ES2301537T3

ES2301537T3 - Comprimidos y formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida.

Info

Publication number: ES2301537T3
Application number: ES01928870T
Authority: ES
Inventors: Ralph W. Blume; Robert D. Davis; Donald J. Keyser
Original assignee: Adams Respiratory Operations Inc
Current assignee: Adams Respiratory Operations Inc
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2021-04-26
Also published as: TWI314866B; DE60133538T2; EP1913937A1; WO2001082895A3; NZ521959A; MXPA02010556A; AU5568001A; HK1052651A1; ATE391494T1; DK1276467T3; EP1276467A2; EP1276467B1; CA2405031C; US6372252B1; CA2405031A1; TW200727919A; AU2001255680B2; TWI326602B; IL190742A0; DE60133538D1

Abstract

Una tableta de liberación modificada que tiene dos porciones, en la que una primera porción es una formulación de liberación inmediata que comprende: a) una primera cantidad de guaifenesina; y b) un primer aditivo farmacéutico; y una segunda porción es una formulación de liberación sostenida que comprende: a) una segunda cantidad de guaifenesina; b) un polímero hidrófilo; c) un polímero insoluble en agua; y d) un segundo aditivo farmacéutico; en donde el polímero hidrófilo y el polímero insoluble en agua están en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1.

Description

Comprimidos y formulación de guaifenesina de liberación sostenida.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación de guaifenesina de liberación sostenida para la administración oral y a métodos para su fabricación. En particular, se refiere a una formulación de guaifenesina de liberación sostenida que mantiene una concentración en sangre terapéuticamente eficaz de guaifenesina durante un período de al menos doce horas sin un incremento en la riqueza de la dosificación. La presente invención se refiere además a una tableta de guaifenesina de doble capa de liberación modificada que muestra una concentración en suero máxima equivalente a la de una tableta de liberación inmediata y sin embargo mantiene una concentración en sangre terapéuticamente eficaz de guaifenesina durante un período de al menos doce horas.

2. Descripción de la técnica relacionada

Las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida proporcionan una ventaja significativa sobre las formulaciones de liberación inmediata tanto para los médicos como para sus pacientes. Las formas de dosificación de liberación sostenida se administran a los pacientes en dosis diarias mucho menores que sus homólogos de liberación inmediata y generalmente alcanzan un efecto terapéutico y una eficacia mejorados en las dosis diarias inferiores.

Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación inmediata de 400 mg de un ingrediente activo (en lo sucesivo en la presente memoria, fármaco o medicamento) con una semivida corta, tal como guaifenesina, puede tener que administrarse a un paciente tres veces en menos de 12 horas para mantener una biodisponibilidad adecuada del fármaco para alcanzar un efecto terapéutico. Esto da como resultado una serie de tres perfiles de concentración en suero en el paciente en los que hay un incremento rápido de fármaco seguido por una disminución rápida similar. Tales incrementos y disminuciones rápidos proporcionan al paciente un intervalo corto de concentración en sangre apropiada del medicamento para una terapia óptima. Por otra parte, una forma de liberación sostenida de 1200 mg puede tener que administrarse a un paciente solo una vez cada 12 horas para alcanzar un efecto terapéutico. Las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente controlan la velocidad de absorción de fármaco activo, a fin de evitar la absorción excesiva de fármaco mientras que mantienen una concentración en sangre eficaz del fármaco para proporcionar a un paciente un efecto terapéutico constante a lo largo de un período de tiempo prolongado.

Además de reducir la frecuencia de dosificación y proporcionar un efecto terapéutico más constante, las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente ayudan a reducir los efectos secundarios provocados por un fármaco. Debido a que las formas de dosificación de liberación sostenida aportan el fármaco en cantidades incrementales lentas frente a las concentraciones cíclicas altas y bajas de las formulaciones de liberación inmediata, es más fácil para el cuerpo de un paciente digerir el fármaco, evitando de ese modo efectos secundarios no deseables. Para pacientes que se autoadministran terapias, las formas de dosificación de liberación sostenida generalmente dan como resultado mayor conformidad debido a la menor frecuencia de dosificación, la menor cantidad de unidades de dosificación que han de consumirse y los efectos secundarios no deseados reducidos.

Las formulaciones de liberación sostenida para la liberación secuencial o temporizada de medicamentos son bien conocidas en la técnica. Generalmente, tales formulaciones contienen partículas de fármaco mezcladas con o cubiertas por un material polímero, o una combinación de materiales, que es resistente a la degradación o la desintegración en el estómago y/o en el intestino durante un período de tiempo seleccionado. La liberación del fármaco puede producirse mediante extracción, erosión, ruptura, difusión o acciones similares, dependiendo de la naturaleza del material polímero o la combinación de polímeros usados.

Convencionalmente, los fabricantes farmacéuticos han usado polímeros gelificantes hidrocoloidales hidrófobos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o pululano para formular tabletas o cápsulas de liberación sostenida. Estos polímeros forman en primer lugar un gel cuando se exponen a un ambiente acuoso de pH bajo difundiendo de ese modo lentamente el medicamento activo que está contenido dentro de la matriz de polímero. Sin embargo, cuando el gel entra en un ambiente de pH superior tal como el encontrado en los intestinos, se disuelve dando como resultado una liberación de fármaco menos controlada. Para proporcionar mejores propiedades de liberación sostenida en ambientes de pH superior, algunos fabricantes farmacéuticos usan polímeros que se disuelven solo a pHs superiores, tales como resinas acrílicas, dispersiones de látex acrílico, acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, bien solos o bien en combinación con polímeros hidrófilos.

Generalmente, estas formulaciones se preparan al combinar el medicamento con un polvo finamente dividido del polímero hidrófilo, o los polímeros hidrófilo e insoluble en agua. Estos ingredientes se mezclan y se granulan con agua o un disolvente orgánico y la granulación se seca. A continuación, la granulación seca habitualmente se combina adicionalmente con diversos aditivos farmacéuticos y se comprime en tabletas.

Aunque estos tipos de formulaciones se han usado satisfactoriamente para fabricar formas de dosificación que muestran propiedades de liberación sostenida, estas formulaciones no tienen generalmente el perfil de liberación o la concentración en suero deseados de medicamento a lo largo de un período de tiempo prolongado. Estas formulaciones de liberación sostenida generalmente dan como resultado un retraso en la aparición del fármaco en la corriente sanguínea, retrasando de ese modo el efecto terapéutico. Adicionalmente, cuando el fármaco aparece, su concentración máxima en suero (Cmax) es inferior que la concentración máxima requerida para el resultado terapéutico más eficaz. Además, la mayoría de las formulaciones que reivindican una potencia de doce horas liberan casi todo su fármaco en menos de seis a ocho horas, haciendo a la formulación menos terapéuticamente eficaz hacia el final del período de doce horas. Para evitar que las concentraciones en suero sanguíneo de fármaco activo caigan por debajo de un nivel terapéuticamente eficaz en períodos de tiempo prolongados, muchos fabricantes incrementan la riqueza de fármaco de la forma de dosificación. Sin embargo, el incremento en la riqueza de fármaco da como resultado un incremento concomitante en los efectos secundarios.

Para mejorar el perfil de liberación de ciertas formas de dosificación de liberación sostenida, algunos fabricantes farmacéuticos han elaborado tabletas y cápsulas que comprenden una combinación de una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación sostenida. Aunque esta solución mejora la Cmax y el espacio de tiempo antes de que aparezca el fármaco en la corriente sanguínea en algunas formulaciones, el efecto terapéutico prolongado no se mejora.

Por otra parte, cada medicamento tiene diferentes propiedades de solubilidad y dependencias del pH que afectan a su velocidad de disolución, y de ahí a su biodisponibilidad. La biodisponibilidad también puede estar afectada por un número de factores tales como las cantidades y los tipos de adyuvantes usados, el procedimiento de granulación, las fuerzas de compresión (en la fabricación de tabletas), la superficie específica disponible para la disolución y factores ambientales tales como agitación en el estómago y la presencia de alimento. Debido a estos numerosos factores, las formulaciones específicas representan un papel importante en la preparación de formas de dosificación sólidas de acción prolongada, particularmente en la preparación de formas de dosificación sólidas que alcanzan una biodisponibilidad apropiada para un efecto terapéutico óptimo.

