MX2012008300A - Formulaciones farmaceuticas de naproxeno para la encapsulacion en gel blando y combinaciones de las msmas. - Google Patents

Abstract

Una formulación de NSAID para la encapsulación en una cápsula de gel blando con estabilidad, concentración y biodisponibilidad incrementadas del NSAID. Los NSAIDS preferidos son naproxeno, ibuprofeno, indometacina y diclofenaco, que se proporcionan en una forma tanto acídica como básica en la formulación de relleno. Los valores de pH de las formulaciones de relleno se pueden ajustar sin etapas de proceso adicionales. También se proporciona un proceso para incrementar la concentración lograble de un ingrediente farmacéutico de NSAID activo en una composición de relleno para unidades de dosificación. La formulación de NSAID altamente concentrada permite una reducción en el volumen de relleno o tamaño de unidad de dosificación, o un incremento en la concentración del NSAID en cada unidad de dosificación.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE NAPROXENO PARA LA ENCAPSULACIÓN EN GEL BLANDO Y COMBINACIONES DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención generalmente se relaciona a formulaciones farmacéuticas orales. Más particularmente, la invención se relaciona a una formulación farmacéutica mejorada de naproxeno adecuada para la encapsulación en una forma de dosificación de cápsula de gel blando, y proceso de preparación de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cápsulas de gel blando se han conocido ampliamente y utilizado por muchos años y para una variedad de propósitos. Las cápsulas de gel blando son bastante diferentes de las cápsulas de cubierta dura, en que se forman, se rellenan y se sellan en un proceso de una etapa de un material de cubierta plastificada que incorpora propiedades funcionales deseadas y una amplia gama de materiales de relleno liquido que pueden ser hidrofilicos, hidrofóbicos o combinaciones de los mismos. Es bien conocido en la técnica usar cápsulas de gel blando para contener materiales para el consumo oral, tales como vitaminas, suplementos nutricionales e ingredientes farmacéuticos activos que se formulan especialmente en vehículos o portadores líquidos para la encapsulación en gel blando.

Sin embargo, no todos los líquidos se pueden utilizar como el único vehículo o portador en cápsulas de gel blando. Los líquidos tales como agua, propilenglicol, glicerina, alcoholes de bajo peso molecular, cetonas, ácidos, aminas y ésteres se pueden utilizar solamente con otros líquidos para preparar vehículos o portadores en cápsulas de gel blando, conocidos en la técnica como formulaciones de relleno. Tales líquidos se pueden utilizar como .componentes funcionales del material de relleno de gel blando.

Una limitación en el uso de cápsulas de gel blando es que no puede ser posible formular el ingrediente farmacéutico activo en un volumen de solvente bastante pequeño para producir una cápsula de gel blando que suministre la cantidad de dosificación deseada y sea económicamente apropiada y confortable de ingerir por el paciente. Esta limitación es particularmente relevante cuando se desea una solución o dispersión clara del agente farmacéutico. Uno de tal agente farmacéutico es naproxeno, que es pobremente soluble en agua y tiene solubilidad limitada en las combinaciones de ingredientes típicamente utilizados para los materiales de relleno de cápsula de gel blando .

El naproxeno es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) que se utiliza comúnmente para aliviar el dolor y para tratar condiciones inflamatorias. El naproxeno, ácido (+) - (S) -2- ( 6-metoxinaftalen-2-il ) propanoico, es un miembro de la familia de ácido 2-arilpropiónico (profeno) de los NSAID's. El naproxeno y otros NSAID' s son prácticamente insolubles en agua. La solubilidad de naproxeno en líquidos y combinaciones de líquidos que son vehículos o portadores adecuados en cápsulas de gel blando es insuficiente para proporcionar una cápsula de tamaño razonable. En particular, la solubilidad de naproxeno en polietilenglicol, el vehículo o portador preferido por los ingredientes activos hidrofílieos , es insuficiente para proporcionar una cápsula de tamaño razonable bastante pequeña para ser confortablemente administrada a la mayoría de los pacientes.

Varios procesos se han desarrollado en esfuerzos para incrementar la solubilidad, y, por consiguiente, la biodisponibilidad del naproxeno. Uno de tal proceso de la técnica previa se divulga por Yu y colaboradores, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,071,643 y Patente de los Estados Unidos No. 5,360,615, ambas de las cuales describen el uso de un sistema de solvente basado en agua para aumentar la solubilidad de un agente farmacéutico acídico, tal como naproxeno, para producir una solución altamente concentrada adecuada para la encapsulación en cápsulas de gel blando. El sistema de solvente divulgado incluye 10% a 80% en peso de polietilenglicol, 1% a 20% en peso de agua y especies de ión hidróxido. Los sistemas de solvente proporcionan una solución altamente concentrada capaz de la encapsulación en un recipiente pequeño, tal como una cápsula de gel blando, para permitir el tragado fácil y para proporcionar una dosis farmacéuticamente efectiva de un agente farmacéutico, tal como naproxeno. El método divulgado en el Yu y colaboradores, hace referencia a la formación de una solución del agente farmacéutico (naproxeno) en un sistema de solvente basado en agua utilizando un agente aumentador de solubilidad tal como hidróxido de sodio, hidróxido de amonio o hidróxido de potasio para solubilizar el naproxeno mediante neutralización parcial.

