JP5627854B2 - 胃の逆流抵抗性投薬形態 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、胃に抵抗性（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の投薬形態の分野におけるものである。
（関連する出願への相互参照）
この出願は２００５年１２月２２日に米国特許商標庁に出願された米国特許出願第１１／３１６，８３０号に対する優先権を主張する。
（発明の背景）
腸溶性投薬形態（ｅｎｔｅｒｉｃ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の使用および製造は、当該分野において周知である。そのような投薬形態は、非特許文献１に記述されている。腸溶性投薬形態は、胃の条件から投薬形態の内容物を保護するうえで、および／またはその投薬形態中に含まれる刺激性の内容物から胃の組織を保護するために有用である。腸溶性投薬形態はまた、その投薬形態中の臭気をひき起こす液体（例えば、魚油またはニンニク油）の存在に起因する胃の逆流を予防するうえで、有用であり得る。
腸溶性コーティングされた投薬形態は、酸不溶性（腸溶性）ポリマーの薄いフィルム層が、あらかじめ製造された投薬形態（例えば、錠剤）の表面ならびに、より少い程度、硬カプセルおよび軟カプセルに適用される、フィルムコーティング工程により代表的には生産される。腸溶性コーティング法は、一つもしくはそれより多い腸溶性ポリマーの水性溶液もしくは有機溶液または懸濁物を、転がっているかまたは動いている錠剤またはカプセルに吹きつけ、その後上昇させた温度で乾燥させることを含む。このコーティング法により作製される腸溶性投薬形態は、そのコーティングの性能および／または外観に影響する多様な工程関連問題を受け得る。例えば、「オレンジピール」表面の形成（表面のざらつき、または斑点形成としても公知）が生じ得る。より深刻には、コーティングの完全性の欠陥（例えば、腸溶性ポリマーコーティングのひび割れまたは剥がれ落ち）が起こり得る。全てのコーティング工程は、多変量のコーティング工程下で起こり得る固有の問題（コーティング成分の均一でない分布の可能性を含む）を示す。
これらの問題は、全ての腸溶性投薬形態に共通している。しかしながら、ゼラチンカプセルまたはポリサッカライドカプセルのコーティングの間に直面する問題は、その軟らかい弾性のあるカプセル外殻の繊細で熱感受性の性質のため、より一層重大である。硬カプセルおよび軟カプセルの両方が、熱で引き起こされるカプセル外殻の凝集およびゆがみを受け得る。さらに、カプセル表面のなめらかさおよび弾性は、コーティングのためにカプセルの表面を改善するサブコーティングステップなしに、完全な付着性の腸溶性コーティングを形成することを困難にする。最終的に、腸溶性コーティングは、ゼラチンカプセルの人気および受諾の主要な理由であるゼラチンカプセル外殻の通常の光沢があり透明な外観の喪失をひき起こす。
コーティングされた投薬形態に関する制限を克服する企てがなされた。例えば、Ｂａｎｎｅｒ Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ， Ｉｎｃ．による特許文献１（「‘０６８号出願」）は、コーティングを必要としない、腸溶性軟殻もしくは硬殻カプセルまたは腸溶性錠剤の製造において有用なゲル塊を記述する。このゲル塊は、フィルム形成水溶性ポリマー、酸不溶性ポリマーおよび随意に一つまたはそれより多い賦形剤（例えば、可塑剤、着色剤、調味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ））を含む。しかしながら、‘０６８号出願は、湿潤ゲル塊の８重量％から２０重量％の濃度で存在する、合成の酸不溶性ポリマー（例えば、セルロースポリマーおよびアクリル酸−メタクリル酸共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））の使用を開示する。
Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．による特許文献２（「’３３５号出願」）は、少なくとも一つのフィルム形成ポリマーであるペクチンを含むフィルム形成組成物、ならびに軟殻カプセルおよび硬殻カプセル調製のための硬化システム（ｓｅｔｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を記述する。そのペクチンの濃度は、５重量％から６０重量％であり、好ましくは、１０重量％から４０重量％である。そのフィルム形成ポリマーの濃度は４０重量％から９５重量％であり、好ましくは５０重量％から８５重量％である。‘３３５号出願は、腸溶性特性を持つ硬殻カプセルの調製に適した５重量％ペクチンから２５重量％ペクチン、好ましくは１０重量％ペクチンから２０重量％ペクチンを含有するフィルムを開示する。
