JPH02237913A

JPH02237913A - 持続性製剤

Info

Publication number: JPH02237913A
Application number: JP1059431A
Authority: JP
Inventors: Yukihiro Oguri; 小栗　幸弘; Yumiko Nishimura; 西村　由弥子; Akihiro Yashiro; 昭博家城; Shigeki Mochida; 持田　茂樹; Tatsuo Shinohara; 篠原　達雄; Hiroyuki Kondo; 弘之近藤
Original assignee: Daito Koeki KK
Current assignee: Daito Koeki KK
Priority date: 1989-03-10
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1990-09-20
Anticipated expiration: 2013-03-11
Also published as: JP2727009B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、吸収性の優れた持続性製剤に関し、更に詳し
くは、速放部として糖衣層中に生理活性物質を含有させ
た、所謂Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　一ｒｅｌｅａｓｅ型持続
性糖衣錠に関する。

〔従来の技術］ β遮断剤が降圧剤として臨床的に用いられたのは、１９
６４年Ｐｒｉｃｈａｒｄがプロブラノロールを高血圧症
患者に投与し、その降圧効果を報告したことに始まり、
その後アルブレノロール，ピンドロール等のβ遮断剤に
も降圧降下のあることが知られるよう６こなった。特に
その作用が純粋で選択的であることが認められているピ
ンドロールは半減期が平均３．５時間と短いことから、
臨床諸家の間ではコンブライアンス向上を目指した持続
性製剤の開発が望まれていた。

ピンドロール持続性製剤の製法として、ピンドロールを
高級脂肪族アルコールのモノ硫酸エステルと共に含有す
る薬剤芯部に腸溶性コーティングを施し、これを核とし
その周囲をピンドロールを含有する賦形剤で被覆した有
核錠とする方法がある。（特公昭５７−２６６５０号公
報）この製法の特徴は、弄面活性剤に高級脂肪族アルコ
ールのモノ硫酸エステル、特にラウリル硫酸ナ１・リウ
ムを使用することにより腸内でのピンドロール吸収を有
効に増加させるというものである。

このピンドロール持続性製剤において、高級脂肪族アル
コールのモノ硫酸エステルは生理活性物質、特乙こピン
ドロールに対し、０．２：１ないし２：１の重量比とな
る添加量を必要としている。一般Ｃこ弄面活性剤等の医
薬品は、消化粘膜を破壊するため、極力少量に抑えるこ
とが望まれており、この点から−Ｌ記の持続性製剤では
高級脂肪酸アルコールのモノ硫酸エステルの添加量が多
く、改善が望まれている。

また、現在すでに市販されているピンドロール持続性製
剤には剤形として２種類がある。その１つは錠剤（　Ｌ
ｏｎｔａｂ型：商品名「カルビスケンＲＪ）であり、他
の１つはカプセル剤（Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ型：商品名［
ブロクリンーＬＪ）である。これら２品目はいずれもＳ
ｕｓｔａｉｎｄ−ｒｅｌｅａｓｅ型持続性製剤で、その
構造は速放部と徐放部からなり、まず容易に治療効果が
達成できるように、最初に放出量が多く、その後は徐々
に一定速度で薬物の放出が行われる様に設計された製剤
である。

しかし、これらの剤形は実際に服薬する側にとって服用
し難い点が指摘されている。すなわち、ピンドロールの
適応は、本態性高血圧症で、投薬する対象に高齢者が多
く、錠剤の大きさが直径９．０鵬を超えるようなものは
，患者にとって服薬し難いとされていた。有核錠は、中
心に核となる徐放性の錠剤埜用い、その周囲を速放部で
固めたものであり、したがって、その大きさは必然的に
核になる錠剤よりも大きくならざるを得ない６本発明の
目的は、上記した従来技術の課題を解決し、腸粘膜を破
壊するおそれのある成分量を減少させることができ、か
つ高齢者等にとって服用し易い小径の錠剤とすることが
できる持続性製剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段］上記した目的を達成させるために、鋭意検討した結果、
生理活性物質と非イオン性界面活性剤と７１・リンクス
成分としての水溶性高分子物質とを含み、錠剤に成型さ
れた持続性製剤、上記の錠剤に胃液に対して不溶性でｐ
Ｈ５．０以」二で溶解する腸溶性被膜物質が被覆された
持続性製剤、及び上記の錠剤に胃液に対して不溶性でｐ
ｌ｛５．０以上で溶解する腸溶性被膜物質が被覆され、
その表面に生理活性物質を含む抛衣層が被覆されている
持続性製剤に到達するに至った。