Tindal y colaboradores, divulga otro proceso de la técnica previa en la Patente de los Estados Unidos No. 6,387,400, para incrementar la concentración de un ingrediente farmacéuticamente activo para unidades de dosificación de cápsulas de gel blando. Esto divulgación describe un proceso para ibuprofeno y se refiere a otros compuestos acidicos tal como naproxeno. El método divulgado por Tindal y colaboradores, se basa en la preparación de una solución del agente farmacéutico en polietilenglicol y una fuente de ión hidróxido a través de un proceso basado en la adición gradual e incremento del agente farmacéutico y la fuente de ión hidróxido.

Una limitación adicional para el uso de ciertos líquidos como vehículos o portadores para geles blandos es el valor de pH del liquido como se enseña por Yu y colaboradores, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,360,615. Por ejemplo, el pH del liquido de relleno no debe ser por abajo de 2.5 o por arriba de 7.5. En los valores de pH por abajo de 2.5, la gelatina se puede hidrolizar causando fuga, mientras que en los pH' s mayores que 7.5, la gelatina es* quemada dando por resultado la solubilidad disminuida de la cubierta de gelatina.

El naproxeno y naproxeno sódico son ingredientes farmacéuticos activos reconocidos y el sujeto de monografías en la USP. El naproxeno sódico es una forma de sal de sodio reconocida de naproxeno. Aunque el naproxeno sódico es altamente soluble en polietilenglicol, el uso del naproxeno sódico más soluble presenta otros problemas. Cuando el naproxeno sódico es solubilizado en polietilenglicol, la solución resultante es alcalina, la cual es corrosiva a la cubierta de gel blando. De esta manera, el naproxeno sódico es inadecuado para encapsulacion en gel blando.

La técnica previa enseña el uso de polietilenglicol y la fuente de ión hidróxido para solubilizar agentes farmacéuticos, tales como naproxeno e ibuprofeno. Sin embargo, la adición de una fuente de ión hidróxido, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de amonio o hidróxido de potasio, para neutralizar la solución da por resultado un incremento en el volumen total del material de relleno. Incrementando las concentraciones de los ingredientes activos, tales como naproxeno, naproxeno sódico u otros NSAID's, en formas de dosificación de gel blando y/o unidades sin necesidad de incrementar en el volumen total del material de relleno (y para de esta manera incrementar el tamaño total de la forma de dosificación) y/o sin una desintegración o dispersión incrementada de la cubierta de cápsula se ha comprobado difícil de realizar en la técnica.

Como se muestra en la técnica previa, la habilidad de ajustar el pH de formulaciones de relleno es problemático sin etapas de proceso adicionales. La técnica previa enseña a neutralizar la solución que contiene el ingrediente activo a través de numerosas etapas de adición utilizando una fuente de ión hidróxido, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de amonio o hidróxido de potasio. La habilidad para ajustar los valores de pH de formulaciones de relleno es particularmente relevante a combinaciones de NSAID's, tal como naproxeno y otros ingredientes farmacéuticos activos, tales como clorhidrato de fenilefrina, succinato de doxilamina y bromhidrato de dextrometorfano, donde la solubilidad o estabilidad del otro ingrediente activo se puede optimizar al ajustar el pH de la formulación de relleno (o neutralizar el API acídico/básico) .

Será ventajoso y deseable proporcionar formulaciones farmacéuticas de NSAID's, tal como naproxeno, para la encapsulación en geles blandos, que produzcan una solución que adapte concentraciones más altas del ingrediente activo que las previamente descritas sin incrementar el tamaño total de la forma de dosificación. Tales formulaciones farmacéuticas permitirían una reducción en el tamaño total de la forma de dosificación. También es deseable proporcionar formulaciones farmacéuticas de NSAID's, tal como naproxeno, basadas en polietilenglicol para proporcionar una cápsula de tamaño razonable que no sea corrosiva a la cubierta de cápsula blanda.

