JP5406530B2 - 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム - Google Patents

Description

（関連する出願への相互援用）
優先権は、２００５年１０月２６日に出願された米国特許出願第６０／７３０，４０６号に対して主張される。
（発明の分野）
本発明は、全般的に薬学的な組成物、（特に制御放出薬学的組成物（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ））の分野におけるものである。

（発明の背景）
制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）処方物は、長期間にわたる薬剤の放出が求められる状況（例えば、一つまたはそれより多い即時放出システムからの、薬剤の繰り返される間欠性の投薬）において有用である。制御放出薬剤送達システムは、即時放出投薬形態と比較して、より変動のない安定な血中レベルを提供することによって、治療上の応答を向上させるために用いられる。既存のＣＲ投薬形態は、基質錠剤、または被覆された錠剤、または被覆された薬剤粒子もしくは顆粒で満たされたカプセルに基づく。しかしながら、これらのシステムは、特に低い投薬量中に存在する化合物について、含有物の均一性および均質性の欠如を含むいくつかの欠点を持つ。さらに、低用量の化合物は、湿気に感受性の化合物と同様に、錠剤、または粉末で満たされた硬ゼラチンカプセルを調製するのに典型的に用いられる形態である粉末の形態で扱うのが困難であり得る。

制御放出処方物（特に乱用される傾向のあるオピオイド鎮痛剤のような薬剤）は、誤用され易くあり得る。そのような薬剤の、現在のところ利用できる、持続放出処方物は、長期間にわたりその処方物から放出されることになる比較的大量の薬剤を含み、その処方物を破壊するか、またはすりつぶすことにより、その持続放出作用を無効にすることができるため、乱用者には特に魅力的である。その結果として生じる物質（すなわち、その破壊された処方物）は、薬剤の放出をもはや制御し得ない。その薬剤しだいで、乱用者は、その後、（１）その物質を鼻で吸う、（２）その物質を飲み込む、または（３）その物質を水に溶解し、そしてその後、それを静脈内に注入することができる。その処方物に含まれる薬剤の用量は、したがって、鼻粘膜もしくはＧＩ粘膜をとおして（それぞれ、吸引または飲み込みに関して）即時吸収されるか、または体循環へのボーラスにおいて（ＩＶ注射に関して）投与される。これらの乱用方法は、比較的高用量の薬剤の迅速なバイオアベイラビリティーをもたらし、乱用者を「ハイ」にする。比較的単純な方法（破壊すること、すりつぶすこと、噛むことおよび／または水への溶解）が、そのような処方物を乱用可能な形態に変換するのに用いられ得るので、それらの方法は、潜在的な乱用者に事実上妨害物を与えない。

低用量の化合物がより容易に処方され得る液体の制御放出処方物に対する必要性が存在する。

薬剤が投薬形態から抽出されることをより難しくすることにより、乱用される傾向のある薬剤の誤用を最小にするかまたは妨げることができる制御放出処方物に対する必要性もまた存在する。

それゆえに、低用量薬剤の処方物のための二重制御放出液体マトリクス、およびその製造の方法を提供することが本発明の目的である。

さらに、乱用される傾向のある薬剤の誤用を最小にするかまたは妨げることができる、二重制御放出液体マトリクスを提供することが、本発明の目的である。

（発明の要旨）
硬カプセルまたは軟カプセルへの封入に適した、親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステムが開発された。そのマトリクスは、溶液または懸濁物の形態であり、低用量化合物のより容易な処方を可能にする。そのマトリクスは、一つまたはそれより多い薬学的に活性な物質の制御放出のための、二つの速度調節バリアを含む。最初の速度調節バリアは、親水性ベヒクル（例えば、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの組み合せ）を含む。最初の速度調節バリアは、その親水性ベヒクルと混和できる一つまたはそれより多い溶媒を、さらに含み得る。第二の速度調節バリアは、その親水性ベヒクル中に溶解または分散させられたヒドロゲルを形成するポリマー材料を含む。ヒドロゲルの形成は、水がその外殻からその中身（ｆｉｌｌ）へ移動する乾燥の間、または周囲の水性媒体がマトリクスと接触したときのカプセル外殻の溶解時に起こり得る。ポリマーの水和およびその後のポリマー材料の膨張が、そのヒドロゲルをとおしての拡散、および／またはヒドロゲルの侵食による、その薬剤の放出を制御する。このシステムは、親水性媒体中で可溶性である薬剤のための清澄な制御放出リキゲル（ｌｉｑｕｉｇｅｌ）の形成を可能にする。ポリマーマトリクスの定性的および定量的組成の賢明な選択が、２４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）を調節することを可能にする。液体マトリクスの使用は、粉末の取り扱いに関連する問題（例えば、内容物の均一性および均質性）を最小にし、同様に、錠剤または粉末で充たされた硬殻カプセルの製造においてしばしば必要とされる有機溶媒に対する必要性を排除する。

