JP2916153B2 - 徐放性製剤 - Google Patents

徐放性製剤

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JP2916153B2 JP63265918A JP26591888A JP2916153B2 JP 2916153 B2 JP2916153 B2 JP 2916153B2 JP 63265918 A JP63265918 A JP 63265918A JP 26591888 A JP26591888 A JP 26591888A JP 2916153 B2 JP2916153 B2 JP 2916153B2
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    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は発泡性又は水に分散する錠剤の形の顆粒状の
徐放性製剤に関するものである。本錠剤により患者への
大量投与が容易になる。
このような徐放性製剤の調製放についても提供する。
病気の状態によつては迅速に作用するよう有効物質又
は成分を製剤した薬剤の投薬が最も良いこともある。こ
のような製剤には注射用溶液又は易溶性錠剤又はカプセ
ルが含まれる。このタイプの処方は頭痛や事故による急
性に損傷に関連した痛みのような急性の痛みに対する治
療には、有効である。
その他の病状には長期に渡つて作用が持続するような
製剤の投与が望ましい。このタイプの投薬は、たとえ
ば、リユーマチ又は関節炎による慢性の痛みの治療に有
効である。即効性の錠剤又はカプセルをたとえば４時間
ごとにひんぱんに投与をくり返して作用させることによ
り目的が達成される。しかしながら、この方法は、一般
液に言つて特に夜間には、錠剤又はカプセルの投薬のた
めに患者を起こす必要があるので、不便である。それに
加えて、このような何回もの投与により血漿中の有効成
分濃度の好ましくない変動が起こりうる。
以前から長期間にわたり、体内での濃度を相対的に一
定に維持できる量に有効成分を放出するように調製した
製剤の製造が検討されてきた。特に適当な持続期間は、
こういつた製剤が有効な状態を維持するために１日にせ
いぜい１回又は２回の投薬がよいので、12時間又は24時
間である。顆粒状徐放性製剤は患者には通常ゼラチン製
カプセルのような形で与え、この中にはあらかじめ、定
めた期間中、薬理学的有効成分のあらかじめ定めた投与
量の放出に十分な顆粒量が含まれている。さもなけれ
ば、顆粒を通常の錠剤の形として患者に与えることもで
きる。このような製剤の錠剤にはしばしば口の中でかま
ずにのみこまなければならないという注意書がついてい
る。
薬理活性物質は比較的多量に患者に与えなければなら
ないものが多い、たとえば１日に200〜500mgを３又は４
回というような投与量はまれではない。不幸なことに今
までの徐放性製剤はこのような患者に対する投与量用に
作られ12時間又は24時間ごとに１回の投与で十分な薬理
学的有効成分を含むカプセル又は、通常の錠剤でも、あ
まりに大きすぎて、患者に受けいれられず、処方どおり
服用することが困難であつた、特に小児や年寄りは大き
なカプセルや錠剤を飲み込むのが困難であつた。投与量
をもつと小さなカプセル又は錠剤にいくつかに分割する
ことでこの問題を解決した製剤もあるが、こうすると患
者はもつと多くのカプセル又は錠剤を飲むことを覚えて
いなければならず、これもまた問題である。さらに、患
者の中には固型の投与形態ではどんな大きさでも飲み込
むのが困難な人もいる。このことは特にある型のガン患
者に例がみられる。
GB2166651Aは平均粒径が0.1から125μｍのミクロ粒子
からなる放出が制御された粉末のことであり、各々のミ
クロ粒子は少なくとも１つの毒性のないポリマー中に有
効成分がミクロマトリツクスの形で均一に分配されてい
る。粉末の投与形態には種々の方法があり、これらの方
法にはゼラチン状のカプセルに入れたり、乾膏又は懸濁
液中に処方することが含まれている。発泡性の錠剤に処
方するという簡単な文献もある。しかしながら発表され
ているのは、コーテイングされていないミクロ粒子の粉
末についてのみであり、ミクロ粒子はもつと粒径の大き
い顆粒よりも、取扱いがむずかしく、加工が効果である
ことが知られている。それに加えて、各々のミクロ粒子
に正規の被覆を行うのが困難であり、大きさによつては
特には不可能である。そのため、このような粉末の処方