También sería ventajoso y deseable tener procesos mejorados para producir formulaciones farmacéuticas de naproxeno y otros NSAID's que tengan valores de pH ajustables sin necesidad de neutralizar la solución que contiene el ingrediente activo a través de numerosas etapas de adición. La eliminación del proceso de neutralización permite un proceso de manufactura más económico y controlable. También, la eliminación de un adyuvante corrosivo o caustico tal como hidróxido de sodio proporciona un proceso mucho más seguro para el lugar de trabajo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de naproxeno que comprende naproxeno, naproxeno sódico, polietilenglicol, propilen-glicol, povidona y agua para incrementar la estabilidad, concentración y biodisponibilidad del naproxeno. También se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un NSAID acidico, un NSAID básico, polietilenglicol , propilenglicol, povidona y agua para incrementar la estabilidad, concentración y biodisponibilidad del NSAID.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una forma de dosificación de naproxeno que proporciona estabilidad incrementada, concentración y biodisponibilidad del naproxeno que comprende un vehículo de suministro de fármaco y una formulación que comprende naproxeno, naproxeno sódico, polietilenglicol, propilenglicol, povidona y agua dispuesta dentro del vehículo de suministro de fármaco. También se proporciona una forma de dosificación que proporciona estabilidad incrementada, concentración y biodisponibilidad de un NSAID que comprende' un vehículo de suministro de fármaco y una formulación farmacéutica que comprende un NSAID acidico, un NSAID básico, polietilenglicol, propilenglicol, povidona y agua.

La invención divulga un proceso de manufacturación para la formulación de relleno de gel blando dispuesta dentro de un vehículo de suministro de fármaco que proporciona ventajas sobre aquellos previamente descritos.

Es un aspecto adicional de la presente invención producir una solución altamente concentrada a fin de fabricar una cápsula tan pequeña como sea posible para facilitar la aceptación del consumidor.

La invención además proporciona una formulación de estabilidad óptima y con valores de pH ajustables adecuados para soportar una composición de relleno compatible con otros ingredientes activos' que se pueden incorporar en el vehículo de suministro de fármaco, que incluyen cápsulas de gel blando .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se divulga una formulación de naproxeno capaz de soportar concentraciones más altas de naproxeno, que tiene biodisponibilidad aumentada y que tiene ' ajustabilidad mejorada de los valores de pH. La formulación de naproxeno generalmente incluye una combinación de naproxeno y naproxeno sódico. La formulación también puede incluir naproxeno y naproxeno sódico en combinación con otros ingredientes farmacéuticos activos. La presente invención se divulga con referencia específica a naproxeno, pero también es aplicable a otros NSAID' s que pueden tener formas tanto de ácido como de sal. También se divulga un proceso simplificado para la preparación de las formulaciones de la presente invención que evita la necesidad de utilizar un proceso de neutralización y numerosas etapas de adición de una especie de ión hidróxido .

La formulación de naproxeno mejorada generalmente incluye polietilenglicol (PEG), propilenglicol , povidona, agua, naproxeno y naproxeno sódico. El PEG, de preferencia pero no limitado a PEG 400, se utiliza comúnmente como un agente emulsificante y solubilizante . La povidona se utiliza comúnmente como un agente de dispersante y de suspensión. En la presente invención, la povidona es de un grado de viscosidad adecuada, por ejemplo pero no limitado a 12. La cantidad de naproxeno en la formulación varia de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso con la cantidad correspondiente de naproxeno sódico en la formulación que varia de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso. La cantidad total de naproxeno y naproxeno sódico en peso en la formulación puede depender del tamaño de cápsula deseado, pero de preferencia varia de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso. La cantidad de PEG en la formulación varia de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% en peso. La cantidad de propilenglicol en la formulación varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso. La cantidad de povidona en la formulación varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso. La cantidad de agua en la formulación varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.

Se contempla que los excipientes de la formulación de la presente invención se pueden utilizar con combinaciones de formas de ácido y de base de otros NSAID's. Ejemplos de otros NSAID's acidicos adecuados para el uso de acuerdo con esta invención incluyen, pero no están limitados a, indometacina (trihidrato de indometacina sódica) , ibuprofeno (dihidrato de ibuprofeno sódico) y diclofenaco (diclofenaco potásico) . La cantidad de indometacina en la formulación varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% en peso y la cantidad correspondiente de trihidrato de indometacina sódica varía de aproximadamente 30% a aproximadamente 2% en peso. La cantidad total de indometacina y trihidrato de indometacina sódica en la formulación puede depender del tamaño de cápsula deseado, pero de preferencia varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 35% en peso. La cantidad de ibuprofeno en la formulación varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso y la cantidad correspondiente de dihidrato de ibuprofeno sódiqo varía de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso. La cantidad total de ibuprofeno y dihidrato de ibuprofeno sódico en la formulación puede depender del tamaño de cápsula deseado, pero de preferencia varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso. La cantidad de diclofenaco en la formulación varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% en peso y la cantidad correspondiente de diclofenaco potásico varía de aproximadamente 30% a aproximadamente 2% en peso. La cantidad total de diclofenaco y diclofenaco potásico en la formulación puede . depender del tamaño de cápsula deseado, pero de preferencia varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 35% en peso.