La guaifenesina se conoce químicamente como 3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propanodiol. Es un expectorante, un fármaco que incrementa las secreciones de fluidos del tracto respiratorio y ayuda a ablandar flemas y secreciones bronquiales. Al reducir la viscosidad de las secreciones, la guaifenesina incrementa la eficacia de un reflejo de tos y de la acción ciliar para retirar secreciones acumuladas de la tráquea y los bronquios. La guaifenesina es fácilmente absorbida desde el tracto gastrointestinal y es rápidamente metabolizada y excretada en la orina. La guaifenesina tiene una semivida en plasma de aproximadamente una hora. Debido a la rápida metabolización y excreción de la guaifenesina, las tabletas de guaifenesina de dosificación de liberación inmediata típicas proporcionan solo un estrecho intervalo de eficacia terapéutica para los pacientes, dando como resultado los diversos problemas conocidos descritos anteriormente.

Bodmeier, R. y otros, Proc. Program 18th Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., (1991), 157-8, describe sistemas de aporte de múltiples unidades de liberación prolongada que contienen guaifenesina basados en materiales portadores bien solubles (HPMC) o bien insolubles en agua (por ejemplo, dispersiones de látex acrílico) que se preparan mediante gelificación ionotrópica de polisacárido.

El documento EP-A-0 384 514 describe una tableta de doble acción que comprende: a/ una tableta externa que comprende una primera dosis de guaifenesina dispersada en una matriz de polímero hidrófilo independiente del pH y b/ una tableta interna que comprende una segunda dosis de guaifenesina en una base de excipiente que se desintegra rápidamente. La composición mantiene concentraciones eficaces durante 12 horas. Sin embargo, el documento acentúa el contraste con preparaciones que usan un sistema de liberación inmediata/liberación sostenida.

Nada de la técnica anterior ha descrito una forma de dosificación de liberación sostenida de guaifenesina que tenga una Cmax equivalente a la de una formulación de liberación inmediata, aparezca en la corriente sanguínea tan rápidamente como una formulación de liberación inmediata y sin embargo mantenga el efecto terapéutico durante al menos doce horas.

Sumario de la invención

La presente invención vence los problemas y las desventajas asociados con las estrategias y los diseños actuales en la formulación de formas de dosificación de guaifenesina de liberación modificada de guaifenesina.

Esta invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende guaifenesina. La formulación de liberación sostenida puede comprender una combinación de al menos un polímero hidrófilo y al menos un polímero insoluble en agua. La relación en peso total de polímero hidrófilo a polímero insoluble en agua puede estar en un intervalo de aproximadamente uno a uno (1:1) a aproximadamente seis a uno (6:1), más preferiblemente un intervalo de aproximadamente tres a dos (3:2) a aproximadamente cuatro a uno (4:1) y lo más preferiblemente aproximadamente dos a uno (2:1). Cuando una tableta que comprende la formulación de liberación sostenida se expone a un medio acuoso de pH bajo, tal como el encontrado en el estómago, la combinación de polímeros se gelifica haciendo que la guaifenesina se difunda desde el gel. Cuando la tableta pasa a los intestinos donde está presente un medio acuoso de pH superior, el gel empieza a disolverse, liberando de ese modo guaifenesina en cantidades controladas. La tableta es capaz de liberar cantidades terapéuticamente eficaces de guaifenesina a lo largo de un período prolongado, es decir, doce o más horas.

Esta invención también se refiere a una tableta de guaifenesina de liberación modificada que comprende dos porciones discretas (una tableta de doble capa), una porción de liberación rápida y una porción de liberación sostenida, comprendiendo cada porción una cantidad específica de guaifenesina. La porción de liberación rápida se formula para disolverse en medio ácido acuoso, tal como el encontrado en el estómago, para liberar velozmente guaifenesina contenida dentro de la porción. La porción de liberación sostenida puede comprender una combinación de polímero hidrófilo en un intervalo de relaciones de aproximadamente uno a uno (1:1) a aproximadamente seis a uno (6:1), más preferiblemente un intervalo de aproximadamente tres a dos (3:2) a aproximadamente cuatro a uno (4:1) y lo más preferiblemente aproximadamente dos a uno (2:1, con polímeros insolubles en agua como los descritos anteriormente.

La presente invención también se refiere a preparaciones de guaifenesina de liberación modificada del tipo descrito anteriormente en la forma de cápsulas que tienen tanto cuentas de liberación rápida como cuentas de liberación sostenida.

La tableta de doble capa de la presente invención demuestra una concentración en suero máxima (Cmax) y un tiempo de disponibilidad en la corriente sanguínea que son equivalentes a los de una tableta de liberación inmediata. La tableta de doble capa también proporciona liberación sostenida de guaifenesina a lo largo de un período de al menos doce horas a partir de una dosis. La tableta de doble capa de la presente invención mantiene además niveles de concentración en suero de guaifenesina en un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de al menos doce horas sin un incremento en la riqueza de fármaco de la forma de dosificación.

La presente invención también se refiere a métodos para fabricar formulaciones de liberación sostenida y tabletas de guaifenesina de doble capa de la presente invención. Un ejemplo de un método de fabricación para una formulación de liberación sostenida comprende mezclar un polímero hidrófilo e ingredientes activos en un mezclador, añadir agua a la mezcla y continuar mezclando y triturando, secar la mezcla para obtener gránulos encapsulados en polímero hidrófilo, moler y tamizar la granulación resultante y combinarla con diversos aditivos farmacéuticos, polímero hidrófilo adicional y polímero insoluble en agua. La formulación puede a continuación formarse como tabletas y además puede revestirse en forma de película con un revestimiento protector que se disuelve o dispersa rápidamente en los jugos gástricos.

Un ejemplo de un método de fabricación de tabletas de doble capa comprende combinar una cantidad de guaifenesina con diversos excipientes, colorantes y/u otros aditivos farmacéuticos para formar una formulación de liberación rápida, combinar otra cantidad de guaifenesina con un polímero hidrófilo, un polímero insoluble en agua y diversos excipientes, colorantes y/u otros aditivos farmacéuticos para formar una formulación de liberación sostenida, y comprimir una cantidad de la formulación de liberación rápida con una cantidad de la formulación de liberación sostenida para formar una tableta de doble capa. A continuación, la tableta puede revestirse opcionalmente con un revestimiento protector que se disuelve o dispersa rápidamente en los jugos gástricos.

Otros objetivos, ventajas y realizaciones de la invención se indican en parte en la descripción que sigue y en parte serán obvios a partir de esta descripción o pueden aprenderse de la práctica de la invención.

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Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un organigrama que representa etapas en un método de granulación en húmedo para fabricar la formulación de liberación sostenida de la presente invención.

La Figura 2 es un organigrama que representa etapas en un método de granulación en húmedo para fabricar la formulación de liberación sostenida de la presente invención.

La Figura 3 es un organigrama que representa etapas en un método para fabricar la tableta de doble capa de la presente invención.

La Figura 4 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de tabletas que comprenden dos formulaciones de liberación sostenida de la presente invención.

La Figura 5 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de una forma de dosificación de liberación inmediata y dos formas de dosificación de liberación sostenida de guaifenesina, todas las cuales se conocen en la técnica.

La Figura 6 es una gráfica que muestra la concentración en plasma de guaifenesina a lo largo del tiempo en voluntarios humanos sanos que eran dosificados con tres formulaciones de guaifenesina diferentes; una formulación de liberación inmediata conocida en la técnica y dos formulaciones de liberación sostenida de la presente invención diferentes.