本発明における生理活性物質とは、インドメタシン（蘂
効群：解熱鎮痛消炎剤）、フマル酸クレマスチン（薬効
群：抗ヒスタミン剤）、ビンド１：１一ル（薬効群：β
一遮断剤）、カブトブリル（ｌｊ効群：血圧降下剤）、
四硝酸ペンタエリスリ１・−ル．硝酸イソソルビド，ニ
フェジピン，塩酸二カルジピン，乳酸プレニラミン（薬
効群二冠血管拡張剤）、酒石酸イフエンプロジル（薬効
群：Ｗ１環器官用剤）、塩酸トリメトキノール（薬効群
：鎮咳去痰剤）、塩酸フラボキサート（薬効群：頻尿治
療剤）等が挙げられる。

本発明における生理活性物質としてはピンドロールが有
効であり、本発明に用いるピンドロールの微粉末とはそ
の粒子径がおおよそ５０μｍ以下のものが好適であり、
ピンドロールを単独または乳糖、結晶セルロース等他の
公知の賦形剤とピン｝０−ルの混合物を例えば、ボール
ミル、ハンマーミル、パルペライザー粉砕機で粉砕する
ことによって得られる。こうして得られた平均粒子径５
０μｍ以下のピンドロール微粉末は、持続性製剤に求め
られる薬物の易吸収性と血中濃度の持続化という２つの
要件を満足せしめる上で後に述べる非イオン性界面活性
剤を用いる手段と共に重要なものである。

また本発明に用いる非イオン性界面活性剤と志ピンドロ
ール結晶表面の消化液に対する「ぬれ」を改善し、消化
管とくに小腸からのピンドロール吸収性を改善するため
に用いるものである。一般的に界面活性剤のような医薬
品添加物は消化管粘膜を破壊することから、生体にとっ
て決して有意義な物質ではない。従ってその使用量は極
力少量に抑える必要がある。本発明者らは、数多くの界
面活性剤の中から特に少量でその目的が充分達成できる
添加剤を検討した結果、非イオン性界面活性剤、特にＨ
ＬＢグループ番号が約１０ないし２０を有する非イオン
性界面活性剤が好ましいことが判った。これに相当する
非イオン性界面活性剤として例えば、デカグリセリン脂
肪酸エステル類、ボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類
、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシ
エチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油類、或いはそれらの混
合物から適宜選択される。

これらの中で望ましい非イオン性界面活性剤は、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類である。例え
ば、「日局」ポリソルベート８０（ＩＣｒ製：Ｔｗｅｅ
ｎ８０、日光ケミカルズ製二Ｔ○−１０Ｍ）がある。そ
の配合量は製剤全重量の０．０１〜０．２０重量％、好
ましくは０．０６２５〜０　．１２　５重量％であり、
生理活性物質、特にピンドロールに対しては０．１〜１
０．０重量％、より好ましくは０．５〜２．０重量％で
ある。

上記のように生理活性物質と非イオン性界面活性剤を含
有するす混合物がマトリックス成分としての水溶性高分
子物質を用いて顆粒に成型され、さらに衝撃的圧縮法に
より錠剤に成型される。

本発明におけるジ１イオン性界面活性剤は、製剤全重量
及びピンドロールに対する重量比が少なく、このため、
消化粘膜に対する破壊が少なくなる。

非イオン性界面活性剤は、必要に応じて１成分又は２成
分以上使用することができる。

また、本発明に使用される水溶性高分子物質は、本発明
品を持続性とする上で最も重要な物質である。その機構
は、水と接した水溶性高分子物質がヒドロゲル層を形成
し膨潤してゆく過程の中で、このヒドロゲル層のマトリ
ックス中を生理活性物質、例えばピンドロールが外部に
拡敗〜溶出することによって、錠剤からのピンドロール
溶出を制１卸するものである。

水溶性高分子物質の例としては、ヒドロキシブ口ピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、或いはそれらの混合物があげられる。