Se contempla que la formulación de la presente invención abarca formulaciones de formas de ácido y de base de un ingrediente farmacéutico activo en combinación lógica con otros ingredientes farmacéuticos activos. Las combinaciones lógicas de la formulación de naproxeno de la presente invención con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas asociados con menores achaques y dolores, tos, resfriados y alergia. Por ejemplo, los efectos analgésicos de naproxeno en combinación con clorhidrato de fenilefrina, que se utiliza como un descongestionante, puede ser útil para proporcionar alivio de síntomas de resfriado y gripe. La cantidad de clorhidrato de fenilefrina en la formulación puede variar de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso. Otros ingredientes farmacéuticos activos en combinación lógica con la formulación de naproxeno de la presente invención incluyen succinato de doxilamina y bromhidrato de dextrometorfano. La cantidad de succinato de doxilamina en la formulación puede variar de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso. La cantidad de bromhidrato de dextrometorfano en la formulación puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso.

Una · característica única adicional de la presente formulación es que el pH de la formulación de relleno se puede ajustar al variar las proporciones relativas de naproxeno y naproxeno sódico dentro de una cápsula. Por consiguiente, el pH de la formulación de relleno se puede controlar o seleccionar al ajustar las relaciones de las formas de ácido y de sal de naproxeno. La relación de naproxeno a naproxeno sódico puede variar de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 3:7, de preferencia en una relación de aproximadamente 3:2 a 2:3 y mucho más preferido en una relación de aproximadamente 1:1. La presente formulación elimina la necesidad de etapas de proceso adicionales para ajustar los valores de pH de las formulaciones de relleno. El pH de la formulación de relleno de naproxeno varia de aproximadamente 2 a aproximadamente 8. La capacidad para ajustar el pH de la formulación de naproxeno es importante para asegurar la compatibilidad del material de relleno con la cubierta de gel, que encapsula la formulación de naproxeno. También, la habilidad para ajustar el pH de la formulación de relleno para optimizar la estabilidad de otros ingredientes activos puede ser de importancia critica para las formulaciones que contienen naproxeno en combinación con otros ingredientes activos.

Las cápsulas de gel blando utilizadas para el tratamiento de síntomas de resfriado y gripe pueden contener naproxeno en combinación con uno o más de otros ingredientes activos. Un ejemplo típico de una combinación es con clorhidrato de fenilefrina; el pH de la formulación de relleno preferido para la estabilidad óptima de fenilefrina en la formulación de relleno de gel blando está en el intervalo de de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.

La presente invención describe un método mejorado de manufactura de una formulación de naproxeno para el uso en, por ejemplo, una cápsula de gel blando. Una combinación de naproxeno y naproxeno sódico se solubiliza en PEG, de preferencia polietilenglicol 400 (PEG 400) , propilenglicol, povidona, agua y opcionalmente otros adyuvantes conocidos en la técnica de encapsulación en gel blando para producir una solución altamente concentrada que es adecuada para la encapsulación en un vehículo de suministro de fármaco tal como una cápsula de gel blando.

La formulación de naproxeno que comprende naproxeno y naproxeno sódico es suficientemente soluble en una formulación de relleno hidrofílica basada en polietilenglicol para proporcionar una cápsula de tamaño razonable que no es corrosiva a la cubierta de cápsula blanda. Además, la combinación de naproxeno y naproxeno sódico produce una solución que acomoda concentraciones más altas del ingrediente activo que previamente describe que es adecuada para la encapsulación en cápsulas de gel blando, sin necesidad de neutralizar la solución que contiene el ingrediente activo a través de numerosas etapas de adición como se enseña en la técnica previa. La eliminación del proceso de neutralización de la técnica previa permite un proceso de manufactura más económico y controlable. También, se enseña en la técnica previa la eliminación de un adyuvante corrosivo o caustico, tal como hidróxido de sodio, proporciona un proceso mucho más seguro para el lugar de trabajo.

El proceso divulgado es más simple, más rápido y de esta manera más adecuado para la manufactura farmacéutica a través de la eliminación de variables del proceso potenciales y procedimientos de control acompañantes y proporciona soluciones más concentradas del ingrediente activo que lo descrito en la técnica previa. Por lo tanto, se. puede lograr mayor potencial para la consistencia o reproductibilidad, que son requerimientos claves de los procesos farmacéuticos. El proceso divulgado también es adecuado para formulaciones que comprenden formas de ácido y de base de otros NSAID' s.

La formulación de naproxeno primero se prepara al combinar el PEG seleccionado, tal como PEG 400, con propilenglicol . La mezcla se agita y se calienta a una temperatura elevada, de preferencia por lo menos 60°C, más de preferencia entre aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C y mucho más de preferencia aproximadamente 70°C. Luego, las cantidades deseadas de naproxeno y naproxeno sódico se adicionan a la mezcla en las relaciones mencionadas en lo anterior. La mezcla resultante se mantiene a una temperatura elevada y se agita continuamente para asegurar la disolución completa, típicamente por lo menos aproximadamente 45 minutos. Luego, se adicionan agua purificada y povidona a la mezcla. La mezcla resultante se mantiene a una temperatura elevada y se agita continuamente para asegurar la disolución completa, típicamente por lo menos aproximadamente 10 minutos. La solución se desairea y luego se enfría a temperatura ambiente.