国際公開第０４／０３０６８号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／０１７５３３５号明細書 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ（１９９０）
胃に抵抗性の天然ポリマーを比較的低濃度で含む、胃に抵抗性のフィルム形成組成物に対する必要性が存在する。
それゆえに、胃に抵抗性の天然ポリマーを比較的低濃度で含む、胃に抵抗性のフィルム形成組成物を含む、胃に抵抗性のフィルム形成組成物およびその製造の方法を提供することが本発明の目的である。
さらに、胃に抵抗性の天然ポリマーを比較的低濃度で含む液体、半固体または固体の充填物を封入可能な、胃に抵抗性のカプセル外殻、およびその製造の方法を提供することが、本発明の目的である。
（発明の要旨）
胃に抵抗性の天然ポリマー、フィルム形成天然ポリマー、および随意のゲル化剤を含む、胃に抵抗性のフィルム形成組成物が本明細書に記述される。その組成物は、液体カプセル、またはゲル化されたカプセルのどちらかとして、薬剤送達のために用いられ得る。適切な、胃に抵抗性の天然ポリマーとしては、ペクチンおよびペクチン様ポリマーのようなポリサッカライドが挙げられる。胃に抵抗性の天然ポリマーの濃度は、その組成物の約５重量％より少なく、好ましくはその組成物の約２重量％から約４重量％である。適切な、フィルム形成天然ポリマーとしては、ゼラチンおよびゼラチン様ポリマーが挙げられる。フィルム形成天然ポリマーの濃度は、その組成物の約２０重量％から約４０重量％であり、好ましくはその組成物の約２５重量％から約４０重量％である。適切なゲル化剤としては、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のような二価の陽イオンが挙げられる。随意のゲル化剤の濃度は、その組成物の約２重量％より少なく、好ましくはその組成物の約１重量％より少ない。その組成物は、フィルム形成工程を容易にするために、一つまたはそれより多い可塑剤をさらに含み得る。
フィルム形成組成物は、液体または半固体充填材料を封入可能な、軟殻もしくは硬殻ゼラチンカプセル、または活性物質および一つもしくはそれより多い薬学的に受け入れられる賦形剤を含む固体錠剤（ＳＯＦＴＬＥＴ（登録商標））を調製するために用いられ得る。あるいは、その組成物は、その組成物中に溶解または分散した活性物質をもつ液体として投与され得る。その組成物は、胃に抵抗性なだけではなく、単位投薬形態に封入された臭気をひき起こす液体（例えば、魚油またはニンニク油）に関連した胃の逆流をもまた予防し得、経口的に送達される刺激性薬剤の逆流に起因する食道の刺激についても同様に予防し得る。
（発明の詳細な説明）
（Ｉ． 定義）
本明細書で用いられる場合、「胃に抵抗性の天然ポリマー」とは、胃の酸性ｐＨでは不溶性の天然ポリマーまたは天然ポリマーの混合物をいう。
本明細書で用いられる場合、「フィルム形成天然ポリマー」とは、噴霧、ブラッシング、または多様な産業的工程により適用される表面のコーティングに有用で、フィルム形成を起こすポリマーをいう。ほとんどのフィルム形成工程において、比較的低粘度の液体コーティングが固体基材に適用され、そしてそれは、使用者に望まれる特性を持つ、固体かつ、高分子量の、ポリマーに基づく粘着性フィルムへと硬化する。ほとんどの一般的な適用に関して、このフィルムは０．５マイクロメーターから５００マイクロメーター（０．０００５ミリメーターから０．５ミリメーター、または０．００００２インチから０．０２インチ）の範囲の厚さを持つ。
本明細書で用いられる場合、「ゲル化剤」とは、分散媒体中に水和および分散させた場合、または分散媒体中に溶解した場合、高度の架橋または会合を起こす物質をいう。その分散された相のこの架橋または会合は、分散媒体の粘度を変化させる。その分散媒体の動きは、その分散された相により制限され、そしてその粘度を増大させる。
（ＩＩ． 組成物）
（１）胃に抵抗性の天然ポリマー；（２）フィルム形成天然ポリマー；および随意の（３）ゲル化剤、を含む胃に抵抗性のフィルム形成組成物が、本明細書に記述される。
（Ａ． 胃に抵抗性の天然ポリマー）
典型的な、胃に抵抗性の天然ポリマーとしては、代表的には線状ポリサッカライド鎖を形成する主としてガラクツロン酸およびガラクツロン酸メチルエステル単位からなるペクチンおよびペクチン様ポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。これらのポリサッカライドは代表的には、ガラクツロン酸、ラムノース、アラビノースおよびガラクトースに富む（例えば、ポリガラクツロナン、ラムノガラクツロナン、ならびにいくつかのアラビナン、ガラクタンおよびアラビノガラクタン）。これらは、通常は、エステル化の程度によって分類される。高（メチル）エステル（「ＨＭ」）ペクチンでは、比較的高い割合のカルボキシル基がメチルエステルとして存在しており、そして残りのカルボン酸基は遊離酸またはそのアンモニウム、カリウム、カルシウムもしくはナトリウム塩としての形態である。