水溶性高分子物質として特に好ましい物質は、ヒドロキ
シプ口ピルメチルセルロース（信越化学工業製：メトロ
ーズ６０ＳＨ−、同６５ＳＨ同９０ＳＨ−）またはメチ
ルセルロース（信越化学工業製：メトローズＳ　Ｍ−）
である。その粘度（２％動粘度）は１，０００〜１０，
０００ｃｐｓ、特に好ましい粘度は４　，００　０　ｃ
ｐｓである。その配合量は製剤全重量の２〜１０％であ
り、好ましくは３〜７％である。

これを顆粒に成型したのち乾燥機に入ハで乾燥する。乾
燥物はこれを打錠末とするために適度な粒子径となるよ
う破砕する。

破砕物は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１
錠重量の約０　．２−１　．０重量％程度加えて混合し
打錠する。錠剤は、一例として１錠重量８０■、φ−６
　．０ａｍ，　ｄ　＝　３．０印、硬度−５〜６　ｋｇ
／ｉとなるよう打錠することができ、これによって徐放
部が構成される。

ところで、錠剤の大きさは胃における排出運動と関連し
て効果的な持続性を持たせるには一概にその大きさを決
定するには至らない。しかし、小さい錠剤ほど排出時間
の変動が少なくなると−殻に考えられている。本発明の
錠剤の径は５．５−６．０Ｍとすることができ、排出時
間の変動を少なくできるものと考えられる。

こうして得られた錠剤は、胃通過後（，こ始めて仕理活
性物質が放出されるように持続性効果をより確実なもの
とするためにその表面を腸溶性被膜剤を用いて腸溶性コ
ーティングされる。

ここに使用される腸溶性被膜物質の例としては、ヒドロ
キシブ口ビルメチル｛てルロースフタレ−１・、ヒドロ
キシブ口ビルメチルセルロースアセテーｌ・サクシネー
ト、セルロースアセテ−１フタレ〜１・カルボキシメチ
ルエチルセルロース等がある。これらの腸溶性被膜剤の
中で特に好ましくはヒドロキシブ口ビルメチルセルロー
スフタレートがあげられる。更に具体的にはＨ　Ｐ−５
　０、Ｈ　Ｐ−５　５（信越化学製）である。

腸溶コー】・イングされた錠剤は生理活性物質、例えば
ピンドロール微粉末を含有した糖衣成分を用いて糖衣コ
ーティングが施されて速放部が構成される。速放部にお
ける生理活性物質は、徐放部に含有されるト述した生理
活性物質と同一の物′ｎが適宜選定される。

このように本発明品は速放部を糖衣層にて巻くことによ
り、小さく且つ甘味のある服用し易いピンドロール持続
性製剤を得ることが可能である。

これを更に詳しく説明すれば、まず糖衣コーティングに
用いる機械ぱハイコーター（フロイント産業製）や糖衣
バン等がある。そｊ７て、−常糖衣に使用される成分と
して、精製白糖、ゼラチン、アラビアゴム、タルク、酸
化チタン等をピンドロールの微粉末とともに加えて糖衣
錠とし、，最後にカルナウバロウやザラシミッロウを用
いて艶出しを行・）６一殻的に糖衣錠は重量バラッ｛が
大きく、糖衣ワレを発生する恐れがあるが、重量バラッ
キを大きくする原因の１つに、糖衣成分の１つと１ーで
一般的に使用されている沈降炭酸カルシウムの使用が考
えられ、この使用を避けることで重量ハラッキが小さく
なることを発見した。

すなわち、沈腎炭酸カルシウムは糖衣フー・ティングの
際、錠剤エッジ部分の成長が速く、透湿・透気遮断効果
が良好なため−ａによく使用されている物質である。従
って、錠剤に均・にコーティングされれば全く問題はな
いが、コーティングバン内での錠剤の流動性が何らかの
原因で不均一であったり、スブＩノ〜ガンのタイプや取
り付け位置が適当でなかったり、或いはバノフルに付着
した糖衣成分が錠剤に再び｛」着する樺なことがあれば
、、沈降炭酸カルシウムは重質であるがために錠剤重量
バラツキの変動が瞬く間に入きくなってし，ようもので
ある。

また、沈険炭酸力ＩＩ．／・゛／内Ｊ１のよ）ηＬ：薄
塩ｗ性物質ば、直接腸溶性コートざれた部分と接するＪ
′．とでその被膜を劣化させる恐れがある。本発明にお
Ｇノる糖衣成分には沈降炭酸カルシウムの使用を避けて
おり、重量バラツキの小さい、しかも経時的にも安定な
υ３衣錠とすることが可能である。

