に記載の生体適合性材料。
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