有用な特性は、エステル化の程度および重合の程度とともに変化し得る。５０％より少ないカルボキシル酸単位がメチルエステルとして存在しているペクチンは、通常に低（メチル）エステルペクチンまたはＬＭペクチンとして言及される。一般に、低エステルペクチンは、穏やかな酸またはアルカリ条件での処理により、高エステルペクチンから得られる。アルカリ性の脱エステル化工程において、アンモニアが用いられる場合、アミド化されたペクチンは、高エステルペクチンから得られる。この型のペクチンでは、残存するカルボン酸基の一部は、酸アミドへと変換される。アミド化されたペクチンの有用な特性は、エステル単位とアミド単位の比率および重合化の程度とともに変化し得る。
一つの実施形態において、胃に抵抗性の天然ポリマーは、ペクチンである。胃に抵抗性の天然ポリマーは、組成物の約５重量％より少ない量で、好ましくは組成物の約２重量％から約４重量％の量で存在する。
（Ｂ． フィルム形成天然ポリマー）
典型的なフィルム形成天然ポリマーとしては、ゼラチンおよびゼラチン様ポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施形態において、フィルム形成天然ポリマーはゼラチンである。多くの他のゼラチン様ポリマーが、商業的に入手できる。このフィルム形成天然ポリマーは、その組成物の約２０重量％から約４０重量％の量で、好ましくはその組成物の約２５重量％から約４０％の量で存在する。
（Ｃ． ゲル化剤）
上記組成物は、随意にゲル化剤を含み得る。典型的なゲル化剤としては、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のような二価の陽イオンが挙げられる。これらのイオンの供給源としては、無機カルシウム塩およびマグネシウム塩ならびにカルシウムゼラチン（ｃａｌｃｉｕｍ ｇｅｌａｔｉｎ）が挙げられる。このゲル化剤は、その組成物の約２重量％より少ない量で、好ましくはその組成物の約１重量％より少ない量で存在する。
（Ｄ． 可塑剤）
一つまたはそれより多い可塑剤が、フィルム形成工程を容易にするために、その組成物に加えられ得る。適切な可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３〜６個の炭素原子を持つ多価アルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。この一つまたはそれより多い可塑剤の濃度は、その組成物の約８重量％から約３０重量％である。一つの実施形態において、可塑剤はグリセリンおよび／またはソルビトールである。
（ＩＩＩ． 作製の方法）
フィルム形成組成物は、液体もしくは半固体の充填材料を封入できる軟殻カプセルもしくは硬殻カプセル、または活性物質および一つもしくはそれより多い薬学的に受け入れられる賦形剤を含む固体の錠剤（ＳＯＦＴＬＥＴ（登録商標））を調製するために用いられ得る。あるいは、その組成物は、組成物中に溶解または分散した活性物質をもつ液体として投与され得る。
（Ａ． カプセル）
（１． 外殻）
フィルム形成組成物は、当該分野で周知の技術を用いて、軟カプセルまたは硬カプセルを調製するために用いられ得る。例えば、軟カプセルは、代表的には回転ダイカプセル充填工程（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）を用いて生産される。充填処方物は、重力により、そのカプセル充填機械中に供給される。
カプセル外殻は、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３〜６個の炭素原子を持つ多価アルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、一つまたはそれより多い可塑剤を含み得る。
可塑剤に加えて、カプセル外殻は、他の適切な外殻の添加物（例えば、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、調味料、ならびに緩衝塩および緩衝酸）を含み得る。
乳白剤は、カプセルに封入される活性な物質が光感受性の場合、カプセルの外殻を不透明にするために用いられる。適切な乳白剤としては、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
着色剤は、マーケィングおよび製品の同定／区別目的のために用い得られる。適切な着色剤としては、合成色素および天然色素ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