La Figura 7 es una gráfica que muestra la concentración en plasma de guaifenesina a lo largo del tiempo en voluntarios humanos sanos a partir de un lote de tabletas de liberación inmediata que se conoce en la técnica, un lote de tabletas de liberación modificada no estratificadas de la presente invención y dos lotes de tabletas de liberación modificada de doble capa de la presente invención (uno que comprende 600 mg de formulación de liberación inmediata y 600 mg de formulación de liberación sostenida y el otro que comprende 400 mg de formulación de liberación inmediata y 800 mg de formulación de liberación sostenida).

La Figura 8 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de cuatro tabletas de liberación sostenida de la presente invención: una tableta no está estratificada, comprendiendo 1200 mg de formulación de liberación sostenida; otra tableta es de doble capa, comprendiendo 600 mg de formulación de liberación sostenida y 600 mg de formulación de liberación inmediata; otra tableta es de doble capa, comprendiendo 800 mg de formulación de liberación sostenida y 400 mg de formulación de liberación inmediata; y otra tableta más es de doble capa, comprendiendo 1000 mg de formulación de liberación sostenida y 200 mg de formulación de liberación inmediata.

La Figura 9 es una gráfica que muestra la concentración en plasma de guaifenesina a lo largo de un intervalo de 12 horas promediado (tomado a partir de 11 intervalos de doce horas a lo largo de 5,5 días) en voluntarios humanos sanos a partir de un lote de tabletas de liberación inmediata conocidas en la técnica y un lote de tabletas de liberación modificada de doble capa de la presente invención.

La Figura 10 es una gráfica que muestra la concentración en plasma de guaifenesina a lo largo del tiempo (el último intervalo de doce horas de los 11 intervalos de doce horas descritos anteriormente) en voluntarios humanos sanos a partir de un lote de tabletas de liberación inmediata conocidas en la técnica y un lote de tabletas de liberación modificada de doble capa de la presente invención.

La Figura 11 es una gráfica que muestra la concentración en plasma promediada de guaifenesina a lo largo de un período de 16 horas en 27 voluntarios humanos sanos a partir de tabletas de liberación modificada de doble capa de 600 mg de la presente invención administradas a voluntarios en ayunas, tabletas de liberación modificada de doble capa de 1200 mg de la presente invención administradas a voluntarios en ayunas y tabletas de liberación modificada de doble capa de 1200 mg de la presente invención administradas a voluntarios que han ingerido una comida con alto contenido de grasas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una nueva formulación de liberación modificada que comprende guaifenesina. En una realización preferida, una formulación de liberación modificada comprende una combinación de polímero hidrófilo en un intervalo de relaciones de aproximadamente uno a uno (1:1) a aproximadamente seis a uno (6:1), más preferiblemente un intervalo de aproximadamente tres a dos (3:2) a aproximadamente cuatro a uno (4:1), y lo más preferiblemente aproximadamente dos a uno (2:1), con un polímero insoluble en agua. La formulación de liberación sostenida puede comprimirse como una tableta. La presente invención también se refiere a una nueva tableta comprimida que está formada por dos porciones (una tableta de doble capa): una porción que comprende una formulación de liberación modificada de la presente invención y una porción que es una formulación de liberación inmediata.

a) Formulación de Liberación Sostenida

En una realización de la presente invención, una formulación de liberación sostenida comprende guaifenesina mezclada con una combinación de polímeros que consiste en al menos un polímero hidrófilo y al menos un polímero insoluble en agua. En una realización adicional, la formulación de liberación sostenida puede comprender una combinación de guaifenesina y al menos otro fármaco, incluyendo, pero no limitado a, un antitusivo tal como hidrobromuro de dextrometorfano, un descongestionante tal como hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina o efedrina, un antihistamínico tal como maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de difenhidramina, prometazina y fumarato de clemastina, o una de sus combinaciones.

Polímeros hidrófilos adecuados para el uso en la formulación de liberación sostenida incluyen: una o más gomas hidrófilas naturales o parcialmente o totalmente sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto, goma de algarrobo, goma guar o goma karaya, sustancias celulósicas modificadas tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; sustancias proteínicas tales como agar, pectina, carragenina y alginatos; y otros polímeros hidrófilos tales como carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de magnesio y aluminio, polisacáridos, derivados de almidón modificados y otros polímeros hidrófilos conocidos por los expertos en la técnica o una combinación de tales polímeros.

Estos polímeros hidrófilos se gelifican y se disuelven lentamente en medios ácidos acuosos permitiendo de ese modo que la guaifenesina se disuelva desde el gel en el estómago. Cuando el gel alcanza los intestinos, se disuelve en cantidades controladas en el medio de pH superior, donde la propia guaifenesina es bastante absorbible, para permitir la liberación sostenida de guaifenesina a lo largo del tracto digestivo. Polímeros hidrófilos preferidos son las hidroxipropilmetilcelulosas tales como las fabricadas por The Dow Chemical Company y conocidas como éteres METHOCEL®. En una realización preferida de una formulación de liberación sostenida el polímero es un éter METHOCEL® conocido como METHOCEL® E10M.

Polímeros insolubles en agua que son adecuados para el uso en la formulación de liberación sostenida son polímeros que generalmente no se disuelven en soluciones de un pH por debajo de 5, y se disuelven más lentamente en soluciones básicas que el polímero hidrófilo. Debido a que el polímero es insoluble en ambientes de pH bajo tales como los encontrados en fluido gástrico, ayuda a retardar la liberación de fármaco en esas regiones. Asimismo, debido a que el polímero se disuelve más lentamente en soluciones de pH superior que los polímeros hidrófilos, ayuda a retardar la liberación de fármaco a lo largo de los intestinos. Esta liberación retrasada global da como resultado una concentración en suero más uniforme de guaifenesina.

Los polímeros insolubles en agua adecuados para el uso en esta invención incluyen: poli(ácidos acrílicos), resinas acrílicas, dispersiones de látex acrílico, acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y otros polímeros comunes para los expertos en la técnica. En una realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende la resina acrílica CARBOPOL® 974P suministrada por BF Goodrich.

Una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede comprender además aditivos farmacéuticos, incluyendo, pero no limitados a: lubricantes tales como estearato magnésico, estearato cálcico, estearato de zinc, ácido esteárico en polvo, aceites vegetales hidrogenados, talco, polietilenglicol y un aceite mineral; colorantes tales como Emerald Green Lake y diversos colores FD&C; aglutinantes tales como sacarosa, lactosa, gelatina, pasta de almidón, goma arábiga, tragacanto, povidona, polietilenglicol, pululano y jarabe de maíz; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal y talco; agentes tensioactivos tales como laurilsulfato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico, trietanolamina, polioxietilensorbitán, poloxalcol y sales de amonio cuaternario; conservantes y estabilizantes; excipientes tales como lactosa, manitol, glucosa, fructosa, xilosa, galactosa, sacarosa, maltosa, xilitol, sorbitol, sales de cloruro, sulfato y fosfato de potasio, sodio y magnesio; y/o cualesquiera otros aditivos farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica. En una realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende además estearato magnésico y Emerald Green Lake. En otra realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende además estearato magnésico y Colorante de Laca de Aluminio FD&C Blue #1.

Una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede comprender al menos un ingrediente farmacológico, al menos un polímero hidrófilo, al menos un polímero insoluble en agua y al menos un aditivo farmacéutico en cualquier cantidad porcentual adecuada que permita la disolución de los ingredientes farmacológicos que dé como resultado un perfil de concentración en suero terapéuticamente eficaz durante doce horas completas. En una realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende aproximadamente 95,5% de guaifenesina, aproximadamente 2,4% de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 1,2% de resina acrílica, aproximadamente 0,5% de estearato magnésico y aproximadamente 0,3% de colorante tal como Emerald Green Lake o FD&C Blue #1.

