JPS61286330A - 経口徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ、産業上の利用分野 本発明は経口徐放性製剤に関する。更に詳しくは、本発
明は経口投与後、胃あるいは腸管中に於て体液を吸収し
ながら膨潤して徐々に薬物を放出し、それ放炎時間に亘
シ、薬物を治療効果を得るに十分な濃度で効率的に供給
することを特徴とする経口徐放性製剤に関する。

口、従来技術 従来、薬物の製剤からの放出を遅延させて薬物の効力を
長時間持続させるための製剤およびその製造法について
は各種の提案が表されている。たとえば、胃内あるいは
腸内での崩壊作用を有し々い結合剤を大量に用いて崩壊
しＫ＜くする方法、生薬の結晶、顆粒または錠剤をロウ
・ワックス類々どの撥水性物質でコーティングする方法
、ステアリン酸塩の様な疎水性滑剤を大量に用いる方法
あるいは半透性膜で薬剤を包む方法等である。

これらの他にＪ難溶性あるいは親水性高分子を薬剤と混
合し、薬物を徐々に放出するようＫした徐放性あるいけ
遅放性製剤も知られている。すなわち、例えば、特公昭
３７−１３０９２号公報には、薬剤と離溶性の酸型カル
ボキシビニル重合体とよりなる経口投与形の徐放性薬剤
が記載されており、特公昭４２−１７３２４号公報には
、ポリビニルアルコール。

ポリアクリル酸等の親水性樹脂と薬剤との混合物からな
る胃あるいは腸管内において持効性のある顆粒又は錠剤
が記載されている。これらの薬剤は、いずれも胃あるい
は腸管内における生薬の徐放効果を発現させるものであ
り、同様の効果をねらった同様の適用分野における製剤
として更に、特開昭５１−９１３１４号公報、特開昭５
１−４１５９１０号公報および特開昭５１−１４２５２
３号公報に記載されたものがある。これらの公知のほと
んどの徐放性製剤において、その目的は、内服された薬
剤が患者の消化管を通過する間に消費された薬物量を補
償する様に薬物を連続的に供給することにある。

しかるに、これらの公知のほとんどの徐放性製剤におい
て、たとえ製剤からの薬物の放出が長時間連続的に行わ
れる特性を有していたとしても、体内ではその含有する
薬物が放出されないうちに、製剤自体がその薬物の吸収
部位あるいは作用部位を通過してしまうという可能性も
あり、そのような場合には、その最も有利な特性が利用
されないことになる。

他方、特開昭５４−４１３’２０号公報、特開昭５５−
１１８４１４号公報においては、セルロース低級アルキ
ルエーテル、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容し
得る塩および薬物からなる口腔粘膜付着型の徐放性展剤
が開示されている。この徐放性製剤の適用部位は口腔内
を主とするものであり、経口投与用製剤として用いるこ
とに関しては検討されていない。

ハ、　発明の目的 本発明者らはこのすぐれた徐放機能をもつセルロース低
級アルキルエーテル、ポリアクリル酸またはその薬学、
的に許容し得る塩および薬物からなる混合物を経口用製
剤と１２て適用すべく鋭意研究を行なった結果、該混合
物が経口投与用徐放製剤としてもすぐれた徐放機能全発
揮すること、更には、特定の粒径を有する小粒剤あるい
は錠剤とすることによって、その徐放機能が更に向上す
ることを見出し、本発明に到達したものである。

二０発明の構成 本発明は、セルロース低級アルキルエーテル、ポリアク
リル酸またはその薬学的に許容し得る塩および薬物を含
む混合物からなる経口徐放性製剤である。

本発明において用いられるセルロース低級アルキルエー
テルは、セルロースの複数個のヒドロキシル基が少なく
とも部分的に同一もしくは異なる低級アルキルエーテル
基により＝　５− 置換されたものである。低級アルキルエーテル基の低級
アルキル基は置換基によって置換されていてもよい。か
かる置換基としては例えばヒドロキシル基が好ましいも
のとしてあげることができる。

置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば
メチル基、炭素数３〜８のヒドロキシ低級アルキル基等
を好ましいものとしてあげることができる。