La forma de dosificación de naproxeno de acuerdo con la presente invención incluye un vehículo de suministro de fármaco y una formulación de naproxeno disuelta dentro del vehículo de suministro de fármaco. El vehículo de suministro de fármaco es una cápsula de gel blando que se puede hacer por técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. La cápsula de gel blando es preferida a la cápsula de tipo de dos piezas convencional ya que la cápsula de gel blando no requiere algún sellado adicional de las mitades de cápsula como serían requeridas con la cápsula de tipo de dos piezas rellenada de líquido y conmensurablemente, es menos propensa a degradaciones físicas y alteración o contaminación deliberada. Las dosis unitarias de la unidad de gel blando varían de 10 a 1000 mg de naproxeno por cápsula, de preferencia de 200 , 250 , 300 , 350 y 400 mg por cápsula. Para facilitar la aceptación del paciente, es preferido que el tamaño de cápsula final sería no mayor que una forma oblonga 14 (~900mg de material de relleno) .

En el desarrollo de la forma de dosificación de naproxeno de la cápsula de gel blando de acuerdo con la presente invención, debe ser reconocido que la formulación de naproxeno debe ser compatible con la cubierta de gel blando. Las formulaciones de cubierta de gel blando se pueden ajustar por una persona experta en la técnica para acomodar la formulación de la presente invención. En general, las formulaciones de cápsula de cubierta de gel blando consisten de un agente gelificante o una combinación de agentes gelificantes adecuados y uno o más ingredientes que se adicionan para plastificar la formulación de cubierta de gel blando para producir una cápsula de características adecuadas como son requeridas por diseño o por referencia.

La formulación de cubierta de gel blando se puede basar en gelatina u otros agentes gelificantes o sus combinaciones adecuadas de encapsulación en gel blando. La presente invención se basa en, pero no se restringe, a las formulaciones de cubierta de gel blando basadas en gelatina. La formulación en la manufactura de cápsulas de gel blando para el uso con la formulación de naproxeno de la presente invención se puede basar en gelatina de grado farmacéutico que puede ser en cuero o hueso mamífero u otras especies tales como peces. Una formulación de gelatina común es hueso calizo o gelatina de cuero con un intervalo de resistencia de eflorescencia de 150 a 250 con una eflorescencia preferida de 175. La formulación de gelatina utilizada para la encapsulacion en gel blando de la formulación de naproxeno de la presente invención incluye pero no está limitado a, gelatina en el intervalo de aproximadamente 35% a 48% y un plastificante o plastificantes que varían en cantidad de 4% a 34%. Los plastificantes adecuados para el uso con la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, una solución de sorbitol no de cristalización, soluciones de sorbitol-sorbitan, anhídridos de sorbitan, manitol, propilenglicol y PEG 200. Cuando se utiliza el sorbitol solo como el plastificante, la cantidad puede variar de, pero no está limitada a un intervalo de 18% a 24%. Un plastificante adecuado es una solución de sorbitol-sorbitan no de cristalización de la composición de aproximadamente 10% a 65% de sorbitol, de aproximadamente 10% a 65% de 1,4-sorbitan y de aproximadamente 1% a 15% de manitol, todos los porcentajes están en peso.

Las formulaciones de cápsula también pueden incluir otros aditivos adecuados tales como conservadores y/o agentes colorantes que se utilizan para estabilizar la cápsula y/o impartir una característica específica tal como color o aspecto agradable a la cápsula. Los conservadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, metil y propil parabenos. El color se puede impartir a la cubierta de gelatina utilizando tintes FD&C y/o D&C. Los opacificantes , tales como dióxido de titanio y/u óxidos de hierro, se pueden emplear para colorear y/o hacer la cápsula opaca.

Enseguida están ejemplos que ilustran varias formulaciones de cápsula de gel blando junto con varios ejemplos de formulaciones de naproxeno hechas de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos presentados enseguida se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención y no se proponen para limitar el alcance de la especificación, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna manera .

EJEMPLOS Proceso para Preparar la Formulación de Naproxeno E emplo 1 : Se combinaron PEG 400 y propilenglicol . La mezcla se agitó y se calentó a 70°C. Las cantidades deseadas de naproxeno y naproxeno sódico se adicionaron a la mezcla. La mezcla resultante se agitó continuamente durante 45 minutos a 70°C hasta que el naproxeno y el naproxeno sódico se disolvieron completamente. Luego, se adicionaron agua purificada y povidona a la mezcla. La mezcla se agitó continuamente durante 10 minutos a 70°C. La solución se desaireó y luego se enfrió a temperatura ambiente. Una solución clara se formó sin partículas suspendidas visibles.