は、徐放性製剤のすべての形に適合するわけではない。
GB2087235Aは顆粒状徐放性製剤について述べてあり、
顆粒を錠剤にする可能性を言及している。US4,728,513
も顆粒状遅延性放出製剤に関するものであり、この顆粒
は、直径0.3から0.5mmが最も多く、GB2087235Aの処方の
改良型と言われている。
このUS特許では再び顆粒の錠剤化の可能性について言
及しているが、乾燥した塗布顆粒を５から120℃の温度
で少なくとも５分加熱する必要があることを明記してい
る。この加熱温度は、徐放性製剤の種々の改善された性
質の特許を獲得するための本質であるといわれている
が、明らかに付加的な加工工程（及び余分な出費）とな
る。さらに不利な結果を併わずには、たとえ短期間でも
高温に耐えられない薬物もあり、たとえばibuprofenの
ような薬物は融点が120℃以下であり加熱後に、化学的
な崩壊をおこし、このことは製品の安定性に悪い影響を
与える。GB2087235A及びUS4,728,513のどちらも、胃又
は消化砕中で錠剤が崩壊すること明記している。発泡性
又は水に分散する錠剤の形にすることについては提唱し
ていない。
もちろん発泡性及び水に分散する錠剤はよう知られて
いる。このような錠剤についての文献はエフ・イー・セ
ンドール（F.E.Sendall）等が「薬学誌（The Pharmaceu
tical Journal）の1983年３月12日号p289−294に発表し
ている。しかしながら今までは、顆粒状徐放性製剤が、
発泡性又は水に分散する錠剤の形で有効となることは、
提唱されていなかつた。
本発明は従来の徐放性製剤の前述の困難を克服した徐
放性の形態で薬理学的有効成分を呈する方法の発見に基
づくものである。特に本発明の製剤により、徐放性とい
う形での大量投与が容易となり、患者にとつては飲みや
すくなつた。
本発明によれば、薬理学的有効成分を錠剤の形にした
顆粒状徐放性製剤について明記しており、この錠剤の含
む顆粒の量は所定量の薬理学的有効成分及び発泡性又は
水に分散性の成分を与えるのに充分な量であり、各々の
顆粒は好ましくは0.5から2.5mmの範囲の粒径を持ってお
り、次の成分から成つている： ａ） １種又はそれ以上の薬理学的有効成分及びむしろ
１種又はそれ以上の賦形剤からなる中心部；及び ｂ） 中心部の全表面を十分に覆う塗布剤で水に不溶性
であるが水により膨張するアクリルポリマー100重量部
及び水溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体20〜70重
量部からなるもので重量が中心部の重量の２から25％で
あるもの、 発明ではさらに発泡性又は水に分散性の錠剤の形の徐
放性製剤の調製放についても明記しており、次のことが
らから成つている。
ｉ） １種又はそれ以上の薬理学的有効成分と、１種又
はそれ以上の賦形剤を混合する； ii） 混合物を中心部粒子に成形する； iii） 水に不溶性であるが水により膨張するアクリル
ポリマー100重量部と水溶性のヒドロキシル化セルロー
ス誘導体20〜70重量部から成る懸濁液を形成する； iv） 上述の中心部を上述の懸濁液を用いて、直径0.5
から2.5mmで塗布部の重量が中心部の２から25％となる
ような顆粒を形成する；及び ｖ） 薬理学的有効成分をあらかじめ測定した投与量又
は投与回数となるように発泡性又は水に分散性の成分と
共に圧縮して、錠剤とする。
本発明の製剤は、このように水性の溶液に接触した時
に徐放性の顆粒に分解する錠剤の形を呈している。本錠
剤は従来の圧縮方法と機器を用いて顆粒を固めたもので
ある。
錠剤化工程は外部からの機械的な力を粉末状物質に加
え、機械的な強度でもって密着した密集物を生成しよう
とするものである。従来、粉末状物質は主として特別に
調製された顆粒、すなわち塊状になっている粉末と細粒
少々からなっており、しばしば”細かいもの”と呼ばれ
ている。力を加えると、低い荷重での粒子の再構成及び
再パッキングが起こり、負荷を通常の錠剤化の力へと増
加するにつれて顆粒及び粉末粒子の変形が生じる。この
現象は、エル・ラックマン、エイチ・エイ・リーマーマ
ン、ジェイ・エル・カニッグ「薬品製造の理論と実際、
第３版」、リー・アンド・フェビガー社、フィラデルフ
ィア、1986年、第72〜79頁（The Theory and Practi
ce of Industrial Pharmacy: Lachman,L.,Lieberma
n,H.A.and Kanigd,J.L.,3rd Edition,Lea,and Febig