セルロース低級アルキルエーテルとしては、例えば、メ
チルセルロース、エチルセルａ　−ス、ヒドロキシエテ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等ヲアげることができる
。

これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシエテルセルロース、ｔりｉｔヒドロキシプロピルメ
チルセルロースはポリアクリル酸またはその薬学的に許
容し得る塩との混合物としたとき、胃液中での徐放効果
が優れているのでこの点から好ましい。なかでもヒドロ
キシプロピルセルロースヲ用いるのがさらに好ましい。

ヒドロキシプロピルセルロースは如何なる分子量のもの
でも用いることが出来るが、２０℃における２％水溶液
の粘度が３〜１０．０００センチポイズ、更に好ましく
は１，０００〜４，０００センチボイズを示すものかさ
らに好ましい。

本発明において使用されるポリアクリル酸としては、ア
クリル酸の１１−重合体はもちろんのこと、例えば、市
販品にあるように、アクリル酸とアリル蔗糖、アクリル
酸メチル。

メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル、ヒドロギシエ
チルメタアクリレート、ヌチレンアルいはメチルビニル
ニーデルの如きビニル型エーテルモノマー等との共重合
体の単独又は２種以上の混合物があげられる。この共重
合割合は、共重合体の水可溶性又は水膨潤性が保持され
る範囲て゛変えることができる。

また、例えば市販品として入手しうるポリアクリル酸と
他の若干量（通常、約２０％重量％以下）の水溶性ポリ
マー（例えばポリメタアクリル酸又はその塩、ポリエチ
レングリコール）との混合物も本発明におけるポリアク
リル酸として用いることができる。本発明におけるポリ
アクリル酸の薬学的に許容し得る塩としては、そのＮａ
塩、に塩等が好ましく、その中和の度合は如何なるもの
であっても良い。ポリアクリル酸又はその薬学的に許容
しうる塩は如何なる分子量のものでも使用しうるが、望
ましくは、ポリアクリル酸がポリアクリル酸としての濃
度が０．２％で、且つ、陣＝７〜７．５ヲ示すそのナト
リウム塩の水溶液で、２５．０±０．５℃において測定
した場合、３６０〜１６５，０００センチポイズ、好ま
しくは３．６００〜１６，５００センチポイズの粘度を
示すものが好ましく用いられる。本発明におけるポリア
クリル酸又はその薬学的に許容される塩は、単独でも、
また、２種以上混合しても用いることができる。

本発明の製剤中に含まれるセルロース低級アルキルエー
テルとポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩
の割合は、セルロース低級アルキルエーテル１０重量部
に対し〜ポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る
塩０．１〜１，０００重量部とするのが好ましく、セル
ロース低級アルキルエーテル１０重量部に対し、ポリア
クリル酸またはその薬学的に許容し得る塩０．１〜１０
重量部とするのがさらに好ましい。

本発明に含まれる活性成分である薬物としては胃もしく
は腸内疾患および徐放化により従来よりさらに治療効果
の増大が期待される全身的疾患治療用医薬であればいづ
れでもよいがかかる薬物としては例えば次のようなもの
が挙げられる。

■　消化器官用薬（アラントイン、ア゛ルジオキサ、ア
ルクロキサ、塩酸ピレンゼピン。

セクレチン、ウロガストロン、セトラキセート、シメチ
ジン、ラニチジン、Ｐ−（）ランス−４−アミツメ゛チ
ルシクロへキシルカルボニル）フェニルプロピオン酸塩
酸塩。

プロスタグランジン類などの消化性潰瘍治療剤；合成ケ
イ酸アルニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アル
ミン酸二マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグンネウム
ビヌマス、乾燥水酸化アルニミウムグル、ヒドロタルシ
ト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネ
、／ラム、酸化マグネシウム、重質酸化マグネシウム、
水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カル
シウムなどの制酸剤；蔗糖硫酸エステル、ヘプスタチン
、ストレプトスタチンなどの抗ペプシン薬；ペプシン、
ジアスターゼ、リパーゼなどの消化酵素剤など）■　中
枢神経用薬（ジアゼパム、エスタゾラムなどの催眠鎮静
剤；フェニトイン、メプロバメート、ニトラゼバムなど
の抗てんかん剤；アセトアミノフェン、エテンザミド。