Formulaciones de Relleno de Cápsula de Gel Blando de Naproxeno - Por Cápsula de Gel Blando Ejemplo 2 : Ingrediente mg % PEG 400 500 64.5 Propilen Glicol 15 1.9 Povidona K12 35 4.5 Naproxeno Sódico 105 13.5 (95.5 mg de naproxeno) Naproxeno 105 13.5 Agua 15 1.9 Peso de Relleno 775 100.0 (10.84 minim) Ejemplo 3 : Ingrediente mg % PEG 400 502 64.4 Propilen Glicol 16 2.1 Povidona 12 36 4.6 Naproxeno Sódico 105 13.5 (95.5 mg de naproxeno) Naproxeno 105 13.5 Agua 16 2.1 Peso de Relleno 780 100.0 (10.91 minim) Relación de Naproxeno a Naproxeno Sódico y pH del Material de Relleno E emplo ; Para ilustrar como el pH del material de relleno puede ajustar, las formulaciones que tienen varias relaciones de naproxeno y naproxeno sódico se demuestran en la tabla que sigue .

Formulaciones de Naproxeno con Ingredientes Farmacéuticos Activos Adicionales Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar las formulaciones de naproxeno de la presente invención en combinación con ingredientes farmacéuticos activos adicionales.

E emplo 5 : Ingrediente mg % PEG 400 504 63.4 Propilen Glicol 17 2.1 Povidona 12 38 4.8 Naproxeno Sódico 44 5.5 (40 mg de naproxeno) Naproxeno 160 20.1 Clorhidrato de 5 0.6 Fenilefriña Dextrometofan HBr 10 1.3 Agua 17 2.1 Peso de Relleno 795 100.0 (11.12 minim) E emplo 6 : Ingrediente mg % PEG 400 504 62.6 Propilen Glicol 17 2.1 Povidona K12 38 4.7 Naproxeno Sódico 44 5.5 (40 mg de naproxeno) Naproxeno 160 19.9 Clorhidrato de 5 0.6 Fenilefriña Dextrometorfan HBr 10 1.2 Succinato de 6.25 0.8 Doxilamina Agua 19 2.4 Peso de Relleno 808.25 100.0 (11.27 minim) Datos Comparativos E emplo 7 : Para ilustrar como la formulación de la presente invención reduce el peso de relleno, se proporciona enseguida una comparación entre una formulación comercial de naproxeno (Aleve) y un producto de la presente invención. La tabla que sigue muestra que para la misma cantidad de naproxeno por cápsula, el producto de la presente invención proporciona peso de rellenos de excipiente reducidos. De esta manera, el naproxeno de acuerdo con la presente invención seria administrado en un tamaño de cápsula más pequeña que el producto comercial. Adicionalmente, una cantidad más grande de naproxeno seria administrada sin incrementar el tamaño de cápsula del producto comercial.

Cápsula Nominal Peso Total/g Peso de Naproxeno/ % de Relleno/g g Naproxeno Producto Comercial 1.31 0.96 0.2 20.8 (Aleve) Producto de la Presente 1.15 0.84 0.2 23.8 Invención Perfil de Estabilidad de la Cápsula de Gel Blando de Naproxeno La estabilidad de una cápsula de gel blando de naproxeno que contiene la formulación descrita en el Ejemplo 3 se determinó utilizando el aparato de disolución de paleta giratoria de la USP. Las muestras de cápsulas de gel blando de naproxeno se probaron después del almacenamiento a temperatura ambiente y bajo condiciones de aceleración para los intervalos y configuraciones de empaquetamiento como es descrito en las siguientes tablas. Todas las muestras probadas demostraron disolución rápida y esencialmente completa del API. Los ejemplos que siguen demuestran que la formulación de la presente invención es estable durante 9 meses .

Ejemplo 8: Datos de Estabilidad del Lote PDS-1719 - Especificación NLT 75% (Q) en 45 minutos Condiciones de temperatura ambiente: 25°C/60% de RH Condiciones Aceleradas: 40°C/75% de RH Caja de cartón en Volumen: 15-30°C/<65% de RH Ejemplo 9 : Datos de Estabilidad del Lote PDS-1720 - Especificación NLT 75% (Q) en 45 minutos Condiciones de temperatura ambiente: 25°C/60% de RH Condiciones Aceleradas: 40°C/75% de RH Caja de cartón en Volumen: 15-30°C/<65% de RH En vista de las enseñanzas presentadas en la presente, otras modificaciones y variaciones de las presentes invenciones serán fácilmente evidentes para aquellos de habilidad en la técnica. La discusión y descripción anteriores son ilustrativas de algunas modalidades de la presente invención, pero no se proponen para ser limitaciones en la práctica de las mismas. Por consiguiente, se pueden recurrir a todas las modificaciones, variaciones y equivalentes adecuados, y tales modificaciones, variaciones y equivalentes se proponen que caen dentro del alcance de la invención como es descrito y dentro del alcance de las reivindicaciones .