er,Philadelphia,1986,p.72−79）にまとめられてい
る。粒子の結合及び錠剤の形成をもたらす主な機構が脆
性破壊と組成変形であることはよく知られている。かか
る機構により顆粒多び粒子の破損や永久歪みが起こる。
これには粒子間の結合の切断及び形成による新たな表面
の生成を伴うこともある。圧縮によって顆粒及び粒子が
破壊することは、たとえば圧縮によって粉末状物質の比
表面積が増加することによって照明されてきた。このこ
とは、たとえばティー・ヒグチ、エイ・エヌ・ラオ、エ
ル・ダブリュー・ブッセ、ジェイ・ヴィー・スウィンス
キー、「米国医薬品連合会誌科学版」、42:194（1953）
（Higuchi,T.,Rao,A.N.Busse,L.W.及びSwintosky,J.V.;
J.Am.Pharm.As.Sci.Ed.,42:194（1953））に示されてあ
る。新たに生成した平坦な表面の存在は、加えられる力
によって接近せしめられると、粒子の結合をもたらすと
考えられ、その結果、形成された錠剤に機械的強度を付
与する。
顆粒状及び粒子物質が錠剤化に際して粉砕され変形さ
れているのだから、顆粒及び粒子の表面に塗布した薄い
ポリマーの膜も同様に圧縮中に破損し変形したと考える
のが納得のいく結論である。もし塗布膜が薬物の放出速
度を制御するように設定されていれば、その時には制御
効果は失われるか又は無効となる。以外なことに本発明
による顆粒の錠剤への圧縮ではその構造には有意な損失
又は破砕もみられず、特に顆粒上の塗布は実質上完全に
そのままであり、このように顆粒の徐放性はそこなわれ
ていない。実際に、錠剤の製造中に加える圧縮力をいろ
いろに変えても、顆粒の放出特性は、再現性がみられ
る。一般的について、圧縮力とそれに併う有効成分の放
出との間には例５及び７に示されるように複雑な関係が
あり、このことは、塗布にある程度の限界がある結果で
あると思われる。これらの意外で、利点のある発見は顆
粒の塗布に用いる物質の組合わせ及び量について大いに
寄与すると考えられる。
薬理学的有効物質の徐放性製剤は以前には発泡性又は
水に分散する形態では呈示されていないか、又は少なく
も成功していないと考えられていた。本発明の製剤によ
り大量の投与量が、以前からあつた製剤より患者にとつ
て飲みやすくなり、広い適応性を見出すことが見込める
ようになつた。
まず発泡性の錠剤について考えると、その製造には、
たとえば適当な有機酸中の炭酸水素ナトリウムのような
水溶液と接触すると発泡する薬理学的有効物質を含む顆
粒の圧縮が含まれている。患者がこの錠剤を口に含むと
唾液が立て直ちに錠剤が発泡をはじめる。もちろん唾液
が出る過程はもし必要であれば水の摂取でもよい。いず
れにせよ、発泡性の錠剤は水又はその他の液体に加える
と錠剤中の発泡性の成分がとけて水溶性の分散物又は顆
粒状の徐放性製剤となり患者が容易に飲めるようにな
る。
今度は水に分散性の錠剤に注目すると、その製造には
水に分散性の１種又はそれ以上の薬理学的有効物質を含
む顆粒の圧縮が含まれている。このような錠剤は水に加
えると顆粒状の徐放性製剤を水中に含んだ分散液又は懸
濁液となり、患者が飲みやすくなる。あるいは、患者は
このような錠剤を口にふくむことまでき、錠剤は患者の
唾液の分泌過程により直ちに分散し始める。もちろん唾
液の分泌過程は水を摂取することによって補助され得
る。ここで用いられている「水に分散性」という語が水
以外の毒性のない水溶液をも指すことを意図しているこ
とは理解されるべきである。
もし、要望があれば、本発明の錠剤には、懸濁剤、表
面活性剤、潤滑剤、調味剤、甘味剤もしくは着色剤を含
めることもできる。これらは従来の量で混合する従来の
物質である。
本発明の発泡性又は水に分散性の錠剤の水中での崩壊
後にも、顆粒は薬学的な有効物質の有意な損失又は漏れ
なしにかなりの時間、懸濁液中に残留していることがわ
かつてきた。このように懸濁液はたとえば医者又は薬剤
師が調製した後、患者に投与するまで何日間又は何週間
か保存することができる。懸濁液はまた多くの薬理学的
物質の不快な味をなくす調味剤を加ることもできる。発
泡性又は水に分散性の錠剤から形成する懸濁液は、この
特許の範囲内にあることが理解されている。
顆粒の直径を大きくするための塗布剤の成分及び量は
製剤の作用及び考える特定の薬理学的有効物質の性質に
ついての時間によつている。しかしながら一般的に顆粒
は各々0.5から2.5mmの直径であり、最も好ましいのは0.