La formulación de liberación sostenida de la presente invención controla la liberación de guaifenesina en el tracto digestivo lentamente a lo largo del tiempo. El fármaco guaifenesina experimenta un desplazamiento en la solubilidad en agua a medida que cambia el pH del ambiente en el que reside (es decir, estómago frente a tracto intestinal). En un ambiente más ácido, tal como el que se encuentra en el estómago, la guaifenesina es menos soluble, mientras que en un ambiente de pH superior, tal como el que se encuentra en los intestinos, la guaifenesina es fácilmente soluble. La velocidad de disolución de guaifenesina a lo largo del tracto digestivo es así de importancia primordial para determinar las concentraciones de guaifenesina alcanzadas en la sangre y los tejidos a medida que la formulación farmacológica se digiere.

Para mantener una concentración en sangre de guaifenesina que proporcione un buen efecto terapéutico, la liberación, o disolución, de guaifenesina desde una matriz de formulación preferiblemente se retarda y/o controla a través de los intestinos. La combinación de polímeros hidrófilos y solubles en agua de la formulación de liberación sostenida de la presente invención se gelifica cuando se expone a medios de pH bajo. Esto crea una matriz fuera de la cual puede difundirse la guaifenesina. Cuando la combinación de polímeros gelificada se expone a medios de un pH superior, el gel comienza a disolverse lentamente liberando de ese modo guaifenesina a una velocidad controlada.

En una realización preferida de la presente invención, una formulación de liberación sostenida comprende un polímero hidrófilo, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa, en un intervalo de relaciones de aproximadamente uno a uno (1:1) a aproximadamente seis a uno (6:1), más preferiblemente un intervalo de aproximadamente tres a dos (3:2) a aproximadamente cuatro a uno (4:1) y lo más preferiblemente aproximadamente dos a uno (2:1), con un polímero insoluble en agua, preferiblemente una resina acrílica. Además, en una realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende no más de 6% de polímero hidrófilo. En otra realización preferida, una formulación de liberación sostenida comprende no más de 2,5% de polímero hidrófilo. Los inventores han descubierto que esta combinación da como resultado un perfil de concentración en suero de guaifenesina que proporciona una concentración terapéutica óptima durante al menos doce horas.

Una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede fabricarse de acuerdo con cualquier método apropiado conocido por los expertos en la técnica de la fabricación de productos farmacéuticos. En una realización, guaifenesina y un polímero hidrófilo pueden mezclarse en un mezclador con una parte alícuota de agua para formar una granulación húmeda. La granulación puede secarse para obtener gránulos de guaifenesina encapsulados en polímero hidrófobo. La granulación resultante puede molerse, tamizarse y a continuación combinarse con diversos aditivos farmacéuticos, polímero insoluble en agua y polímero hidrófilo adicional. La formulación puede a continuación formarse como tabletas y además puede revestirse en forma de película con un revestimiento protector que se disuelve o dispersa rápidamente en los jugos gástricos.

Una realización preferida de un método para preparar una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede comprender cargar aproximadamente 126 kg de GUAIFENESINA y aproximadamente 2 kg de METHOCEL® E10M a un mezclador de alto cizallamiento. El METHOCEL® E10M y la GUAIFENESINA pueden mezclarse durante aproximadamente siete minutos a una velocidad de mezcladura de aproximadamente 150 RPM y una velocidad de trituración de aproximadamente 2000 RPM. Las velocidades de mezcladura y trituración pueden incrementarse a continuación hasta aproximadamente 200 RPM y 3000 RPM, respectivamente, durante aproximadamente cinco minutos mientras se añaden al contenido del mezclador aproximadamente 49 kg de agua. El mezclador puede ponerse en marcha durante dos minutos adicionales para completar la granulación. En una realización preferida adicional, la interrupción para la carga del mezclador se gradúa hasta 21 kilovatios.

La granulación húmeda puede vaciarse en una cubeta de lecho fluido y ponerse en un secador de lecho fluido graduado hasta un flujo de aire del secador de 25.488 litros por minuto (900 pies cúbicos por minuto) y una temperatura de entrada de aproximadamente 50 a aproximadamente 55ºC hasta que la temperatura de salida se incrementa a una velocidad de 1º por minuto. A continuación, el flujo de aire puede disminuirse hasta 16.992 litros por minutos (600 pies cúbicos por minuto) y la temperatura de entrada puede disminuirse hasta 43ºC hasta que la granulación se seca hasta un contenido de humedad de no más de 0,5%. En otra realización preferida, la temperatura de salida se gradúa hasta un corte de 48ºC. En otra realización preferida más, un agitador dentro de la cubeta de lecho fluido puede ponerse en marcha intermitentemente durante el secado. La granulación secada puede hacerse pasar a través de un molino equipado con un tamaño de tamiz adecuado a fin de que no más de aproximadamente 30% de la granulación resultante pase a través de un tamiz de malla 100 y no más de aproximadamente 10% de la granulación resultante se retenga sobre un tamiz de malla 10. En una realización preferida, la granulación secada puede hacerse pasar a través de un molino equipado con un tamiz con un tamaño de 0,28 cm a una velocidad del molino de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 RPM y una velocidad de alimentación del tornillo de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 RPM. La granulación tamizada resultante es aproximadamente 95% de GUAIFENESINA y se denomina GUAIFENESINA DC (Directamente Comprimida) posteriormente en la presente memoria. La granulación tamizada puede transferirse a un mezclador con forma de V de 283 l, combinarse con aproximadamente otros 0,6 kg de METHOCEL® E10M, aproximadamente 0,3 kg de un colorante tal como EMERALD GREEN LAKE o FD&C BLUE #1, aproximadamente 0,7 kg de estearato magnésico y aproximadamente 1,3 kg de CARBOPOL® 974P. La combinación puede mezclarse durante aproximadamente tres minutos.

La formulación resultante puede comprimirse adicionalmente en una máquina compresora para tabletas usando una herramienta para formar tabletas. Las tabletas pueden ser de cualquier peso, tamaño y conformación apropiados dependiendo de la riqueza de dosificación deseada de la tableta. En una realización, estas tabletas pueden cargarse además a una cuba de revestimiento y revestirse en forma de película con OPADRY® Y-S-3-714 (suministrado por COLORCON, INC.) y secarse al aire en la cuba.

Otra realización de un método para preparar una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede comprender combinar los ingredientes farmacológicos, el polímero hidrófilo, el polímero insoluble en agua y cualesquiera aditivos farmacéuticos. La combinación resultante puede comprimirse a continuación como tabletas y, si se desea, revestirse en forma de película con un revestimiento protector que se disuelve o dispersa rápidamente en los jugos gástricos. En una realización preferida de tal método, aproximadamente 126 kg de GUAIFENESINA DC (aproximadamente 95% de pureza), aproximadamente 2.6 kg de METHOCEL® E10M, aproximadamente 1,3 kg de CARBOPOL 974P y aproximadamente 0,333 kg de un colorante tal como EMERALD GREEN LAKE o FD&C BLUE #1 pueden cargarse en un MEZCLADOR EN FORMA DE V de 283 l. Los ingredientes pueden combinarse durante aproximadamente 20 minutos, momento en el cual pueden añadirse a los ingredientes combinados aproximadamente 0,6 kg de estearato magnésico. Esta mezcla puede combinarse durante aproximadamente otros 10 minutos. La formulación resultante puede comprimirse adicionalmente en una máquina compresora para tabletas usando una herramienta para formar tabletas. Las tabletas pueden ser de cualquier peso, tamaño y conformación apropiados dependiendo de la riqueza de dosificación deseada de la tableta. Estas tabletas pueden cargarse además a una cuba de revestimiento y revestirse en forma de película con OPADRY® Y-S-3-714 (suministrado por COLORCON, INC.) y secarse al aire en la cuba.

Tabletas que comprenden una formulación de liberación sostenida de la presente invención se prepararon y probaron con respecto a las características de liberación tanto in vitro como in vivo según se describe en los Ejemplos 1, 2 y 3 posteriormente. En la prueba in vitro, las velocidades de disolución de estas tabletas se compararon frente a tabletas de liberación modificada formuladas sin resina acrílica (Ejemplo 1) y tres tabletas disponibles comercialmente, siendo una una formulación de liberación inmediata y siendo las otras dos formulaciones de liberación modificada. Las tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida de la presente invención mostraban una liberación más lenta y más controlada de guaifenesina a lo largo de un período de doce horas que cualquiera de las otras tabletas (véanse los Ejemplos 1 y 2 y las Figuras 4 y 5).