Claims (89)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica de naproxeno adecuada para la encapsulación en un gel blando, caracterizada porque comprende: naproxeno; naproxeno sódico; polietilenglicol ; propilenglicol ; povidona; y agua.

2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de naproxeno varia de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso, la cantidad de naproxeno sódico varia de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso, la cantidad de polietilenglicol varia de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% en peso, la cantidad de propilenglicol varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso, la cantidad de povidona varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso y la cantidad de agua varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.

3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad total de naproxeno y naproxeno sódico varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso.

4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polietilenglicol comprende PEG 400.

5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la povidona comprende povidona K12.

6. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el pH varia de aproximadamente 2 a aproximadamente 8.

7. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque además comprende clorhidrato de fenilefrina.

8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la cantidad de clorhidrato de fenilefrina varia de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso.

9. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizada porque el pH varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.

10. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque además comprende bromhidrato de dextrometorfano .

11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la cantidad de bromhidrato de dextrometorfano varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso.

12. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque además comprende succinato de doxilamina.

13. Una formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de succinato de doxilamina varia de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso.

14. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico varia de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 3:7.

15. Una formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico varia de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 2:3.

16. Una formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico es aproximadamente 1:1.

17. Una forma de dosificación para la administración oral de naproxeno, caracterizada porque comprende : un vehículo de suministro de fármaco; y una formulación de relleno que comprende naproxeno, naproxeno sódico, polietilenglicol, propilenglicol, povidona, y agua dispuesta dentro del vehículo de suministro de fármaco .

18. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la cantidad de naproxeno varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso, la cantidad de naproxeno sódico varía de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso, la cantidad de polietilenglicol varía de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% en peso, la cantidad de propilenglicol varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso, la cantidad de povidona varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso, la cantidad de agua varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.

19. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la cantidad total de naproxeno y naproxeno sódico varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso.

20. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el polietilenglicol comprende PEG 400.

21. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la povidona comprende povidona K12.

22. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizada porque el pH de la formulación de relleno varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 .

23 . Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22 , caracterizada porque la formulación de relleno además comprende clorhidrato de fenilefrina.

24 . Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizada porque la cantidad de clorhidrato de fenilefrina varía de aproximadamente 0 . 01% a aproximadamente 1 % en peso.

25 . Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24 , caracterizada porque la formulación de relleno tiene un pH de aproximadamente 4 . 5 a aproximadamente 5 . 5 .

26 . Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25 , caracterizada porque además comprende bromhidrato de dextrometorfano.

27 . Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26 , caracterizada porque la cantidad de bromhidrato de dextrometorfano varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso.

28 . Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27 , caracterizada porque además comprende succinato de doxilamina.

29 . Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la cantidad de succinato de doxilamina varia de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso.

30. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico varia de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 3:7.

31. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación ' 30, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico varia de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 2:3.

32. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la relación de naproxeno a naproxeno sódico es aproximadamente 1:1.

33. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el vehículo de suministro de fármaco comprende una cápsula.

34. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la cápsula comprende una cápsula de gelatina blanda.

35. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la cápsula está consistiendo esencialmente de gelatina.

36. Un método para hacer una forma de dosificación de gel blando de naproxeno, el método caracterizado porque comprende las etapas de: a) mezclar los ingredientes que consisten de polietilenglicol y propilenglicol para formar una solución; b) adicionar los ingredientes que consisten de naproxeno y naproxeno sódico a la solución, y agitar la solución; c) adicionar los ingredientes que consisten de povidona y agua a la solución, y agitar la solución; y d) disponer la solución en un dispositivo de suministro de fármaco.

37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el dispositivo de suministro de fármaco comprende una cápsula.

38. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la cápsula comprende una cápsula de gel blando.

39. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa a) comprende una etapa de calentamiento, y en donde la etapa de calentamiento comprende calentar el polietilenglicol y propilenglicol a una temperatura elevada.

40. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa b) ocurre a una temperatura elevada .

41. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa c) ocurre a una temperatura elevada .

42. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, caracterizado porque la temperatura elevada es por lo menos 60°C.

43. Un método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la temperatura elevada varia de aproximadamente 65°C a aproximadamente 75°C.

44. Un método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la temperatura elevada es aproximadamente 70°C.

45. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa b) ocurre hasta que los ingredientes se disuelven completamente.

46. Un método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa b) ocurre por al menos aproximadamente 45 minutos.

47. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa c) ocurre hasta que los ingredientes se disuelven completamente.

48. Un método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa c) ocurre por al menos aproximadamente 10 minutos.

49. Una formulación farmacéutica de un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) adecuada para la encapsulación en un gel blando, caracterizada porque comprende : un NSAID acidico; un NSAID básico; polietilenglicol ; propilenglicol ; povidona; y agua .

50. Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el NSAID acidico comprende naproxeno y el NSAID básico comprende naproxeno sódico .

51. Una formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la cantidad de naproxeno varia de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso y la cantidad de naproxeno sódico varia de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso.

52. Una formulación de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque la cantidad total de naproxeno y naproxeno sódico varia de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso.

53. Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el NSAID acidico comprende indometacina y el NSAID básico comprende trihidrato de indometacina sódica.

54. Una formulación de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque la cantidad de indometacina varia de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% en peso y la cantidad de trihidrato de indometacina sódica varía de aproximadamente 30% a aproximadamente 2% en peso .

55. Una formulación de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque la cantidad total de indometacina y trihidrato de indometacina sódica varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 35% en peso.

56. Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el NSAID acídico comprende ibuprofeno y el NSAID básico comprende dihidrato de ibuprofeno sódico.

57. Una formulación de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad de ibuprofeno varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso y la cantidad de dihidrato de ibuprofeno sódico varía de aproximadamente 25% a aproximadamente 2% en peso.

58. Una formulación de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque la cantidad total de ibuprofeno y dihidrato de ibuprofeno sódico varía de aproximadamente 22% a aproximadamente 30% en peso.

59. Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el NSAID acídico comprende diclofenaco y el NSAID básico comprende diclofenaco potásico .

60. Una formulación de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque la cantidad de diclofenaco varia de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% en peso y la cantidad de diclofenaco potásico varia de aproximadamente 30% a aproximadamente 2% en peso.

61. Una formulación de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque la cantidad total de diclofenaco y diclofenaco potásico varia de aproximadamente 22% a aproximadamente 35% en peso.

62. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 61, caracterizada porque la cantidad de polietilenglicol varia de aproximadamente 40% a aproximadamente 70% en peso, la cantidad de propilenglicol varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso, la cantidad de povidona varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso y la cantidad de agua varia de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.

63. Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el polietilenglicol comprende PEG 400.

6 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque la povidona comprende povidona K12.

65 . Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 64 , caracterizada porque el pH varia de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 .

66 . Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 65 , caracterizada porque además comprende clorhidrato de fenilefrina.

67 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 66 , caracterizada porque la cantidad de clorhidrato de fenilefrina varia de aproximadamente 0 . 01% a aproximadamente 1% en peso.

68 . Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66 a 67 , caracterizada porque el pH varia de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.

69 . Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 68 , caracterizada porque además comprende bromhidrato de dextrometorfano.

70 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la cantidad de bromhidrato de dextrometorfano varia de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % en peso.

71 . Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 9 a 70 , caracterizada porque además comprende succinato de doxilamina.

72 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizada porque la cantidad de succinato de doxilamina varía de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso.

73. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 72, caracterizada porque la relación de NSAID acídico a NSAID básico varía de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 3:7.

74. Una formulación de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada porque la relación de NSAID acídico a, NSAID básico varía de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 2:3.

75. Una formulación de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque la relación de NSAID acídico a NSAID básico es aproximadamente 1:1.

76. Una forma de dosificación para la administración oral de un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID), caracterizada porque comprende: un vehículo de suministro de fármaco; y una formulación de relleno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 75 dispuesta dentro del vehículo de suministro de fármaco.

77. Un método para hacer una forma de dosificación de gel blando para un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) , el método caracterizado porque comprende las etapas de : a) mezclar los ingredientes que consisten de polietilenglicol y propilenglicol para formar una solución; b) adicionar los ingredientes que consisten de un NSAID acidico, un NSAID básico a la solución, y agitar la solución; c) adicionar los ingredientes que consisten de povidona y agua a la solución, y agitar la solución; y d) disponer la solución en un dispositivo de suministro de fármaco.

78. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el dispositivo de suministro de fármaco comprende una cápsula.

79. Un método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la cápsula comprende una cápsula de gelatina blanda.

80. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la etapa a) comprende una etapa de calentamiento, en donde la etapa de calentamiento comprende calentar el polietilenglicol y propilenglicol a una temperatura elevada.

81. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la etapa b) ocurre a una temperatura elevada .

82. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la etapa c) ocurre a una temperatura elevada .

83. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 80 a 82, caracterizado porque la temperatura elevada es por lo menos 60°C.

84. Un método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la temperatura elevada varia de aproximadamente 65°C a aproximadamente 75°C.

85. Un método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la temperatura elevada es aproximadamente 70°C.

86. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa b) ocurre hasta que los ingredientes se disuelven completamente.

87. Un método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa b) ocurre por al menos aproximadamente 45 minutos.

88. Un método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa c) ocurre hasta que los ingredientes se disuelven completamente.

89. Un método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la etapa de agitación de la etapa c) ocurre por al menos aproximadamente 10 minutos.