〔実施例〕

以丁、本発明を実施例に基づいて詳細６こ説明する。な
お、各実施例の効果を明瞭にするため、対照例及び参考
品と対比した。

実施例　１成　　　分ａ）ピンドロールｂ）乳糖Ｃ）結晶セル１コースｄ）ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースｅ）ポリソルベー　１８０ｒ）ステアリン酸７グ不シウム（素　錠）５　，００　０　ｇ２７，６５０ｇ５，０００ｇ２　．００　０　ｇ（４，０００　ｃｐｓ）５　０　ト３　　０　　０ｇ合計４０，０００　　と製法予めハンマーミルで粉砕され、粒子径５０μｍ以下とな
ったａ）ピンドロールの微粉末およびｂ）乳糖、Ｃ）結
晶セルロースを上記指示量に従い秤量し、混合機にて均
一になるまで混合した．次に未変性アルコール６　．６
０　０　ｇにｅ）ポリソルヘート８０を５０ｇ加えて溶
解した後、これにｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２，０００ｇおよびイオン交換水６　，６０　０　
ｇを加えて溶解した。

この溶液を練合機内に仕込んだ混合末に加えて練合した
のち、練合物を造粒機に入れて押出し顆粒とした。押出
された顆粒を乾燥機にて６５゜Ｃ、１０時間乾燥した。

乾燥機より乾燥物を取り出し、オシレーターにて破砕し
、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３００ｇを加
えて５分間■型混合機内で混合した。混合物は１錠重量
＝８０．０■、φ＝　６　．０ｍｍ，　ｄ　＝　３　．
０Ｍとなるよう打錠した。

（１錠中ピンドロールとして１０．０■含有）次にＩｌ
！溶性被膜物質として、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートおよび可塑剤としてポリエチレングリ
コール＃６，０００を１錠当り５．０■被覆するようハ
イコーター（フロイント産業製）を用いて腸溶コーティ
ングした。（合計１錠重量＝８５．０■）さらに、この腸溶性コーティングされた錠剤に、以下に
示す糖衣成分を用いて１錠当り７５．０■（ピンドロー
ルとして１０．０■含有）の糖衣成分が被覆されるよう
にハイコーターを用いて糖衣コーティングを行った。

成　　　分　　　　（ｖＭ　　　衣）ａ）ピンドロール　　　　　　　５　，００　０　ｇｂ
）精製白ｔ７！　　　　　　　　　２４，２００ｇＣ）
ゼラチン　　　　　　　　　　４００ｇｄ）アラビアゴ
ム　　　　　　　　８００ｇｅ）タルク　　　　　　　
　　　　６　，６０　０　ｇｆ）酸化チタン　　　　　
　　　　５００ｇｇ）カルナウバロウ　　　　　　　　
２０ｇｈ）サラシミツロウ　　　　　　　　　４ｇ合　
　　計　　　　　　　　　　　３　　７　，５２　　４
　　ｇこうして得られた持続性製剤の大きさは表−１に
示すように１錠重量１　６　０　．０■、φ＝７．２論
、ｄ　＝　４　．０ｍｍで、１錠中ピンドロールとして
２０．０■を含有するものであった。

対照例　１上記素錠の成分中ｅ）ポリソルベート８０：５０ｇの代
わりにｂ）乳ｔＪＭ　：　５　０　ｇを加えた他は全て
同様の処理を行い、１錠重量＝１６０．０■、φ＝７．
２＋＋＋ｍ、ｄ＝４．０ｍｍ、１錠中ピンドロールとし
て２０．０ＩＩｌｇを含有する持続性製剤を得た。また
、参考品として、表−１に示す性状、大きさのカルピス
ケンーＲ（１錠重量＝　　＝３１０．０■、φ一１０．
０鵬、ｄ＝５．３ｍｍ、）を用いた。

これらの試料につき日本薬局方、溶出試験法第２法に従
い溶出試験を実施した。パドル回転数は１００ｒｐｍで
行い、はじめに第１８にて１２０分間、次に試験液を全
量入れ替え、第２液にてピンドロール全量放出が終了す
るまで行った。その結果を第１図に示した。