ヒドロゲルを形成するポリマー材料（それは、水性溶液との接触によりヒドロゲルを形成し、薬剤を閉じ込める（ｔｒａｐ））は、投薬形態からの薬剤の抽出をより困難にする。この特徴は、乱用される傾向のある薬剤を含む投薬形態の誤用を減少させる点で有益である。

（発明の詳細な説明）
軟ゼラチンカプセル、非動物性軟殻カプセル、または液体で充たされた硬殻カプセル中への封入に適した液体制御放出マトリクスシステムが開発された。そのマトリクスは、親水性ベヒクル（例えば、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの組み合せ）中に溶解または分散されたヒドロゲル形成ポリマー材料を含む。

（Ｉ． 二重制御放出マトリクス）
（Ａ． 定義）
本明細書で用いられる場合、「二重制御放出マトリクス」とは、最初の速度調節バリア、および最初の速度調節バリア中に溶解または分散された第二の速度調節バリアを含むマトリクスをいう。その最初の速度調節バリアは、親水性ベヒクルを含む。第二の速度調節バリアは、ヒドロゲル形成ポリマー材料を含む。ヒドロゲルの形成は、水がその外殻からその中身へ移動する乾燥の間、または周囲の水性媒体がマトリクスと接触したときのカプセル外殻の溶解時に起こり得る。ポリマーマトリクスの定性的および定量的組成の賢明な選択が、２４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）を調節することを可能にする。

本明細書で用いられる場合、「ヒドロゲル」とは、水中で大規模に膨張し、そしてその粘度およびその分子量に依存して時間とともにゆっくりと溶解または侵食するが、水溶性ではない材料をいう。

本明細書で用いられる場合、「親水性ベヒクル」とは、水に対する強い親和性を持つ、一つまたはそれより多い化合物をいう。親水性材料は、水に溶解する、水と混合する、または水により湿らされる傾向がある。

本明細書で用いられる場合、「二相放出プロフィール」とは、二つの異なる相または段階を持つ薬剤放出プロフィールをいう。

本明細書で用いられる場合、「制御放出」とは、時間経過および／または位置についての薬剤放出特性が、従来の投薬形態（例えば、溶液または即座に溶解する投薬形態）によっては提供されない、治療目的または好都合な目的を達成するために選択される薬剤の放出プロフィールをいう。遅延された放出、延長された放出、および脈動放出ならびにそれらの組み合わせは、制御放出の類型である。

（Ｂ． 親水性ベヒクル）
ヒドロゲル形成ポリマー材料は、親水性ベヒクル中に溶解または分散される。典型的な親水性ベヒクルとしては、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン３２ラウリルグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ３２ ｌａｕｒｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）（商標名ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）Ｍ−４４のもとＡｂｉｔｅｃｈより得られる）、ポリオキシエチレン８カプリル／カプリングリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ８ ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）（商標名ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）ＭＣ−８のもとＡｂｉｔｅｃｈより得られる）およびグリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。その親水性ベヒクルは、中身の材料の、約１０重量％から約８０重量％、好ましくは約２０重量％から約６０重量％の量で存在する。親水性ベヒクルはさらに、一つまたはそれより多い混和性溶媒（例えば、グリセリン（マトリクスの０〜１０重量％）、プロピレングリコール（マトリクスの０〜２０重量％）、エタノール（マトリクスの０〜１５重量％）、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）（マトリクスの０〜８０重量％）およびカプリロカプロイルマクロゴール−８（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ−８）（マトリクスの０〜５０重量％；商標名ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）のもとＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．Ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅより得られる）を含む。親水性ベヒクルおよびヒドロゲル形成ポリマー材料の、定性的および定量的組成を変化させることが、２４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）を調節することを可能にする。