En la prueba in vivo, las concentraciones en suero de sujetos que toman tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida de la presente invención se compararon con las concentraciones en suero de sujetos quetoman tabletas de guaifenesina de liberación inmediata y tabletas de guaifenesina de liberación modificada formuladas sin resina acrílica (véanse el Ejemplo y la Figura 6). Las tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida de la presente invención demostraban una liberación sostenida y una concentración terapéutica mejoradas en períodos de tiempo prolongados con respecto a las otras dos formulaciones. Sin embargo, en los sujetos que toman tabletas que comprenden la formulación de liberación sostenida de la presente invención, transcurría más tiempo hasta que la guaifenesina aparecía en la corriente sanguínea y la concentración en suero máxima (Cmax) de guaifenesina en estos sujetos era menos de la mitad que la de los sujetos que tomaban las tabletas de liberación inmediata.

(b) Tabletas de Doble capa

Para mejorar la Cmax y la velocidad de aparición de guaifenesina en pacientes mientras se mantiene el efecto terapéutico durante al menos doce horas, una porción de una formulación de liberación sostenida de la presente invención como la descrita anteriormente puede combinarse con una porción de la formulación de liberación inmediata en una tableta de doble capa.

La formulación de liberación inmediata puede comprender guaifenesina y diversos aditivos farmacéuticos tales como lubricantes, colorantes, aglutinantes, deslizantes, agentes tensioactivos, conservantes, estabilizantes, como los descritos anteriormente y/u otros aditivos farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica. En una realización preferida, una formulación de liberación inmediata comprende guaifenesina, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y estearato magnésico. En una realización preferida adicional, una formulación de liberación inmediata puede comprender aproximadamente 58% de guaifenesina, aproximadamente 33% de celulosa microcristalina, aproximadamente 8% de glicolato sódico de almidón y aproximadamente 0,3% de estearato magnésico.

La tableta de doble capa puede fabricarse de acuerdo con cualquier método conocido por los expertos en la técnica. La tableta resultante puede comprender las dos porciones comprimidas una contra otra de modo que la cara de cada porción esté expuesta bien como la parte superior o bien como la parte inferior de la tableta, o la tableta resultante puede comprender la porción de liberación sostenida en el centro revestida por la porción de liberación inmediata de modo que solo esté expuesta la porción de liberación inmediata. En una realización preferida, una tableta de doble capa de la presente invención comprende las dos porciones comprimidas una contra otra de modo que la cara de cada porción esté expuesta.

En un método preferido para fabricar las tabletas de doble capa de la presente invención, una formulación de liberación sostenida se prepara de acuerdo con un método bien de granulación en húmedo o bien de granulación en seco según se describe anteriormente. La formulación de liberación inmediata puede prepararse simplemente al combinar la guaifenesina con cualesquiera aditivos farmacéuticos. En una realización preferida adicional, cantidades apropiadas de GUAIFENESINA DC, celulosa microcristalina y glicolato sódico de almidón se combinan en un mezclador de 283 l durante aproximadamente veinte minutos. Una cantidad apropiada de estearato magnésico se añade a continuación a los ingredientes y se combina durante aproximadamente diez minutos más para elaborar una formulación de liberación inmediata. Porciones de la formulación de liberación sostenida y la formulación de liberación inmediata se comprimen a continuación mediante una máquina compresora de tabletas capaz de formar tabletas de doble capa. En una realización, estas tabletas pueden revestirse adicionalmente con una película protectora que se desintegra o disuelve rápidamente en los jugos gástricos.

Las tabletas pueden elaborarse con cualquier relación de formulación de liberación sostenida a la de liberación modificada que dé como resultado un perfil en sangre que muestre un efecto terapéutico apropiado a lo largo de períodos de tiempo prolongados. En una realización preferida, las tabletas de doble capa comprenden porciones de formulación de liberación sostenida y formulación de liberación inmediata que dan como resultado una relación de aproximadamente cinco a uno (5:1) de guaifenesina, respectivamente. Por ejemplo, en una tableta de guaifenesina de liberación modificada de doble capa de 1200 mg de la presente invención, puede haber aproximadamente 200 mg de guaifene-
sina en la capa de liberación inmediata y aproximadamente 1000 mg de guaifenesina en la capa de liberación sostenida.

En una realización preferida para fabricar una tableta de guaifenesina de liberación modificada de doble capa de 1200 mg, aproximadamente 105 kg de GUAIFENESINA DC, aproximadamente 2,5 kg de METHOCEL® E10M, aproximadamente 1,25 kg de CARBOPOL® 974P y aproximadamente 0,333 kg de EMERALD GREEN LAKE o FD&C BLUE #1 se combinan en un mezclador P.K. durante aproximadamente veinte minutos. Pueden añadirse a continuación aproximadamente 0,6 kg de estearato magnésico y la combinación continuarse durante aproximadamente otros diez minutos para preparar la formulación de liberación sostenida. Aproximadamente 21 kg de GUAIFENESINA DC, aproximadamente 11,75 kg de celulosa microcristalina y aproximadamente 3 kg de glicolato sódico de almidón pueden combinarse en un mezclador P.K. de 85 l durante aproximadamente veinte minutos. A continuación, pueden añadirse aproximadamente 0,1 kg de estearato magnésico y la combinación continuarse durante aproximadamente otros diez minutos para preparar la formulación de liberación inmediata. Las dos formulaciones pueden comprimirse a continuación para elaborar tabletas de doble capa en las que aproximadamente 75% de cada tableta puede ser formulación de liberación sostenida y aproximadamente 25% de cada tableta puede ser formulación de liberación inmediata. Las tabletas pueden tener cualquier riqueza de dosificación, tamaño o conformación. En una realización preferida, las tabletas de 1200 mg son redondas y tienen aproximadamente 1,6 cm de diámetro, aproximadamente 0,7 cm-0,8 cm de grosor, pesan aproximadamente 1,46 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 15-40 SCU. En otra realización preferida, las tabletas de 600 mg son redondas y tienen aproximadamente 1,3 cm de diámetro, aproximadamente 0,5 cm-0,6 cm de grosor, pesan aproximadamente 0,729 gramos y tienen un intervalo de dureza de aproximadamente 12-30 SCU.

La porción de liberación inmediata de la tableta de doble capa se formula para disolverse en medios acuosos de pH bajo, tales como el encontrado en el estómago, para liberar velozmente la guaifenesina contenida dentro de la porción. Esto da como resultado una biodisponibilidad rápida de una alta concentración de guaifenesina. Según se demuestra en el Ejemplo 6 y las Figuras 9 y 10 posteriormente, la porción de liberación inmediata de la tableta de doble capa da como resultado una concentración en suero máxima (Cmax) y un tiempo de concentración en suero máxima (Tmax) equivalentes a los de tabletas de liberación inmediata.