7から1.2mmである。
12時間以上の徐放性を示す顆粒状製剤は典型的には、
粒径は0.7から1.2mmであり、塗布物は20から70重量部の
水溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体を含み、中心
部の重量の２から15％の重量である。
24時間以上の徐放性を示す顆粒状製剤では典型的には
直径は0.7から1.2mmであり塗布物は20から70重量部の水
溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体を含み、中心部
の重量の５から25％の重量である。
薬理学的有効物質に加えて顆粒には１種又はそれ以上
の賦形剤を含んでもよくこれらには、たとえば次のよう
な物質が含まれる：ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニ
トール、クエン酸、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール及びカルボマー。その他の
多くの賦形剤は従来から徐放性製剤に含まれており、こ
れらはよく知られている。
顆粒には微晶質セルロースのような充填剤を含んでも
よい。これはセルロースのよく知られた形で部分的に解
縮してある。特に適した微晶質セルロースはAvicel（FM
Cコーポレーション社の登録商標）という名称で市販さ
れている。しかしながらその他の従来の充填剤もこれら
の製品に明らかにされているので使用してもかまわな
い。顆粒にはさらにラクトースのような希釈剤も含まれ
ている。Ac−Di−Sol（FMCコーポレーション社の登録商
標）という名称で市販されているナトリウムカルボキシ
メチルセルロースのような間溝剤又は界面活性剤も付加
的に添加してかまわない。これらの成分は従来の量で使
用している。
本発明の製剤中に用いた顆粒には水に不溶であるが水
により膨張するアクリルポリマー及び水溶液のヒドロキ
シル化セルロース誘導体から成る塗布剤が被覆してあ
る。水に不溶であるが水により膨張する塗布剤中のアク
リルポリマー100体積ごとに、20から70体積の水溶性の
ヒドロキシル化セルロース誘導体が適切に含まれてい
る。塗布剤の重量は通常は顆粒の重量の２から25％であ
る。しかしながら製品中でよくわかつていれば塗布剤の
正確な成分及び性質は含まれる薬理学的有効物質；徐放
性製剤が作用するのに必要な時間及び顆粒から放出する
のが必要な消化管の部位のタイプに従つて変えてもかま
わない。
もつともよく用いられる塗布量はヒドロキシル化セル
ロース誘導体を約30体積含むものである。もし、これ以
上であれは、塗布が粘着性をおびて放出の割合が高値に
なりすぎるもし、これ以下であると放出の割合が低値す
ぎる。特に適したヒドロキシル化セルロース誘導体は28
から30％のメトキシ基が置換し、７から12％のヒドロキ
シル基が置換したヒドロキシプロピルメチルセルロース
である。しかしながらその他のヒドロキシプロピル、ヒ
ドロキシエチル又はヒドリキシメチルセルロースといつ
た同等の物質も使用できる。
塗布剤中のアクリルポリマー成分は中性であることが
望ましく、たとえばアクリル酸エステル又はメタクリル
酸エステルといつたモノポリマー又は共重合体から成つ
ている。アクリルポリマーが水溶性分散剤として好まし
い。特にEudragit（水性アクリル樹脂ディスパージョ
ン、レーム・ファルマ社の登録商標）の名称で市販され
ているアクリルポリマーが好ましい。このポリマーはア
クリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体から成
り、通常約30％の固型物を含む水溶性分散剤として供給
されている。もつとも好ましいのはEudragit NE30Dと
いうポリマーである。
薬理学的有効物質を飲みやすい徐放性の形にするため
の手段について、本発明で一般的な適用を呈している。
たとえば、本発明で用いることのできる薬理学的有効物
質の例には次のようなものが含まれている：消化管に対
し作用する薬物（シメチジンのようなもの）、心臓血管
系に作用する薬物（ベラパミルのような抗不整脈薬；プ
ロプラノロール、アテノロールのようなβ受容体遮断
薬；メチルドーパ、レバドーパ及びプラゾジンのような
抗高血圧薬；ベラパミール、ニフエジピン、ニカルジピ
ン、ジルチアゼムのような血管拡張薬；ジピリダモール
のような抗血小板薬）、呼吸器系に作用する薬物（サル
ブタモール、テオフイリンのような気管支合拡張薬、マ
レイン酸フエニラシンのようなヒスタミン薬）及び中枢
神経系に作用する薬物（フルペンチキソール、リチウム
塩のような神経安定薬フエンフルラミンのような食欲抑
制薬；ヒヨスチ、メトクロポラミドのような制吐薬；パ
ラセタモール、デキトロプロポキシフエンのような鎮痛