（Ｃ． ヒドロゲル形成ポリマー）
典型的なヒドロゲル形成ポリマー材料としては、セルロースエーテル（好ましくは異なる粘度／分子量グレードのヒプロメロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから得られるＨＰＭＣ Ｋ４ＭからＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍまで））；架橋されたアクリラート（例えば、Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から得られるＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））；アルギナート；ガーゴムまたはキサンタンガム；カラゲナン；ポリピロリドン；カルボキシメチルセルロース；およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。そのヒドロゲル形成ポリマー材料は、活性な物質が水溶性であるならば親水性ベヒクル中で溶解される。もしその活性な物質が水に不溶性ならば、そのポリマー材料は、その薬剤と一緒に親水性ベヒクル中に分散される。ヒドロゲル形成ポリマー材料は、マトリクスの約３重量％から約８０重量％、好ましくはマトリクスの５重量％から５０重量％の量で存在する。ヒドロゲル形成ポリマー材料中への薬剤の混合は、その薬剤を機械的な破壊（例えば、すりつぶすこと、噛むことまたは切断すること）への暴露から保護し、そしてしたがって、誤用を防ぐかまたは最小にすることが可能である。

（Ｄ． 活性な物質）
ほとんどの治療薬、予防薬、および／または診断薬がカプセルに封入され得る。本明細書に記述される組成物を形成するために有用な典型的な薬剤物質としては、興奮剤；鎮痛剤；麻酔剤；抗喘息剤；抗関節炎剤；抗癌剤；抗コリン作用剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗糖尿病剤；下痢止め剤；抗嘔吐剤；抗寄生虫剤；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）；抗高血圧剤；抗感染症剤；抗炎症剤；抗片頭痛剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ ａｇｅｎｔ）；抗腫瘍剤；抗パーキンソン薬（ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ）；止痒剤；抗不安薬；解熱剤；抗痙攣剤；抗結核薬（ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔ）；抗潰瘍剤（ａｎｔｉｕｌｃｅｒ ａｇｅｎｔ）；抗ウイルス剤；精神安定剤；食欲抑制剤（摂食障害剤（ａｎｏｒｅｘｉｃ ａｇｅｎｔ））；注意欠陥障害薬（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｄｒｕｇ）および注意力欠損高活動性異常薬（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｄｒｕｇ）；心血管剤（カルシウムチャンネルブロッカー、抗狭心症薬（ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）、中枢神経系（「ＣＮＳ」）剤、ベータブロッカー、および抗不整脈剤を含む）；中枢神経興奮薬；利尿剤；遺伝物質；ホルモン分解薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃｓ）；催眠剤；血糖降下剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；唾液分泌促進剤；ステロイド；禁煙剤（ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）；交感神経様作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）；精神安定剤；血管拡張剤；ベータ作動薬；子宮収縮抑制剤およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

上記の活性な物質は、中性（ｎｅｕｔｒａｌ）の酸、または塩基、または薬学的に受容可能な塩として投与され得る。本明細書で用いられる場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、開示された化合物の誘導体をいい、ここで親化合物が、それらの酸または塩基付加塩を作ることにより改変される。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）より得られたそれらの塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル乳酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸（ｅｔｈａｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ）、シュウ酸、およびイセチオン酸）より調製された塩が挙げられる。

上記化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物より合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中またはその二つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で反応させることにより調製され得る。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００、ｐ．７０４に見い出される。

（Ｅ． キャリヤー）
処方物は、安全でそして有効であると考えられる材料からなる薬学的に受容可能なキャリヤーを用いて調製され得、そして望ましくない生物学的副作用も求められていない相互作用も引き起こすことなく個体に投与され得る。キャリヤーは、活性な成分（単数または複数）および速度調節化合物以外の、薬学的処方物中に存在する全ての構成要素である。本明細書で一般的に用いられる場合、「キャリヤー」としては、可塑剤、結晶化阻害剤、湿潤剤、増量剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティー向上剤、溶媒、ｐＨ調整剤、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

（ＩＩ． カプセル外殻組成）
（Ａ． ゼラチンカプセル）
ゼラチンは、コラーゲンの部分加水分解産物である。ゼラチンは、Ａ型ゼラチンまたはＢ型ゼラチンのどちらかに分類される。Ａ型ゼラチンは、コラーゲンの酸加水分解から得られるが、一方、Ｂ型ゼラチンはコラーゲンのアルカリ加水分解から得られる。伝統的に、ウシの骨および皮膚が、Ａ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンを製造するための原料として用いられてきたが、一方、ブタの皮膚がＡ型ゼラチンを製造するために広く用いられてきた。一般に、酸で処理されたゼラチンは、石灰で処理された同じ平均分子量のゼラチンよりもより丈夫なゲルを形成する。カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルとして処方され得る。