湿潤剤は、ソフトゲルの水分活性を抑制するために用いられ得る。適切な湿潤剤としては、グリセリンおよびソルビトールが挙げられるが、それらはしばしば可塑剤の組成の構成要素である。乾燥され適切に貯蔵されたソフトゲルの低い水分活性のために、微生物由来の最大のリスクが、糸状菌および酵母により生じる。この理由のため、防腐剤が、カプセル外殻中に組み込まれ得る。適切な防腐剤としてはｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびヘプチル）（ひとまとめにして「パラベン」として知られる）またはそれらの組み合わせが挙げられる。
調味料は、充填処方物の不快な匂いおよび味を隠すために用いられ得る。適切な調味料としては、合成調味料および天然調味料が挙げられる。調味料の使用は、ゼラチンを架橋し得るアルデヒドの存在により問題になり得る。結果として、緩衝塩および緩衝酸が、ゼラチンの架橋を阻害するためアルデヒドを含有する調味料と合わせて用いられ得る。
（２．充填材料）
（ｉ． 薬剤）
軟カプセルまたは硬カプセルが、多様な薬学的に活性な物質を送達するために用いられ得る。適切な物質としては、鎮痛剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗高血圧剤、抗凝固薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬（ａｎｔｉ−ｇｏｕｔ ａｇｅｎｔ）、抗マラリア薬、抗片頭痛剤（ａｎｔｉ−ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｇｅｎｔ）、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、勃起不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、精神安定剤、鎮静剤、催眠剤、精神遮断薬、遮断薬、心臓の強心薬、コルチコステロイド、利尿剤、抗パーキンソン症候群薬、胃腸薬、ヒスタミンＨ１およびヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節薬（ｌｉｐｉｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、抗狭心症薬（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩剤、抗骨粗しょう症薬、抗肥満症薬、認知改善薬、抗尿失禁薬、栄養性油（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｏｉｌ）、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、ビタミン、無機質、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
典型的な充填材料としては、魚油、ニンニク油、ダイズ油、ハッカ油、ユーカリ油、セイヨウトチノキ種子抽出物（ｈｏｒｅｓｅ ｃｈｅｓｔｎｕｔ ｓｅｅｄ ｅｘｔｒａｃｔ）、バルプロ酸、プロトンポンプ阻害薬、プロバイオティクス、および中鎖トリグリセリド（「ＭＣＴ」）が挙げられるが、それらに限定されない。
（ｉｉ． 賦形剤）
充填処方物は、安全および有効であると考えられる材料からなる薬学的に受容可能なキャリヤーを用いて調製され得、そして望ましくない生物学的副作用も所望されない相互作用も引き起こすことなく個体に投与され得る。キャリヤーは、活性な成分（単数または複数）以外の、薬学的処方物中に存在する全ての構成要素である。本明細書で一般的に用いられる場合、「キャリヤー」としては、界面活性剤、湿潤剤、可塑剤、結晶化阻害剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、増量剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティー向上剤、ｐＨ調整剤、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
（Ｂ． 溶液および懸濁物）
あるいは、組成物中に溶解された活性な物質をもつ液体（例えば、溶液）として、または分散された活性な物質をもつ液体（例えば、懸濁物）として、その組成物は投与され得る。適切な活性物質は、先に記載される。溶液または懸濁物は、一つまたはそれより多い薬学的に受け入れられる賦形剤を用いて調製され得る。適切な賦形剤としては、界面活性剤、湿潤剤、可塑剤、結晶化阻害剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、増量剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティー向上剤、ｐＨ調整剤、調味料およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
以下のフィルム形成組成物を、当該分野で周知の技術を用いて、安定な軟ゼラチンカプセルを調製するために用いた。