薬；麻薬性鎮痛薬；イブプロフエンフルロビプロフエ
ン、ナプロキセン、メフエナム酸、ケトプロフエン、イ
ンドメタシン、インドプロフエン、アザプロパゾン、ジ
クロフエナツク、ジフロニザール、フエンブフエン、フ
エノプロフエン、ピロキカム、スリンダツク、スプロフ
エン、チアプロフエン酸、トルメチン、ドロキカム、メ
ロキカム、テノキカム、エトドラツク、オキンダナツク
のような非ステロイド性抗炎症薬；バルプロン酸ナトリ
ウムのような抗てんかん薬；ベンズヘキリール、レボド
ーパのようなパーキンソン病治療薬）、抗感染薬（エリ
スロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン類及びセ
フアロスポニンのような抗生物質；抗結核薬；抗らい菌
薬及びその他の殺菌薬；抗真菌薬；アシクロビルのよう
な抗ウイルス薬；抗原虫薬；抗マラリア薬）、内分泌系
に作用する薬物（トルブタミド、メトフオルミンのよう
な糖尿病に用いる薬物；エストラジオールのような性ホ
ルモン）及び尿路に作用する薬物（ベタネコール、フエ
ニルプロパノールアミンのような薬物）、栄養及び血液
に影響を与える薬物（鉄剤、ビタミン及び電解質）、筋
骨格及び関節の疾患の治療に用いる薬物（前記に詳細に
述べた鎮痛薬、抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬；
スルフアサラジン、プロベネシド）及び筋神経疾患に用
いる薬物（ネオスチグミン）、骨格筋弛緩薬（オルフエ
ナドリン、ダントロレン）及び眼に作用する薬物（アセ
タゾルアミドのようなもの）。
多くの薬理学的有効物質又はこのような物質の２種あ
るいはそれ以上の混合物は本発明に従つて徐放性の形態
に処方できると考えられている。発明は、絶対的なもの
ではないが特に多量の投与の際の徐放性製剤の調整に便
利である。各々の顆粒中に含まれる薬理学的有効物質の
量は明らかにその他の賦系剤と共にその物質について患
者に与えるつまりであらかじめ測定した投与量によつて
いる。もちろん薬物が異なれば、投与量も異なり、特定
の薬物に適した投与量は自明なことである。顆粒中に用
いることのできる薬学的な有効物質の量は患者に与えた
最終的な投与に関してあらかじめ測定した従来の徐放性
製剤から得られている。本発明に従つた徐放性製剤はこ
のようにあらかじめ測定した期間を通じて特定の薬理学
的有効物質の特定の投与用に設定することができる。
従来の（すなわち、非徐放性の）発泡性及び水に分散
性の錠剤は、もちろんよく知られており、それらの調製
について詳しく述べる必要はない。すでに認識されてい
るが、機能的な成分を含む発泡性の錠剤は水が存在する
とガスを発生する。このように塩基性成分は一般的には
重炭酸塩又は炭酸塩であるが、酸性成分、一般的には有
機カルボン酸と反応してごく通常は炭酸ガスを発生す
る。適した酸性成分にはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、
フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアクコルビン酸；
無水コハク酸及び無水クエン酸のような酸無水物及び第
一リン酸ナトリウム、第一リン酸二ナトリウム、亜硫酸
ナトリウム、クエン酸−カリウム、コハク酸カリウム、
フマル酸ナトリウム等の酸の塩が含まれている。適切な
炭酸源としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、
グリシン炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、炭酸カル
シウム及び炭酸マグネシウムが含まれている。水に分散
性の錠剤の場合には、水溶性の成分は錠剤の重量をかさ
ばらせ分解を促進し、味を良くするために必要である。
適切な物質にはマンニトール、ラクトース、サツカロー
ス、デキストロース、キシリトール、ソルビトール及び
フルクトースが含まれている。
本発明の製剤は、次の方法によつて調製するのが典型
的である。もし、必要であれば薬理学的な有効物質を微
粉にして表面積を増やし、溶解しやすくする。その後１
種又はそれ以上のかさの増量剤、希釈剤及び間溝剤又は
界面活性剤といつた従来の賦形剤と混ぜる。混合物は都
合の良いことには、水といつしよに成分を混ぜるとわず
かに粘着性のある製品となる。これを次に押し出して、
適切な長さに切り、球形にして、製剤の顆粒となるよう
に乾燥させる。塗布物は、たとえば水溶性のヒドロキシ
ル化セルロース誘導体のような溶液で調製し、これを水
に不溶性であるが水により膨張するアクリルポリマーの
分散物と混合する。水溶性混合物は次に乾燥した顆粒に
塗布するのに用い、塗布した顆粒は次に適正な粒子の範