サリチルアミド、ペンタゾシン、クロフニゾン、インド
メタシン、ケトプロフェン。

ナプロキセン、フルビプロフエン、ジ々ロフエナツク、
クリタナクツアルクロフェナック、フルフェナム酸、メ
フェナム酸、スリンダク、ピロキシカム、メントール、
カンフ７−、Ｄ−ペニシラミン、コルクコステロイド類
などの解熱鎮痛消炎剤；クロルプロマジンなどの精神神
Ｈ用剤；インプレナリン、メシル酸ベタヒスチン、スフ
ポラミンなどの抗めまい剤；全身麻酔剤など）、■　ア
レルギー用架ないし抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミ
ン、ペリアクチン々と）、■　循環器官用薬（ジギタリ
ス、ユビデカレノン々どの強心剤；ピンドロール、塩酸
プロプラノロール、塩酸アルプレノロール。

塩酸オクスプレノロールなとのβ−ノロツカ−類ないし
不整管治療剤；テオフィリン。

トリクロルメチアジド、スピロノラクトン。

メチクロチアジド、メトラゾン、トリバミド、フロセミ
ド、ペンフルシトなどの利尿剤；レセルピン、塩酸クロ
ニジン、メチルドパ、ヒドララジン、シロシンゴビン、
レシナミン、シンナリジン、塩酸プラゾシン。

ニフェジピンを含むジヒドロピリジン誘導体などの血圧
降下剤；ルチン、カルバゾクロムなどの連管補強剤；メ
シル酸ジヒドロエルコタミン、メシル酸ジヒドロエルゴ
トキシンなどの血管収縮剤；ニトログリセリン、硝酸イ
ンソルビトール、塩酸ジラゼプ。

ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン
、トラピジル、ジビリダモールなどの冠血管拡張剤；イ
ノシトール、ヘキサニコチネートなどの未梢崩管拡張剤
；クロロフイプレートなどの動線硬化用剤；ペントキシ
フィリン、チトクロームＣ，デキストラン硫酸ナトリウ
ム、ピリチオキシン、シチコリン、塩酸ニカルジピン、
塩酸ドパミン、プロスタグランジン類、プロスタサイク
リン類、塩酸ドプタミン、アルプロスタジル、酒石酸イ
スエンプロジルなど）、■　呼吸器官用剤（エフェドリ
ン、ツブイン。

ブロムヘキシンなどの鎮咳去たん剤；イソプロテレノー
ル、デキストロメトルファン。

オルシプレナリン、イブラトロビウムブロミド、クロモ
グリク酸など）、 ■　ホルモン剤ないし抗ホルモン剤（ヒト成長ホルモン
、フルチコトロビン、オキシトシン、パップレシン、酒
石酸プロテレリンなどの脳下垂体ホルモン剤；テストス
テロンなどの男性ホルモン剤；プロゲステロン。

エストラジオールなどの女性ホルモン剤；唾液腺ホルモ
ン剤、甲状腺・副甲状腺ホルモン剤；蛋白同化ステロイ
ド剤；副腎ホルモン剤など）。

■　泌尿性殖器官用架（ジップロスト、ジノプロストン
などの子宮収縮剤など）、 ■　代謝性医薬器（１α−ヒドロキシフレカルシフェロ
ール、　　１．２４−ジヒドロオキシコレカルシフェロ
ール、メコパラミンなどのビタミン類；滋養強壮変質剤
；グルタチオン、ＡＴＰ、　アブロチリン、メシル酸ガ
ペキサートなと）、 ■　腫瘍用薬（クレスチン、アンシタピン。

マイトマイシンＣ，メトトレキセート、カルボコンシタ
ラビン、ピ７バニール、テガフールやカルモフールを含
む５−フルオロウラシル誘導体５−フルオロ−２７−ジ
オキシウリジンおよびその誘導体など）、 ［相］　抗生物質（テトラサイクリン系抗生物質。