（Ｂ． 非ゼラチンカプセル）
非ゼラチン外殻−カラゲナン
カラゲナンは、天然のポリサッカライド親水コロイドであり、海藻から得られる。それは、顕著な程度の置換も分岐も持たない繰り返される糖単位からなる線状の炭水化物ポリマーを持つ。全てではないとしても、カラゲナン分子のほとんどのガラクトース単位は、硫酸エステル基を持つ。カラゲナンには、カッパ、イオタおよびラムダの三つの主要な型が存在するが、ミューカラゲナンおよびニューカラゲナンと呼ばれる少数の形態もまた存在する。

（Ｃ． 外殻の添加物）
適切な外殻の添加物としては、可塑剤、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、調味料、ならびに緩衝塩および緩衝酸が挙げられる。

可塑剤は、ゼラチンに加えられて、その材料をより軟らかくそしてより柔軟にする化学物質である。適切な可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール溶液（ソルビトールおよびソルビタンの混合物）、ならびに他の多価アルコール（例えば、プロピレングリコールおよびマルチトールまたはそれらの組み合わせ）が挙げられるが、それらに限定されない。

乳白剤は、カプセルに封入される活性な物質が光感受性の場合、カプセルの外殻を不透明にするために用いられる。適切な乳白剤としては、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

着色剤は、マーケィングおよび製品の同定／区別目的のために用い得られる。適切な着色剤としては、合成色素および天然色素およびそれらの組み合わせが挙げられる。

湿潤剤は、ソフトゲルの水分活性を抑制するために用いられ得る。適切な湿潤剤としては、グリセリンおよびソルビトールが挙げられるが、それらはしばしば可塑剤の組成の構成要素である。乾燥され適切に貯蔵されたソフトゲルの低い水分活性のために、微生物由来の最大のリスクが、糸状菌および酵母により生じる。この理由のため、防腐剤が、カプセル外殻中に組み込まれ得る。適切な防腐剤としてはｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびヘプチルエステル）（ひとまとめにして「パラベン」として知られる）またはそれらの組み合わせが挙げられる。

調味料は、中身の処方物の不快な匂いおよび味を隠すために用いられ得る。適切な調味料としては、合成調味料および天然調味料が挙げられる。調味料の使用は、ゼラチンを架橋し得るアルデヒドの存在により問題になり得る。結果として、緩衝塩および緩衝酸が、ゼラチンの架橋を阻害するためアルデヒドを含有する調味料と合わせて用いられ得る。

（Ｄ． 腸溶性被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）または外殻添加物）
カプセルは、腸溶性被覆で覆われ得るか、またはその代わりに、腸溶性ポリマーがカプセル外殻中に組み込まれ得る。腸溶性ポリマーを用いる、好ましい実施形態において、カプセル外殻は、フィルム形成ポリマー、酸不溶性ポリマー、水性溶媒、および随意に可塑剤を含む塊より調製され得る。適切なフィルム形成ポリマーとしては、ゼラチンが挙げられるが、それに限定されない。適切な酸不溶性ポリマーとしては、アクリル酸／メタクリル酸コポリマーが挙げられるが、それに限定されない。酸不溶性ポリマーは、湿潤ゲル質量の約８重量％から約２０重量％の量で存在する。酸不溶性ポリマーのフィルム形成ポリマーに対する重量比は、約２５％から約５０％である。水性溶媒は、水またはアルカリの水性溶液（例えば、アンモニアまたはジエチレンアミンまたはそれらの水アルコール溶液）である。適切な可塑剤としては、ゼラチンおよびクエン酸トリエチルが挙げられる。腸溶性カプセル外殻およびそのカプセル外殻を作製する方法は、Ｂａｎｎｅｒ Ｐｈａｒｍａｃａｐｓ， ＩｎｃへのＷＯ２００４／０３０６５８において記述されている。