（実施例１． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃に抵抗性の投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例２． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃に抵抗性の投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例３． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃に抵抗性の投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例４． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例５． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例６． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例７． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例８． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例９． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１０． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１１． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１２． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１３． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１４． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１５． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１６． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１７． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 （実施例１８． 胃に抵抗性の投薬形態）
胃投薬形態の組成を以下に示す。
Figure 0005627854
 他に定義しないかぎり、本明細書中で用いる全ての技術用語および科学用語は、開示された発明が属す分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。

Claims (35)

  1. 経口用の胃に抵抗性の軟カプセル外殻であって、
    （ａ） カプセル外殻の５重量％より少ない量で存在する、第１の胃に抵抗性の天然ポリマー；
    （ｂ） 第２のフィルム形成天然ポリマー；および
    （ｃ） カプセル外殻中に分散されたイオン性ゲル化剤
    を含む外殻。
  2. ゲル化剤の濃度が外殻の２重量％より少ない、請求項１に記載の外殻。
  3. ゲル化剤の濃度が外殻の１重量％より少ない、請求項２に記載の外殻。
  4. ゲル化剤の濃度が外殻の約０．０１重量％である、請求項３に記載の外殻。
  5. ゲル化剤が一つまたはそれより多い多価金属イオンである、請求項１−４のいずれかに記載の外殻。
  6. 一つまたはそれより多い多価金属イオンが、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウムゼラチンからなる群より選択される二価カチオンである、請求項５に記載の外殻。
  7. 胃に抵抗性の天然ポリマーがペクチンである、請求項１−６のいずれかに記載の外殻。
  8. ペクチンが高（メチル）エステルペクチンである、請求項７に記載の外殻。
  9. ペクチンが低（メチル）エステルペクチンである、請求項７に記載の外殻。
  10. ペクチンがアミド化されたペクチンである、請求項７に記載の外殻。
  11. 胃に抵抗性のポリマーが、ガラクツロン酸モノマー、ガラクツロン酸メチルエステルモノマー、およびそれらの組み合わせを含む線状ポリサッカライドであり、任意にラムノース、アラビノース、ガラクトース、およびそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１−６のいずれかに記載の外殻。
  12. 線状ポリサッカライドが、ポリガラクツロナン、ラムノガラクツロナン、アラビナン、ガラクタンおよびアラビノガラクタンからなる群より選択される、請求項１１に記載の外殻。
  13. 胃に抵抗性の天然ポリマーの濃度がカプセル外殻の約２重量％から５重量％未満である、請求項１−１２のいずれかに記載の外殻。