ペニシリン系抗生物質、セファイスボリン系抗生物質な
ど）、 ■　化学療法剤（クロトリマゾール、ピロールニドリン
、アラホスファリン、サルファ剤など）。

これらの薬物は１ｍ又は配合禁忌でない場合には２種以
上を混合して用いることができる。これらの薬物の使用
量は、本発明の製剤が適用されるそｎぞれの疾患に対す
る有効量であシ、それぞれの薬物の活性の強さ等によっ
て適宜決定される。

本発明の徐放性製剤は、セルロース低級アルキルエーテ
ル、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容しうる塩、
薬物り外に、製剤の物性、外観あるいは臭味を良くする
等のため、必要に応じ、公知の滑沢剤、結合剤、賦形剤
等の１種又は２種以上を含んでいてもよい。

滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸および
その塩、ワックス類等；賦形剤としては、デンプン、結
晶セルロース、デキストリン、　乳ｍ　、マンニトール
、ソルビトール。

等があげられる。

本発明の徐放性製剤の剤形としては、細粒剤、顆粒剤な
どの小粒剤、あるいは錠剤が好筐しい。小粒剤２錠剤は
、吸収部位を通過する間に、崩壊分散し、薬物を放出し
終る必要があるため過大なものは不適であり、他方小さ
過ぎると表面積が大きくなることによって溶解消失が早
められ、吸収部位の通過以前に薬物の全量を放出し、徐
放機能が減退するので好ましくない。従って本発明の徐
放性製剤は粒径が０．５〜２關の小粒剤が好ましく、特
に０．５〜１．５削が好ましい。錠剤としては例えば、
直径２〜８闘、厚さ１〜５朋の錠剤が好ましく、特に直
径３〜６顛、厚さ１〜４龍の錠剤が好ましい。これらの
小粒剤、あるいは錠剤は、通常のハードカプセルに充填
して用いてもよい。

本発明の徐放性製剤は薬物をセルロース低級アルキルエ
ーテル及びポリアクリル酸又はその薬学的に許容しうる
塩とを十分に混合し、あるいは、必要に応じこれに滑沢
剤、結合剤。

賦形剤等の１種又は２種以上を添加配合して緊密に混合
された混合物を作成し、次いで、必要に応じ、任意の形
に公知の方法で成型することによって製造される。

即ち、例えばセルロース低級アルキルエーテル、ポリア
クリル酸又はその薬学的に許容しうる塩、および薬物を
均一に混合後必要に応じて滑沢剤、結合剤等を加えて、
乾式法によシ小粒剤としても良く、あるいはこの小粒剤
を用いて常法によシ錠剤としてもよい。また小粒剤１錠
剤をハードゼラチンカプセルに充填してハードカプセル
剤としてもよい。

ポリアクリル酸に接することによって不安定となる薬物
の場合には薬物を予かしめヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ートなどの公知のコーティング剤によつそコーティング
を施すかまたは薬物に対して不活性なヒドロキシプロピ
ルセルロース、テンプン、乳糖などの公知の賦形剤とと
もに小粒状としたのち本発明の組成の小粒剤２錠剤とし
ても差し支えない。

しかして、本発明で提供される経口投与型の徐放性製剤
は以下の如きすぐれた特徴、効果を有する。

（１）　　本発明の徐放性製剤は経口投与したとき体液
を吸収して膨潤し、薬物を制御された速度で徐々に放出
する。すなわち該製剤は体液によシ膨潤を徐々に起し、
薬物の放出は膨潤した部分より起るため、長時間に亘り
適用疾患部位または吸収部位に薬物を投与しつづけるこ
とができる。

（２）　　本発明の徐放性製剤は、特に、特定の粒径と
することによって、胃もしくは腸内において、長時間に
亘って葉物を放出し続けるようになｐ、極めて浸れた徐
放機能を有する製剤となる。

（３）本発明の製剤はセルロース低級アルキルエーテル
とポリアクリル酸又はその薬学的に許容し得る塩との量
比を変えることにより薬物の放出速度を治療目的に合致
する様に制御することが容易に可能である。

（４）　　本発明の製剤の調製操作は容易であり、また
、成形は加圧成形によって行いうる為、生薬の安定性を
損わない点からも経済的な面からも有利である。また、
目的に応じ錠剤、顆粒剤、散剤など種々の形態に成形し
うる。