（ＩＩＩ． 作製の方法）
（Ａ． 二重制御放出マトリクス）
二重制御放出マトリクスは、室温で固体または液体である親水性ベヒクルを用いて調製され得る。仮に親水性ベヒクルが室温で固体ならば、液体の主材料を形成するように親水性ベヒクルを融解することにより調製され得る。随意に、一つまたはそれより多い表面活性剤または液体賦形剤が、親水性ベヒクルに加えられる。一つの実施形態において、活性な物質が、ヒドロゲル形成ポリマー材料に最初に加えられ、第２の速度調節バリアを形成する；そしてその後、第２の速度調節バリアは親水性ベヒクル中に溶解または分散される。この親水性ベヒクルの凝固温度より高い温度でヒドロゲル形成ポリマー材料を親水性ベヒクルと混合または均質化することにより、第２の速度調節バリアは親水性ベヒクル中に溶解または分散される。いくつかの実施形態において、活性な物質は、ヒドロゲル形成ポリマー材料とは別々に親水性ベヒクル中に溶解または分散される。活性な物質は、混合または均質化により親水性ベヒクル中に溶解または分散される。親水性ベヒクル、ヒドロゲル形成ポリマー材料および活性な物質を含む充填材料は、その後、あらゆる閉じ込められた空気も除くために、カプセルへの封入に先立って、例えば、真空にするか、または別の気体で追い出すことにより、脱気される（ｄｅａｒａｔｅｄ）。

（Ｂ． 二重制御放出マトリクスの封入）
上記の脱気された充填材料は、室温で、または充填物の流れを容易にするために上昇させた温度（軟ゼラチンカプセルについては３５°Ｃまで、および非動物性軟殻カプセルについては６０°Ｃまで）で、封入され得る。軟殻カプセルへの封入は、標準的な手順を用いる回転ダイカプセル充填機（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて行われる。カプセルは、包装、輸送、貯蔵の間のカプセルの取り扱いを容易にするため、望ましい硬さ、および／または望ましい充填物の含水量まで乾燥させられる。

制御放出を必要とする任意の活性な物質が、嚥下のために適切な大きさにされたカプセル中に、１００ｍｇから２２００ｍｇの充填物の重量範囲で親水性に基づくベヒクル材料に封入され得る。カプセルは、標準的な手順にしたがって加工され、そしてビンまたはブリスターパックのどちらかに包装され得る。

（実施例１． ジクロフェナクナトリウム充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を調製した。

ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）およびＰＶＰ Ｋ９０を、適切なミキサーで混ぜながら、液化／融解したポリエチレングリコール中にその凝固温度のすぐ上の温度で分散させた。ヒプロメロースを、その混合物に攪拌しながら加えた。ジクロフェナクナトリウムを、その後、その混合物に連続的に攪拌しながら、加えた。その混合物を、軟ゼラチンカプセル中への封入に先立って、均一化し、そして脱気した。同じ手順を、ジルチアゼム充填マトリクスおよびイブプロフェン充填マトリクスの調製に用いた。

インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を５０ｒｐｍで用いて行った。その結果を、図１に示す。実験は、６．８リン酸緩衝液中で８時間、温度３７．０±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、ジクロフェナク含量を紫外線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２７６ｎｍの波長で分析した。

（実施例２． 塩酸ジルチアゼム充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を調製した。

インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を１００ｒｐｍで用いて行った。その結果を、図２に示す。実験は、６．５リン酸緩衝液中で２４時間、温度３７．０±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、塩酸ジルチアゼム含量を紫外線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２３６ｎｍの波長で分析した。

（実施例３． イブプロフェン充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を調製した。

インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を１００ｒｐｍで用いて行った。その結果を、図３に示す。実験は、７．２リン酸緩衝液中で８時間、温度３７．０±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、イブプロフェン含量を紫外線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２７６ｎｍの波長で分析した。

開示された発明は、特定の方法論、プロトコル、および試薬に制限されない（これらは変化し得ると記述されている）ことが理解される。本明細書中で用いる用語はまた、特定の実施形態だけを記述する目的のためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限するとは意図されないことが理解される。

他に定義しないかぎり、本明細書中で用いる全ての技術用語および科学用語は、開示された発明が属す分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書中で記述されたものと類似または同等な任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において用い得るが、その好ましい方法、装置、および材料は記述したとおりである。

図１は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、ジクロフェナクナトリウム（ジクロフェナクナトリウム％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図２は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、塩酸ジルチアゼム（塩酸ジルチアゼム％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図３は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、イブプロフェン（イブプロフェン％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図４は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスからの薬剤放出の機構を示す概略図である。