  14. フィルム形成天然ポリマーがゼラチンである、請求項１−１３のいずれかに記載の外殻。
  15. ゼラチンがウシゼラチンである、請求項１４に記載の外殻。
  16. ゼラチンがブタゼラチンである、請求項１４に記載の外殻。
  17. フィルム形成天然ポリマーの濃度がカプセル外殻の約２０〜約４０重量％である、請求項１−１６のいずれかに記載の外殻。
  18. フィルム形成天然ポリマーの濃度が組成物の約２５〜約４０重量％である、請求項１７に記載の外殻。
  19. さらに、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３〜６個の炭素原子を持つ多価アルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたはそれより多い可塑剤を含む、請求項１−１８のいずれかに記載の外殻。
  20. 一つまたはそれより多い可塑剤の濃度が組成物の約８％〜約３０重量％である、請求項１９に記載の外殻。
  21. さらに、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、調味料、緩衝塩および緩衝酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたはそれより多い賦形剤を含む、請求項１−２０のいずれかに記載の外殻。
  22. （ａ） カプセル外殻の５重量％より少ない量のペクチン；
    （ｂ） ゼラチン；および
    （ｃ） カプセル外殻の２重量％より少ない量のゲル化剤
    を含む、請求項１に記載の経口用の胃に抵抗性の軟カプセル外殻。
  23. ゲル化剤がカルシウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウムゼラチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の外殻。
  24. さらに、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、３〜６個の炭素原子を持つ多価アルコール、クエン酸、クエン酸エステル、クエン酸トリエチルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される一つまたはそれより多い可塑剤を含む、請求項２２または２３に記載の外殻。
  25. 請求項１−２４のいずれかに記載の外殻を含むカプセル。
  26. さらに治療薬、予防薬、または診断薬を含む充填材料を含む、請求項２５に記載のカプセル。
  27. 充填材料が魚油を含む、請求項２６に記載のカプセル。
  28. （ａ） カプセル外殻の５重量％より少ない量のペクチン；
    （ｂ） ゼラチン；
    （ｃ） ゲル化剤；および
    （ｄ） カプセル外殻中に封入された魚油を含む充填材料
    を含むカプセル外殻を含む、請求項２５または２６に記載のカプセル。
  29. ペクチンの量がカプセル外殻の２％から５重量％未満である、請求項２８に記載のカプセル。
  30. ゲル化剤が多価金属カチオンである、請求項２８または２９に記載のカプセル。
  31. ゲル化剤の濃度がカプセル外殻の２重量％より少ない、請求項２８−３０のいずれかに記載のカプセル。
  32. 請求項１−２４のいずれかに記載のカプセル外殻を製造する方法であって、
    （ａ）以下：
    （ｉ） 胃に抵抗性の天然ポリマー；
    （ｉｉ） フィルム形成天然ポリマー；および
    （ｉｉｉ） ゲル化剤
    を含むフィルム形成溶液を形成し；
    （ｂ）フィルム形成溶液を成型してリボンまたはフィルムを形成し；そして
    （ｃ）リボンまたはフィルムを成型してカプセル外殻とする
    の各工程を含み、ここで、胃に抵抗性の天然ポリマーは、カプセル外殻の５重量％より少ない量で存在することを特徴とする方法。
  33. 請求項２５−３１のいずれかに記載のカプセルを製造する方法であって、
    （ａ）以下：
    （ｉ） 胃に抵抗性の天然ポリマー；
    （ｉｉ） フィルム形成天然ポリマー；および
    （ｉｉｉ） ゲル化剤、
    を含むフィルム形成溶液を形成し；
    （ｂ）フィルム形成溶液を成型してリボンまたはフィルムを形成し；
    （ｃ）リボンまたはフィルムを成型してカプセル外殻とし；そして
    （ｄ）充填材料をカプセル外殻中に封入する
    の各工程を含み、ここで、胃に抵抗性の天然ポリマーは、カプセル外殻の５重量％より少ない量で存在することを特徴とする方法。
  34. 充填材料が魚油を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. ゲル化剤の濃度がカプセル外殻の２重量％より少ない、請求項３２−３４のいずれかに記載の方法。

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