La porción de liberación sostenida se gelifica cuando se expone a medios de pH bajo permitiendo que la porción de liberación sostenida de la tableta se haga pasar al tracto intestinal. En los intestinos, la porción de liberación sostenida gelificada se expone a medios de un pH superior, haciendo que el gel se disuelva lentamente, permitiendo de ese modo que la guaifenesina se difunda y se disuelva fuera de la matriz gelificada. Esto da como resultado una biodisponibilidad controlada durante un período de tiempo prolongado (es decir, doce horas o más) haciendo que la tableta proporcione un efecto terapéutico prolongado. Este resultado se evidencia en el Ejemplo 6 y las Figuras 9 y 10 posteriormente - la semivida de la tableta de doble capa de liberación modificada se incrementa hasta más de 3 horas y la tableta tiene un AUCinf (el área bajo una curva de concentración en plasma frente al tiempo desde un tiempo cero hasta el infinito) de más de 8000 h*\mug/ml. Como se demuestra en el Ejemplo 7 y la Figura 11, las tabletas de doble capa de la presente invención tenían un resultado sorprendente adicional ya que una tableta de 600 mg tenía una Tmax equivalente a la de una de 1200 mg y una Cmax y un AUCinf de aproximadamente la mitad que una tableta de 1200 mg. Así, sin ajustar o cambiar la composición de la formulación de liberación sostenida o la tableta de doble capa, una tableta de guaifenesina de riqueza de dosificación inferior de la presente invención exhibe un perfil de concentración en plasma que es aproximadamente directamente proporcional al de una tableta de guaifenesina de riqueza de dosificación superior también de la presente invención. Como se demuestra adicionalmente en el Ejemplo 7 y la Figura 11, las tabletas de doble capa de la presente invención tenían otro resultado sorprendente ya que la Cmax y el AUCinf de una tableta de 1200 mg administrada a voluntarios que habían ayunado y la Cmax y el AUCinf de una tableta de 1200 mg administrada a voluntarios que habían consumido una comida con alto contenido de grasas eran aproximadamente equivalentes. Así una tableta de doble capa de la presente invención muestra un efecto reducido de los alimentos, siendo aproximadamente igualmente eficaz cuando se administra a un paciente con el estómago vacío o lleno.

Ejemplo de Referencia 1

Se preparó una partida de tabletas de guaifenesina de liberación sostenida, Lote Nº 7LB-31FC, con la siguiente composición:

1

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Se preparó otra partida de tabletas de guaifenesina de liberación sostenida, Lote Nº 7LB-32FC, con la siguiente composición:

2

Seis tabletas del Lote 7LB-31FC y seis tabletas del Lote 7LB-32FC se probaron con respecto a la liberación de guaifenesina in vitro usando una disolución de ácido/base (Liberación de Fármaco USP 23/NF 18 711 ligeramente modificada usando el Aparato 2). Seis recipientes de disolución de una partida de disolución Hanson calibrada por la USP, equipados con ejes y álabes, se cargaron con 675 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37,0ºC. La partida y los recipientes se mantuvieron a una temperatura de 37,0 \pm 0,5ºC a lo largo de la prueba de disolución de 12 h. Los álabes se graduaron para girar a 50 RPM y se introdujeron lentamente en los recipientes. Una tableta del lote 7LB-31 se sumergió a continuación en cada recipiente.

A los intervalos de prueba de una hora y dos horas, muestras de 5 ml de solución de disolución se extrajeron de cada recipiente y se filtraron a través de un filtro de polietileno de 10 micras hacia viales de vidrio para HPLC. Inmediatamente después de que se retiraran las muestras de dos horas, se añadieron a cada recipiente 225 ml de fosfato sódico tribásico 0,2 M para incrementar el pH de la solución hasta aproximadamente 6,8. La disolución se efectuó durante diez horas más, extrayéndose muestras de 2,0 ml de cada recipiente a los intervalos de 4 h, 8 h, 10 h y 12 h. Las muestras filtradas de cada intervalo de muestreo se sometieron a una HPLC para determinar el porcentaje de guaifenesina liberado de cada tableta en cada uno de los intervalos de muestreo.

Se realizó el mismo procedimiento de prueba de disolución para el lote 7LB-32 FC. Los lotes daban los perfiles de disolución mostrados posteriormente y representados en la Figura 4.

Lote 7LB-31

3

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Lote 7LB-32FC

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4

Ambas formulaciones demostraban liberación sostenida de guaifenesina a lo largo de un período de 12 horas. El Lote 7LB-32FC mostraba propiedades de liberación idénticas al Lote 7LB-31FC en HCl 0,1 N. Sin embargo, en solución tamponada, el Lote 7LB-32FC, el lote que comprendía una relación 2:1 de METHOCEL® E10M a CARBOPOL® 974P, mostraba una liberación estadísticamente más lenta que el Lote 7LB-31FC, que comprendía METHOCEL® E10M y no CARBOPOL® 974P. Una velocidad de liberación más lenta in vitro se traduce en una liberación más lenta y más controlada con acción farmacológica más prolongada in vivo - una característica favorable para productos farmacéuticos que contienen una alta concentración de un ingrediente activo con una semivida corta.

Ejemplo de Referencia 2

Se efectuó un estudio de disolución para comparar los perfiles de disolución de los lotes 7LB-32FC y 7LB-31FC con formas de dosificación de guaifenesina actualmente disponibles. Una tableta de liberación inmediata, ORGANIDIN NR®, y dos tabletas de liberación sostenida, HLTMIBID L.A® y DURATUSS®, se sometieron al mismo estudio de disolución que se describe para los lotes 7LB031FC y 7LB-32FC en el Ejemplo 1 anteriormente. Lo siguiente es un resumen de los resultados que también se representan en la Figura 5.

5

El ORGANIDIN® de liberación inmediata liberaba 100% del contenido de guaifenesina en la primera hora de disolución. Las dos formas de dosificación de liberación sostenida que están disponibles actualmente mostraban ambas una liberación más lenta de guaifenesina. Si embargo, tanto el HUMIBID LA® como el DURATUSS® liberaban guaifenesina más rápidamente que cualquiera de los Lotes 7LB-31FC o 7LB-32FC. Por lo tanto, tanto HUMIBID LA® como DURATUSS® exhibirían una velocidad de liberación más rápida y así un efecto terapéutico de duración más corta in vivo.

Ejemplo 3

El comportamiento in vivo de tabletas de liberación sostenida del Lote 7LB-31FC y el Lote 7LB-32 FC del Ejemplo 1 se comparó con el comportamiento in vivo de una formulación de liberación inmediata (ORGANIDIN NR®). El estudio en abierto implicaba a 9 voluntarios sanos que tenían como promedio 38 \pm 11,01 años de edad con un intervalo de 23 años a 55 años de edad. Los sujetos pesaban 79,53 \pm 10,94 kg con un intervalo de 64,78 a 95,13 kg. Un sujeto era mujer y el resto eran varones. Cada sujeto recibía bien una dosis de 1200 mg de una de las dos tabletas de liberación sostenida descritas anteriormente o bien 400 mg cada cuatro horas por 3 dosis de la formulación de liberación inmediata.

Se tomaron muestras de sangre (7 ml con heparina sódica como anticoagulante) antes de la dosificación y a intervalos específicos hasta 12 horas después de la dosificación. Todas las muestras de sangre se enfriaron y se centrifugaron en menos de 30 minutos después de extraerse. El plasma se separó, se transfirió a un tubo de polipropileno, se congeló a -20ºC o menos y se almacenó congelado hasta que se transportaba para el análisis de guaifenesina.

Las muestras de plasma se analizaron mediante un método de HPLC completamente validado. Los resultados se representan en la Figura 6. Estos datos de concentración en plasma frente al tiempo se sometieron a análisis farmacocinético usando análisis no compartimental con Winnonlin 1.5. Los resultados de los análisis de parámetros farmacocinéticos están posteriormente.

6

Los sujetos a los que les administraba la formulación de 1200 mg 7LB-32FC alcanzaban concentraciones de guaifenesina en plasma máximas de 1016 mg/ml en 1,25 horas y tenían un AUCinf de 7663 h* g/ml. Los sujetos a los que les administraba la formulación 7LB-31FC alcanzaban concentraciones de guaifenesina en plasma máximas de 821 mg/ml en 1,67 horas y tenían un AUCinf de 5453 h* g/ml. Los sujetos a los que se les administraba la formulación de liberación inmediata, ORGANIDIN NR®, alcanzaban concentraciones de guaifenesina en plasma máximas de 2263 g/ml en 1,75 horas (2 sujetos alcanzaban el pico a las 0,5 horas después de la primera dosis y el tercero alcanzaba el pico a las 0,25 horas después de la segunda dosis a las 4 horas) y tenían un AUCinf de 7752 h* g/ml. Las dos formulaciones de liberación controlada mostraban liberación sostenida ya que sus semividas eran más prolongadas, 5,77 horas para el 7LB-32FC y 3,59 horas para el 7LB-31 FC en comparación con 0,8 horas para la formulación de liberación inmediata, ORGANIDIN NR®.