本発明による製剤は、対照例１）と比較して溶出率が改
善され、さらに参考品（カルピスケンーＲ））の？容出
率とほぼ同等であることが明らかとなった。

また、これらの試料につき生物学的利用率の比較検討を
行った。すなわち健康成人男子ｌＯ名を用い、クロスオ
ーバー法により１錠を食後投与した。各時間毎に血液を
採取し、蛍光光度針により血中濃度を測定した。その結
果を表−２及び第２図に示した。本発明による製剤は、
対照例１）と比較して明らかに生物学的利用率の向上が
見ら瓢しかも有効濃度維持時間は約１８時間で、且つ参
考品と同様の血中濃度曲線を示し、臨床におけるコンブ
ライアンスの向上が期待できるものと考えられる。

実施例　２実施例成　　　分ａ）ピンドロールｂ〕乳塘Ｃ）結晶セルロースｄ）ヒドロキシプ口ピルセルロース（ＩＩＰｃ　−Ｈ）ｅ）ポリソルベート８０　　　　　　　　５０ｇｒ）ス
テアリン酸マグネシウム　　３００ｇ０ｇＯｇＯｇＯｇ錠）５　．００２６，４５３，２０（素成　　　分　　　　（素　　錠）ａ）ピンドロール　　　　　　　５　．００　０　ｇｂ
）乳糖　　　　　　２　７　，６５　０　ｇＣ）結晶セ
ルロース　　　　　　５　．００　０　ｇｄ）メチルセ
ルロース　　　　　２　，００　０　ｇ（４，０００　
ｃｐｓ）ｅ）ポリソルヘート８０　　　　　　　　５０ｇｆ）ス
テアリン酸マグ不ンウム　　３００ｇ合　　　計　　　
　　　　　　　　４０．ＯＯＯｇ上記成分を用いて、実
施例１）と同様の処理を行い１錠重量−８０．０ＩＩＩ
ｇの素錠を得た。また、腸溶コーティングと糖衣コーテ
ィングも実施例１）と同様にして行い、１錠重量−１６
０．０■、φ一７　．２ｍ．．ｄ　−　４　．０値、１
錠中ピンドロールとして２０．０ｍｇを含有する持続性
製剤を得た。

合　　　計　　　　　　　　　　　４　　０　，００　
　０　　ｇ上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理
を行い１錠重ｉ＝８０．０ｍｇの素錠を得た。また、腸
溶コーティングと糖衣コーティングも実施例１）と同様
にして行い、１錠重量−１　６　０　．０ｍｇ、φ一７
　．２ｍｍ，　ｄ　＝　４　．０ｍｍ、１錠中ピンドロ
ールとして２　０　．０ｔｒｇを含有する持続性製剤を
得た。

実施例成ａ）ピンドロールｂ）乳糖Ｃ）結晶セルロースｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム（　ＴＰＴ−ＪＰ＜１２００＞）ｅ）ポリソ
ルベート８０　　　　　　　　　５０ｇｆ）ステアリン
酸マグネシウム　　　．’３　Ｑ　Ｏ　ｇ錠）５　，００　　０　ｇ２　６　，３２　０　ｇ５　，００　　０　　ｇ３　，３３　　０　　ｇ（素分合　　　計　　　　　　　　　　　４　　０　，００　
　０　　ｇ上記成分を用いて、実施例１）と同様の処理
を行い１錠重量一ａＯ．Ｏ■の素錠を得た。また、腸溶
コーティングと糖衣コーティングも実施例１）と同様に
して行い、１錠重量−１　６　０　．０ｍｇ、φ−７．
２ｍ、ｄ−４　．０ｍ＋ｍ，　　１錠中ビント゛ロール
として２０．０ｍｇを含有する持続性製剤を得た。

実施例２）〜４）の試料につき、溶出試験を行った。操
作法は実施例１）と同様にして行った。

その結果を第３図に示した。

本発明の製剤はいずれも第１図に示す対照例１）と比較
して、溶出率の改善は明らかであり、また参考品（カル
ビスケンーＲ）と同等の溶出率を示している。

実施例　５成　　　分　　　　（素　　錠）ａ）ピンドロール　　　　　　　５　，００　０　ｇｂ
）乳糖　　　　　　２　７　，６５　０　ｇＣ）結晶セ
ルロース　　　　　　　５　，００　０　ｇｄ）ヒドロ
キシブ口ビル　　　　２　．００　０　ｇメチルセルロ
ース（４，０００　ｃｐｓ）ｅ）ポリソルベート８０　
　　　　　　　５０ｇｆ）ステアリン酸マグネシウム　
　３００ｇ合　　　計　　　　　　　　　　　４　　０
　，００　　０　　ｇ上記成分を用いて、実施例１）と
同様の処理を行い１錠重量＝８０．０■の素錠を得た。