囲となるようにふるいにかける。
形成した顆粒を次に発泡性又は水に分散性の物質と共
に錠剤に合成して、この錠剤が水溶液と接触した時に分
解するようにする、潤滑剤、表面活性剤及び調味剤とい
つた従来のその他の添加剤も錠剤中に含めてかまわな
い。
本発明では、患者にとつて大量投与が容易で飲みやす
い形の徐放性製剤について規定している。本発明を用い
れば、現在、患者に与えている多くの知られた薬理学成
分がより受けいれやすい形にすることができると考えら
れる。よつて前述の薬理学的有効物質及び賦形剤は本発
明を用いて可能な製剤を示すのみであることを理解して
おかねばならない。従来から徐放性製剤に使用してきた
その他の物質はよく知られているが、本発明の製剤に用
いることができた。ここで使つている“顆粒”という言
葉は、従来の徐放性製剤では通常ビーズ又はペレツト等
と呼んでいるその他の同様の粒子も含めることを意味す
ることが認識される。
本発明を以下の実施例により具体的に説明する。実施
例は例示であり、何ら本発明を限定するものではない。
以下に述べる製剤はBradford大学において発明者が開発
したOSATシステムを用いて開発した。溶出試験は得られ
た製剤について実施し、得られた溶出プロフイールは第
１図から第９図に示す。
なお、OSATシステムとは、持続活性最適化技術（Opti
mized Sustained−Action Technology）システムの略で
ある。持続活性最適化技術（OSAT）は、徐放性医薬品の
生産に適用可能な材料及び技術を組合わせて使用するも
のである。溶解性の高い医薬の放出をペレット化（コー
ティング）により遅くする方法、不溶性の医薬の放出を
（いわゆる「チャンネリング剤」により」促進する方
法、高投与量の医薬を（ペレットを含む発泡性錠剤によ
り）飲み込み易くする方法などが既に幾つかの疾病分野
の特定医薬に対して実用化されている。これらの方法は
もちろん普遍的な有効性を有するものであり、実用化さ
れている医薬品以外の広範囲の医薬品にも応用される可
能性を秘めている。本技術では、慣用の助剤を使用し
（ライセンス料の節約になる）、特殊な製造装置の要ら
ない方法を使用する。医薬品についての基礎的な薬物動
力学的データの候補薬剤のin vitro溶解測定値及び血中
レベル／時間プロフールとを結び付ける技術も本技術の
中に含まれている。
例 １ 本発明による徐放性製剤は次の方法により発泡性錠剤
の形に調製した： ａ） 顆粒の製造 イブプロフエンB.P 4000kg 微晶質セルロースU.YS.N.F. 0.800kg 水 2.7リツトル イブプロフエン及び微晶質セルロースをドライブレン
ダーで共に混合した。生成物がわずかに凝集性となるま
で水を少しずつ加えた。凝集性生成物をExtruderに通し
（1.0mmのシリンダーのついたAlexanderwerk Extrude
r）押し出された物質を直径約1mmで長さが２から3mmの
スラツグになるように切つた。スラツグをspheroniser
（G.B.Calva Spheronister）にかけて球形にして、顆粒
が形成され、これを乾燥して一定重量とした。
この顆粒の直径は１〜2mmの間にあり、半数以上の顆
粒の直径は1.4〜1.6mmの間にあった。
塗布剤の調製 Eudragit NE30D 1.4kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.13kg 水 1.2kg ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水に溶解して
Eudragitと混合した。
顆粒への塗布 顆粒を40.64cm（16インチ）の銅製の塗布用パン中で
回転し、塗布用混合物を10−13％w/w（乾燥した最初の
顆粒の重量に対して）の充填となるまでパンに少しずつ
加えていく。
ｂ） 発泡性ベースの調製 細粒状のクエン酸 180g 細粒状の酒石酸 270g 重炭酸ナトリウム 510g サツカロース 150g 成分を混合し、凝集性の塊りとなるまで加熱し、ふる
いを通して顆粒を製造する ｃ） 錠剤の処方 イブプロフエンを含む顆粒混合物（400mgがイブプロ
フエン300mgにあたる）及び発泡性ベース（300mg）の混
合物を圧縮範囲下で直径10mmの錠剤で圧搾強度１−20kg
の錠剤に成形した。崩壊測定では９−300秒もしくはそ
れ以上を示した。適切な外見を持つ圧搾強度４から6.9k
gの錠剤で、崩壊時間が36から70秒のものを溶出試験用
に選択した。
本例及び次の例では、次の手法を用いて圧搾強度、崩
壊及び溶出を測定した： 圧搾強度試験−Heberlein and CO.A.G.Zurich製のModel
2E/205,7211シリーズのテスターを用いた。