Claims (16)

1. カプセルへの封入のための二重制御放出液体マトリクスであって、該マトリクスは：
   （ａ）ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン３２ラウリルグリセリド、およびポリオキシエチレン８カプリル／カプリングリセリド、グリコフロール、ポリソルベート、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性ベヒクルを含む、最初の速度調節バリア；
   （ｂ）該親水性ベヒクル中に溶解または分散された、セルロースエーテル、架橋されたアクリラート、ガーゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、高分子量ポリピロリドン、およびそれらの混合物からなる群より選択されるヒドロゲル形成ポリマー材料を含む第２の速度調節バリア；および
   （ｃ）該最初の速度調節バリアおよび該第２の速度調節バリア中に溶解または分散された治療薬、予防薬、または診断薬
   を含み、液体マトリクスが水性媒体と接触するとヒドロゲル形成材料が親水性ベヒクル中に懸濁されたヒドロゲルを形成し、前記治療薬、予防薬、または診断薬の放出は二相性である、マトリクス。
2. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記第２の速度調節バリアが、前記最初の速度調節バリア中に溶解または分散される、マトリクス。
3. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルが、該マトリクスの１０重量％から８０重量％の量で存在する、マトリクス。
4. 請求項３に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルが、該マトリクスの２０重量％から６０重量％の量で存在する、マトリクス。
5. 請求項１に記載のマトリクスであって、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、グリコフロール、ＣａｐｍｕｌＭＣＭ Ｃ８、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記親水性ベヒクルと混和できる一つまたはそれより多い溶媒をさらに含んでいる、マトリクス。
6. 請求項５に記載のマトリクスであって、前記一つまたはそれより多い混和できる溶媒が、充填材料の０重量％から８０重量％の量で存在する、マトリクス。
7. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記ヒドロゲル形成ポリマー材料が、該マトリクスの３重量％から８０重量％の量で存在する、マトリクス。
8. 請求項７に記載のマトリクスであって、前記ヒドロゲル形成ポリマー材料が、該マトリクスの５重量％から５０重量％の量で存在する、マトリクス。
9. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記治療薬、予防薬、または診断薬が、興奮剤；鎮痛剤；麻酔剤；抗喘息剤；抗関節炎剤；抗癌剤；抗コリン作用剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗糖尿病剤；下痢止め剤；抗嘔吐剤；抗寄生虫剤；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症剤；抗高血圧剤；抗感染症剤；抗炎症剤；抗片頭痛剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン薬；止痒剤；抗不安薬；解熱剤；抗痙攣剤；抗結核薬；抗潰瘍剤；抗ウイルス剤；精神安定剤；食欲抑制剤；注意欠陥障害薬および注意力欠損高活動性異常薬；心血管剤；中枢神経興奮薬；利尿剤；遺伝物質；ホルモン分解薬；催眠剤；血糖降下剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；唾液分泌促進剤；ステロイド；禁煙剤；交感神経様作用薬；精神安定剤；血管拡張剤；ベータ作動薬；子宮収縮抑制剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、マトリクス。
10. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記治療薬、予防薬、または診断薬が、乱用される傾向のある薬剤である、マトリクス。
11. 請求項１に記載のマトリクスであって、該マトリクスが、カプセル中に封入される、マトリクス。
12. 請求項１１に記載のマトリクスであって、前記カプセルが、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、および非ゼラチン軟カプセルからなる群より選択される、マトリクス。
13. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記薬学的に活性な物質の放出が、２４時間まで調節される、マトリクス。
14. 請求項１から請求項１０、または請求項１２または請求項１３の任意の一つによって規定されるマトリクスを含む、カプセル。
15. カプセル中に封入する二重制御放出マトリクスを製造する方法であって、ヒドロゲル形成ポリマー材料、および一つまたはそれより多い治療薬、予防薬、または診断薬を含む第２の速度調節バリアを、親水性ベヒクルを含む最初の速度調節バリア中に分散させて、請求項１から請求項１３のいずれか１項によって規定されるマトリクスを形成する工程を包含する、方法。
16. 請求項９に記載のマトリクスであって、心血管剤が、カルシウムチャンネルブロッカー、抗狭心症薬、中枢神経系剤、ベータブロッカー、および抗不整脈剤からなる群から選択される、マトリクス。
    

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