Ambas formulaciones 7LB-32FC (tanto con METHOCEL® E10M como con CARBOPOL® 974P) y 7LB-31FC (con METHOCEL® E10M solo) controlan la liberación de guaifenesina de la tableta en comparación con el ORGANIDIN NR® de liberación inmediata. La formulación 7LB-32FC, la formulación que contiene una relación 6:1 de METHOCEL® E10M a CARBOPOL® 974P, tenía la semivida más prolongada a las 5,77 horas con el AUCinf mayor entre las dos formulaciones de liberación sostenida. Sin embargo, ambas formulaciones de liberación sostenida tienen una Cmax que era menor de la mitad que la Cmax del ORGANIDIN NR® de liberación inmediata.

Ejemplo 4

Se prepararon tres lotes de tabletas de liberación modificada con las siguientes composiciones:

Formulación de Liberación Modificada I, tableta no estratificada

7

Formulación de Liberación Modificada II, doble capa, 400 mg de LI y 800 mg de LM

Formulación de LI

9

Formulación de LS

10

Formulación de Liberación Modificada III, doble capa, 600 mg de LI y 600 mg de LS

Formulación de LI

11

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Formulación de LS

12

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Se compararon el comportamiento in vivo de cada una de las tres tabletas de liberación modificada y una formulación de liberación inmediata (ORGANIDIN® NR). El estudio en abierto implicaba a 15 voluntarios sanos que tenían como promedio 31,67 \pm 11,89 años de edad con un intervalo de 20 años a 51 años de edad. Los sujetos pesaban 73,39 \pm 11,35 kg con un intervalo de 55,72 a 96,04 kg. A los 15 sujetos se les administraron 400 mg de la formulación de liberación inmediata cada 4 horas durante un total de 12 horas en un día. Otro día, a 5 sujetos de les administró la Formulación Modificada I, a otros 5 se les administró la Formulación Modificada II y a otros 5 sujetos más se les administró la Formulación Modificada III.

Las muestras de plasma se analizaron mediante un método de HPLC completamente validado. Los resultados se representan en la Figura 7. Estos datos de concentración en plasma frente al tiempo se sometieron a análisis farmacocinético usando análisis no compartimental con Winnonlin 1.5. Los resultados de los análisis de parámetros farmacocinéticos están posteriormente.

13

Las Formulaciones Modificadas II y III exhibían una Cmax más comparable a la formulación de liberación inmediata y un AUCinf incrementado con respecto al de la Formulación Modificada I no estratificada. Sin embargo, las semividas de la Formulación Modificada tanto I como II se reducían con respecto a la semivida de la Formulación Modificada I. Aunque estas tabletas de doble capa mostraban una concentración en suero mejorada de guaifenesina y una concentración global incrementada con el tiempo, su semivida estaba comprometida.

Ejemplo 5

Se efectuó un estudio de disolución para comparar los perfiles de disolución de la Formulación I, la Formulación II y la Formulación III preparadas como se define en el Ejemplo 4 anteriormente, y la Formulación IV, un lote de tabletas de doble capa con 200 mg de LI y 1000 mg de LS preparada con la siguiente composición:

Formulación de LI

14

Formulación de LS

15

Lo siguiente es un resumen de los resultados que también se representan en la Figura 8.

16

La Formulación I, la tableta que no es doble capa, mostraba la liberación más lenta de GUAIFENESINA. La Formulación II y la Formulación III tenían las velocidades más rápidas de liberación y, por lo tanto, exhiben una velocidad de liberación más rápida y así un efecto terapéutico de duración más corta in vivo. La Formulación IV tiene una velocidad de liberación que era más rápida que la de la Formulación I, que no comprendía combinación de liberación inmediata, pero más lenta que la de la Formulación II y la Formulación III, que comprendían ambas más combinación de liberación inmediata que la Formulación IV.

Ejemplo 6

El comportamiento in vivo de las tabletas de doble capa de la Formulación IV, preparadas como se describe anteriormente en el Ejemplo 5, se comparó con una formulación de liberación inmediata (ORGANIDIN® NR). El estudio cruzado bidireccional aleatorizado de múltiples dosis en abierto implicaba a 26 voluntarios sanos que tenían como promedio 31,31 \pm 9,81 años de edad con un intervalo de 19 años a 50 años de edad. Los sujetos pesaban 75,55 \pm 13,51 kg. Los sujetos se situaron en uno de dos grupos de tratamiento. El Grupo 1 recibía una tableta de la Formulación IV con 240 ml de agua después de un ayuno nocturno cada 12 horas durante 5 días y una sola dosis el día 6. El Grupo 2 recibía 400 mg de ORGANIDIN NR (2 x tabletas de 200 mg) con 240 ml de agua cada 4 horas durante 5 días y una dosis de 400 mg cada cuatro horas por un total de 3 dosis el día 6.

Se tomaron muestras de sangre (5 ml con heparina sódica como anticoagulante) antes de la dosificación los días 1, 4, 5 y 6. El Día 1, también se obtuvieron muestras de sangre adicionales (5 ml con heparina sódica como anticoagulante) a las 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 4,75, 5, 5,5, 6, 7, 8, 8,5, 8,75, 9, 9,5, 10, 11 y 12 horas después de la dosis inicial. El Día 6, también se obtuvieron muestras de sangre (5 ml con heparina sódica como anticoagulante a las 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 4,75, 5, 5,5, 6, 7, 8, 8,5, 8,75, 9, 9,5, 10, 11, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis inicial. El plasma se separó y el plasma se congeló hasta que se analizaba con respecto al contenido de guaifenesina. Los datos de concentración en plasma resultantes se sometieron a análisis farmacocinético y estadístico para determinar si las tabletas de liberación sostenida se comportaban como tabletas de liberación controlada en estado estacionario.

Los resultados de los análisis de parámetros farmacocinéticos están posteriormente.

Prueba Promediada - 11 Intervalos de Doce Horas

17

Los resultados de la prueba se representan en la Figura 9.

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Prueba en Estado Estacionario

18

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Los resultados de la prueba se representan en la Figura 10.

La tableta de doble capa de 200/1000 mg exhibía una Cmax y un AUCinf equivalentes a los de la combinación de liberación inmediata, una Tmax corta y una semivida prolongada. Así, una tableta de doble capa con 200 mg de guaifenesina en la formulación de liberación inmediata y 1000 mg de guaifenesina en la formulación de liberación sostenida da como resultado una tableta que aporta una alta concentración en suero en un corto período de tiempo, y sin embargo mantiene una concentración eficaz de guaifenesina en la corriente sanguínea durante doce horas completas.

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Ejemplo 7

Se realizó un estudio para examinar la biodisponibilidad relativa de dos riquezas de dosificación diferentes de formulaciones de guaifenesina de liberación modificada de la presente invención así como el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad relativa de una formulación de guaifenesina de la presente invención en hombres y/o mujeres voluntarios sanos normales. Se prepararon dos partidas de tabletas de doble capa de guaifenesina, una de 600 mg y una de 1200 mg, de acuerdo con la siguiente composición.

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Tableta de 600 mg

Formulación de LI

19

\newpage

Formulación de LS

20

Tableta de 1200 mg

Formulación de LI

21

Formulación de LS

22

Nota: las tabletas de 600 mg y 1200 mg se prepararon de forma similar, siendo la única diferencia entre las formas de dosificación que la tableta de 1200 mg contenía aproximadamente dos veces más de cada ingrediente que la tableta de 600 mg.