崩壊試験−錠剤１錠を200mlのガラス製平底ビーカー 中に20℃で水50mlを入れた中に置き、静かにゆする。発
泡に続いて（次に例証する水に分散性の錠剤については
崩壊）錠剤が顆粒（又はビーズ）に分離するのに要した
時間を崩壊時間とする。
溶出試験−U.S.P.パドル法、pH6.8、平損フラスコ、37
℃、検出器波長224nm、300mg/のイブプロフエン溶液
の吸光度＝1.3011 ａ） 結果 溶出試験は圧搾強度4.8kgの本発明の発泡性錠剤のサ
ンプルについて実施した。比較のために錠剤にしていな
いイブプロフエンを含む顆粒（又はビーズ）のサンプル
についても試験を実施した。結果を第１図に示す。発泡
製錠剤及び成形していない顆粒の溶出状態はほとんど理
想に近く、このことは顆粒を錠剤に固めたことにより、
その構造に損傷がないこと（特に塗布物）を示す。顆粒
の徐放性の特性はこのように発泡性の錠剤中でも維持さ
れている。同様の結果が圧搾強度４及び6.9kgのその他
の錠剤についても得られた。
ｅ） ヒトでの受入れ試験 ヒトでの受入れ試験用に、もう少し大きな錠剤（直径
20mm、2.0g）をプラセーボを塗布した顆粒（800mgがイ
ブプロフエン600mgに相当する）、発泡ベースの顆粒（8
00mg）及びオレンジ味の粉末（400mg;Apeel.Birds Lt
d.）の混合物から調製した。
この錠剤を６人の被験者に、錠剤をなめ、錠剤から放
出された物質を飲みこむよう注意を与えて投与した。被
験者にこの製品の飲みやすさ、受入れについて報告して
もらつた。６人共、錠剤が口の中で快く泡立ち、気体が
発生し、製品の味が唾液を流出させ、崩壊した塊りを容
易に飲みこめたと報告した。口の中に顆粒又は賦形剤が
残るという問題はなかつた。
例 ２ 本発明に従つて徐放性製剤で水に分散性の助剤は次の
方法で調製した： ａ） マンニトールベース マンニトール 79.59％ アビセル101 7.25％ ポリビニル ピロリドン 9.0％ ゼラチン 1.16％ 水 6.0％ 成分を混合して塊りとし、これをふるいを通して乾燥
して顆粒を製造した。
この顆粒の直径は１〜2mmの間にあり、半数以上の顆
粒の直径は1.4〜1.6mmの間にあった。
ｂ） 錠剤の処方 マンニトール顆粒（800mg）及び例１に従つたイブプ
ロフエン（800mg）を含む塗布顆粒を調味剤（400mg又は
600mg;Apeel.Birds Ltd.）を加え、又は加えずに246〜2
60kg/cm2（3500〜3700lb/平方インチ）の圧力で錠剤
（直径20mm）におしかためた。圧搾強度2.5から2.9kg及
び崩壊時間が32秒から43秒のイブプロフエンの顆粒を含
む錠剤を形成した。
これらの錠剤はイブプロフエン（例１で調製したタイ
プのもの）の顆粒を含んでおり、口の中で分散するた
め、水のひとのみといつしよに投与するのが最も良かつ
た。錠剤の崩壊性は第１図に示すものと同様であつた。
例 ３ 本発明に従う徐放性製剤は次の方法で発泡性錠剤の形
に調製した： ａ） 顆粒の製造 ニフエジピンU.S.P. 21g カルボマー 42g 微晶質セルロースU.S.N.F. 237g 0.1M塩酸 90ml ニフエジピン及びカルボマーをドライブレンダー中で
培加法により共に混合した。次に微晶質セルロースを加
え、再び培加放を用いた。わずかに凝集性を持つ生成物
となるまで塩酸を少しずつ加えた。凝集性生成物をextr
uder（Alexanderwerk Extrlder 1.0mmのシリンダー
付）を通して、押出した物質を直径約1mm長さ２から3mm
のスラツグに切つた。スラツグをSpheroniser（G.B.Cal
va Spheroniser）を通して球形とし、このようにして形
成した顆粒を一定重量になるまで乾燥した。
この顆粒の直径は１〜2mmの間にあり、半数以上の顆
粒の直径は1.4〜1.6mmの間にあった。
塗布剤の調製 Eudragit NE30D 100g ヒドロキシプロピルメチル−セルロース 9g 水 86g ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水に溶解して
Endragitと共に混合した。
顆粒の塗布 顆粒を15.24cm（６インチ）の銅製の塗布用パン上で
回転し、10％w/w（乾燥した最初の顆粒の重量に基ず
く）の充填となるまで塗布用混合物を少しずつパンに加
えた。
ｂ） 発泡性ベースの調製 例１のとおり。
ｃ） 錠剤の処方 直径13mmの錠剤をニフエジピン（316mgがニフエジピ
ン20mgに相当する）を含む混合物及び発泡ベース（316m
g）の混合物を圧搾範囲内で形成した。
圧搾強度試験 例１のとおり。
崩壊試験 例１のとおり。
溶出試験 B.P.バスケツト法、pH6.8、平底フラスコ、温度37
℃、検出波長238nm、3mg/のニフエジピン溶液の吸光
度＝0.1696.37℃における緩衝溶液中にニフエジピンの