以下実施例により本発明を詳述するが１本発明はこれら
により何ら限定されるものではない。

実施例−１ 本発明の錠剤及び小粒剤からの薬物の放出が徐々に行な
われることを次の実験より明らかｐｃした。

ヒドロキシプロピルセルローフまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースまたはヒドロキシエテルセルロース
とポリアクリル酸の微粉末の所定量９５重量部とりポフ
ラビン５重量部を混合機中で十分に混合し、さらにステ
アリン酸マグネシウム０．５重量部を加えて直径１０ｍ
ｍ。

厚さ３　ｍｍ　＋　重ｉｉ２５０１Ｔ１ｇ、硬度３〜４
　ｋｇの錠剤′ｌ１ｌ−製した。この錠剤を粗砕分級し
、１２〜２４メツシユ（０，７１ｍｍ〜１．４１ｍｍ）
の粒径の小粒剤を得た。

これらの錠剤および小粒剤２００１１１ｇｋ日局溶出試
験法（第２法、第１液５００　ｍｌ、　１００ｒｐｍ）
により、リボフラビンの溶出試験を行なった。

対照として上記と同様にして製したヒドロキシプロピル
メチルセルロース単独のもの、ポリアクリル酸単独のも
のおよび湿式法により製した乳糖とデンプンの割合が７
０：３０のものに各々リボフラビン５％を含む錠剤およ
び小粒剤についても同様の試験を行なった。

結果を第１表に示す。

上記結果から明らかなように、本発明の製剤は対照例に
比べて徐放化されていることが判る。

実施例−２ 本発明の製剤からの薬物の放出がヒドロキシプロピルセ
ルロースとポリアクリル酸の組成比によって制御できる
ことを次の実験にょυ明らかにした。

ヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル酸の異々
る組成比の混合物９５重量部に対してリボフラビン５重
量部を加え、実施例−１と同様の方法によって１２〜２
４メツシユ（０，７１〜１．４１ｍｍ）の小粒剤を得た
。

この小粒剤２００■を実施例−１と同様の方法７ｒ　Ｉ
Ｊポフラビンの溶出試験を行なった。

また、ヒドロキシプロピルセルロース単独ノ小粒剤につ
いても同様の試験全行なった。

結果を第２表に示す。

第２表 上記結果から、組成比によってリボフラビンの放出が制
御されていることが判る。

実施例−３ 実施例−１で製したリボフラビン５％を含むヒドロキシ
プロピルセルロース／ポリアクリル酸の、粒径０．７１
〜１．４１ｍｍの小粒剤（重量比〒７０／３０　）と対
照として乳糖／デンプンの粒径０．７１〜１．４１　ｍ
ｍの小粒剤（重量比＝７０／３０）の二種の製剤を１週
間の体薬期間をおくクロスオーバー法により、５人の健
常人に対して４００ｍｇ（リボフラビンとして２０■）
づつ投与し、尿中に排泄される遊離リボフラビン量を螢
光光度法によシ測定し第１図の結果を得た。

第１図から明らかなように、ヒドロキシプロピルセルロ
ース／ポリアクリル酸からなる製剤中のりボフラビンが
体内において徐放化されていることが判った。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の製剤（実施例１で得られる製剤）を
経口投与した時の薬物の徐放効果を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、セルロース低級アルキルエーテル、ポリアクリル酸
   またはその薬学的に許容しうる塩、および薬物を含む混
   合物からなる経口徐放性製剤。 ２、剤形が小粒剤または錠剤である特許請求の範囲第１
   項記載の経口徐放性製剤。 ３、粒径が０．５〜２ｍｍの小粒剤である特許請求の範
   囲第１項又は第２項記載の経口徐放性製剤。 ４、直径が２〜８ｍｍ、厚さ１〜５ｍｍの錠剤である特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の経口徐放性製剤。 ５、セルロース低級アルキルエーテルが、ヒドロキシプ
   ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   ス又はヒドロキシエテルセルロースである特許請求の範
   囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の経口徐放性製剤
   。