Se compararon los comportamientos in vivo de una tableta de 600 mg administrada a voluntarios en ayunas (aproximadamente 10 horas antes de la dosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación), la tableta de 1200 mg administrada a voluntarios en ayunas (aproximadamente 10 horas antes de la dosis hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación) y la tableta de 1200 mg administrada a voluntarios después de una comida con alto contenido de grasas (consumida menos de 30 minutos antes de la dosificación). El estudio en abierto implicaba a 27 voluntarios sanos entre las edades de 18 y 55. Los sujetos pesaban dentro del 15% de su Peso Corporal Ideal según se define por el diagrama de Metropolitan Life de 1983. Los 27 voluntarios se dividieron en 3 grupos de tratamiento, recibiendo 9 la tableta de 600 mg, recibiendo 9 la tableta de 1200 mg mientras estaban en ayunas y recibiendo 9 una tableta de 1200 mg después de consumir una comida con alto contenido de grasas durante el Período 1 del experimento. Después de terminar el Período 1, los voluntarios se cruzaron durante el Período 2 (por ejemplo, de modo que los 9 voluntarios que habían estado recibiendo la tableta de 600 mg en el Período 1 recibían la tableta de 1200 mg mientras ayunaban en el Período 2). Después de terminar el Período 2, los voluntarios se cruzaron de nuevo en su grupo de tratamiento 3º y final (es decir, los 9 voluntarios que recibían la tableta de 1200 mg mientras ayunaban en el Período 2 y la tableta de 600 mg mientras ayunaban en el Período 1 recibían la tableta de 1200 mg después del consumo de una comida con alto contenido de grasas en el Período 3). A cada voluntario se le administró una dosis de la tableta apropiada y a continuación se controló durante un período de 16 horas.

Se tomaron muestras de sangre (7 ml con heparina sódica como anticoagulante) aproximadamente una hora antes de la dosificación y a intervalos específicos hasta 16 horas después de la dosificación (a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16 horas). Todas las muestras de sangre se enfriaron y se centrifugaron en menos de 30 minutos después de extraerse. El plasma se separó, se transfirió a un tubo de polipropileno, se congeló a -20ºC o menos y se almacenó congelado hasta que se transportaba para el análisis de guaifenesina. A los voluntarios se les dio a continuación un período de depuración de al menos siete días (en el que no se les administró guaifenesina bajo el estudio) antes de cruzarse hasta el siguiente grupo de tratamiento.

Las muestras de plasma se analizaron mediante un método de HPLC completamente validado. Los resultados se representan en la Figura 11. Estos datos de concentración en plasma frente al tiempo se sometieron a análisis farmacocinético usando análisis no compartimental con Winnonlin 1.5. Los resultados de los análisis de parámetros farmacocinéticos están posteriormente.

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La tableta de 600 mg mostraba un perfil en suero aproximadamente directamente proporcional al perfil en suero de la tableta de 1200 mg. La Cmax de la tableta de 600 mg era de aproximadamente 55% de la de la tableta de 1200 mg. El AUC_{0-12} de la tableta de 600 mg era aproximadamente 48% del de la tableta de 1200 mg y el AUCinf de la tableta de 600 mg era aproximadamente 46% del de la de 1200 mg. Aunque estas tabletas de doble capa mostraban una concentración en suero mejorada de guaifenesina y una concentración global incrementada con el tiempo, su semivida estaba comprometida.

La tableta de 1200 mg mostraba que las tabletas de doble capa de esta invención reducen mucho el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad y la concentración en suero de guaifenesina. La Cmax de la tableta de 1200 mg administrada después de una comida con alto contenido de grasas (tableta con alimento) era aproximadamente 102% de la Cmax de la tableta de 1200 mg administrada después de ayunar (tableta en ayunas). El AUC_{0-12} de la tableta con alimento de 1200 mg era aproximadamente 99% del de la tableta en ayunas y el AUCinf de la tableta con alimento de 1200 mg era aproximadamente 94% del de la tableta en ayunas.

Claims

1. Una tableta de liberación modificada que tiene dos porciones, en la que una primera porción es una formulación de liberación inmediata que comprende:

a) una primera cantidad de guaifenesina; y

b) un primer aditivo farmacéutico;

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y una segunda porción es una formulación de liberación sostenida que comprende:

a) una segunda cantidad de guaifenesina;

b) un polímero hidrófilo;

c) un polímero insoluble en agua; y

d) un segundo aditivo farmacéutico;

en donde el polímero hidrófilo y el polímero insoluble en agua están en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1.

2. Una tableta de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 1, siendo la tableta una tableta de doble capa, en la que la formulación de liberación inmediata comprende guaifenesina que se vuelve completamente biodisponible en el estómago del sujeto y la formulación de liberación sostenida es capaz de una biodisponibilidad terapéuticamente eficaz de guaifenesina durante al menos doce horas después de la dosificación.

3. La tableta de doble capa de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la Cmax, el AUCinf y el AUC_{0-12} son aproximadamente directamente proporcionales para cada riqueza de dosificación.

4. Una formulación farmacéutica de liberación sostenida que es capaz de una biodisponibilidad farmacéuticamente eficaz de guaifenesina durante al menos doce horas después de la dosificación, comprendiendo la formulación:

a) guaifenesina;

b) un polímero hidrófilo;

c) un polímero insoluble en agua; y

d) un aditivo farmacéutico;

en donde el polímero hidrófilo y el polímero insoluble en agua están en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1 y en donde aproximadamente 95,5% en peso de la formulación es la guaifenesina, aproximadamente 2,4% en peso de la formulación es el polímero hidrófilo, aproximadamente 1,2% en peso de la formulación es el polímero insoluble en agua y aproximadamente 1% en peso de la formulación es el aditivo farmacéutico.

5. Una tableta de doble capa de liberación modificada que comprende:

a) una porción de liberación inmediata; y

b) una porción de liberación sostenida;

en donde la porción de liberación inmediata comprende guaifenesina que, durante el uso, se vuelve completamente biodisponible en el estómago de un sujeto, y la porción de liberación sostenida comprende la formulación de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 3.

6. Una cápsula de liberación modificada que comprende:

a) una porción de liberación inmediata; y

b) una porción de liberación sostenida;

en donde la porción de liberación inmediata comprende guaifenesina que, durante el uso, se vuelve completamente biodisponible en el estómago de un sujeto, y la porción de liberación sostenida comprende la formulación de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 4.

7. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero hidrófilo y el polímero insoluble en agua están en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 4:1.

8. La tableta de acuerdo con la reivindicación 7, el la que el polímero hidrófilo y el polímero insoluble en agua están en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 2:1.

9. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el primer aditivo farmacéutico y el segundo aditivo farmacéutico se seleccionan del grupo que consiste en estearato magnésico, estearato cálcico, estearato de zinc, ácido esteárico en polvo, aceites vegetales hidrogenados, talco, polietilenglicol, aceite mineral, Emerald Green Lake, un color FD&C, sacarosa, lactosa, gelatina, pasta de almidón, goma arábiga, tragacanto, povidona, pululano, jarabe de maíz, dióxido de silicio coloidal, laurilsulfato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico, trietanolamina, polioxietilensorbitán, poloxalcol, sales amónicas cuaternarias, manitol, glucosa, fructosa, xilosa, galactosa, maltosa, xilitol, sorbitol, cloruro potásico, sulfato potásico, fosfato potásico, cloruro sódico, sulfato sódico, fosfato sódico, cloruro magnésico, sulfato magnésico, fosfato magnésico, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y sus combinaciones.

10. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa.

11. La tableta de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el polímero insoluble en agua es una resina acrílica.

12. La tableta de acuerdo con la reivindicación 11, en la que una relación de la segunda cantidad de guaifenesina a la primera cantidad de guaifenesina es 5:1.

13. La tableta de acuerdo con la reivindicación 10, en la que una relación de la segunda cantidad de guaifenesina a la primera cantidad de guaifenesina es aproximadamente 5:1.

14. La tableta de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el primer aditivo farmacéutico es una combinación de celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y estearato magnésico, y el segundo aditivo farmacéutico es una combinación de estearato magnésico y Emerald Green Lake.