次に実施例１）と同様に腸溶性コーティングを施し、さ
らに下記成分を用いて糖衣錠とした。

成　　　分　　　　（糖　　衣）ａ）ピンドロール　　　　　　　２　，５０　０　ｇｂ
）精製白糖　　　　　　　　２　６　，７０　０　ｇＣ
）ゼラチン　　　　　　　　　　４００ｇｄ）アラビア
ゴム　　　　　　　　８００ｇｅ）タルク　　　　　　
　　　　　６　，６０　０　ｇｆ）酸化チタン　　　　
　　　　　５００ｇｇ）カルナウバロウ　　　　　　　
　２０ｇｈ）サラシミツロウ　　　　　　　　　４ｇ合
　　　計　　　　　　　　　　　３　　７　，５２　　
４　　ｇこうして得られた持続性製剤の大きさは、１錠
重量１　６　０　．０ｍｇ、φ＝　７　．２ｎ＋ｍ．．
ｄ　＝　４　．０ｍｍで、１錠中ピンドロールとして１
５．０■を含有するものであった。

〔発明の効果〕

以上のように本発明の持続性製剤によれば、腸粘膜を破
壊す・るおそれのある界面活性剤の使用量を低減しても
溶出率を従来と同等に維持でき、、しかも高齢者にとっ
て服用しやすい小径の錠剤とすることかできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１、参考品（カルビスケンーＲ）及び対
照例の各々のピンドロール溶出曲線図、第２図は実施例
１、参考品（カルビスケンーＲ）及び対照例の各々のピ
ンドロールの血中濃度曲線図、第３図は実施例２〜実施
例４、参考品（カルビスケンーＲ）の各々のピンドロー
ル溶出曲線図である。代理人　　弁理士　　西　元　勝門間手続補正書（方式）６．補正の対象図面７．補正の内容願書に最初に添付した図面の浄書・別紙の通り。１．事件の表示持続性製剤補正をする者４．

Claims

【特許請求の範囲】

（１）生理活性物質と非イオン性界面活性剤とマトリッ
クス成分としての水溶性高分子物質とを含み、錠剤に成
型されていることを特徴とする持続性製剤。
（２）前記生理活性物質が、ピンドロール微粉末である
ことを特徴とする請求項（１）記載の持続性製剤。
（３）前記ピンドロール微粉末の平均粒径が５０μｍ以
下であることを特徴とする請求項（１）記載の持続性製
剤。
（４）前記非イオン性界面活性剤の親水性／親油性バラ
ンス値（ＨＬＢ）が１０〜２０であることを特徴とする
請求項（１）記載の持続性製剤。
（５）前記水溶性高分子物質の２％動粘度が１，０００
〜１０，０００センチストークスであることを特徴とす
る請求項（１）記載の持続性製剤。
（６）前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルの群から運ばれる１種又は
２種以上であることを特徴とする請求項（４）記載の持
続性製剤。
（７）前記水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
であることを特徴とする請求項（１）記載の持続性製剤
。
（８）生理活性物質と非イオン性界面活性剤とマトリッ
クス成分としての水溶性高分子物質とを含む錠剤の表面
に胃液に対して不溶性でｐＨ５．０以上で溶解する腸溶
性被膜物質が被覆されていることを特徴とする持続性製
剤。
（９）生理活性物質と非イオン性界面活性剤とマトリッ
クス成分としての水溶性高分子物質とを含む錠剤の表面
に胃液に対して不溶性でｐＨ５．０以上で溶解する腸溶
性被膜物質が被覆され、その表面に生理活性物質を含む
糖衣層が被覆されていることを特徴とする持続性製剤。
（１０）前記糖衣層が、沈降炭酸カルシウム等の弱塩基
性物質を含まない糖衣成分からなることを特徴とする請
求項（９）記載の持続性製剤。