溶解度は11mg/であるので、錠剤をばらにする必要が
あり、溶出試験はこの各々の細片について実施し、結果
をまとめて錠剤全体の溶出プロフイールとした。
ｄ） 結果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤のサンプル（圧搾強度
6kg）について実施した。比較のために、ニフエジピン
を含み錠剤の形に固めていない顆粒錠のサンプルについ
ても実施した。結果を第２図に示す。発泡性の錠剤の溶
出プロフイールは固めていない顆粒に比べてニフエジピ
ンの放出がわずかにはやいことを示す。このことは、発
泡性の錠剤への処方中に顆粒の塗布物に何らかの変化が
あつたことを示している。しかしながら、この変化は顆
粒の徐放性をなくすほどではない。顆粒への塗布量を調
整することで、必要な放出プロフイールを持つ発泡性の
徐放性ニフエジピン状の製造が実施できた。ニフエジピ
ンを含むすべての操作を柔らかな光中で実施したことを
明記しておく。
例 ４ 本発明に従つて水に分散性の錠剤の形の徐放性製剤を
次の方法で調製した： ａ） マンニトールベース 例２のとおり。
ｂ） 錠剤の処方 マンニトール顆粒（316mg）及び例３に従つたニフエ
ジピンを含む塗布顆粒（316mg）を圧力負荷の範囲下で
錠剤（直径13mm）に固めた。
圧搾強度試験 例１のとおり。
崩壊試験 例１のとおり。
溶出試験 例３のとおり。
圧搾強度が5kgで120秒から180秒の間の崩壊時間であ
る錠剤について試験を実施した。分散性の錠剤及びばら
ばらの顆粒についての溶出プロフイールはほぼ理想的で
ある（第３図）。このとは顆粒を分散性の錠剤に固める
ことがその構造（特にその塗布物）に何の損傷も与えな
いことを示すものである。顆粒の徐放性はこのように分
散性の錠剤にしても保持される。
ニフエジピンを含むすべての操作を柔らかな光中で実
施したことを明記しておく。
例 ５ 本発明に従つて次の方法により発泡性の錠剤の形の徐
放性製剤を調製した： ａ） 顆粒の製造 ナプロキセンB.P. 1.000kg 微晶質セルロースU.S.N.F. 0.200kg 水 0.400リツトル ナプロキセン及び微晶質セルロースをドライブレンダ
ーで共に混合した。わずかに凝集性生成物が形成するま
で水を少しずつ加えた。凝集性生成物をextruder（G.B.
Cajva.1.0mmのシリンダー付）を通して、押出された物
質を直径約1.0mm及び長さ約２から3mmのスラツグに切つ
た。スラツグをspheroniser（G.B.Cajva Spheroniser）
を通して球形にし、一定重量となるまで乾燥して顆粒を
形成した。
この顆粒の直径は１〜2mmの間にあり、半数以上の顆
粒の直径は1.4〜1.6mmの間にあった。
塗布剤の調製 Eudragit NE30D 76.92g ヒドロキシプロピル−メチルセルロース 6.92g 水 66.16ml ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水に溶解し、
Eudragitと混合した。
顆粒の塗布 塗布量が２％w/w及び３％w/w（乾燥した最初の顆粒の
重量に基ずいて）となるように２種のバツチを調製し
た。ナプロキセンの顆粒を銅製の40.64cm（16インチ）
の塗布用パンの中で回転させ、量が２％w/w又は３％w/w
となるまで塗布剤を少しずつパンに加えた。
ｂ） 発泡性ベースの調製 発泡性ベースは例１のように調製するが、顆粒はふる
いではなくExtruder及びSpheroniserを用いて形成す
る。
ｃ） 錠剤の処方 傾斜したかどで直径12.7mmの錠剤をナプロキセン及び
発泡性ベースを1:1の割合で含み潤滑剤としてステアリ
ン酸マグネシウムを0.5％w/w含む混合物から形成した。
錠剤は圧搾強度がそれぞれ1.0,5.0及び9.0kgで崩壊時間
が90から200秒の間で３種の異なる圧力により２％及び
３％塗布顆粒の各々のバツチを調製した。溶出試験には
ナプロキセン顆粒525mg（ナプロキセンとして435mgに等
しい）及び発泡性ベース顆粒525mgを含む錠剤を用い
た。
圧搾強度 例１のとおり。
崩壊試験 例１のとおり。
溶出試験 バスケツトを用いたU.S.P.法、媒質pH6.8平底フラス
コ、温度37℃、検出波長262nm、500mg/のナプロキセ
ン溶液の吸光度＝1.103。
ｄ） 結果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤（圧搾強度（C.S.）1.
0kgから9.0kgを持つ）のサンプルについて実施した比較
のために錠剤に固めていないナプロキセンを含む顆粒の
サンプルについても実施した。結果を第４図及び第５図
に示す。発泡性錠剤についての溶出プロフイールばどち
らの塗布濃度でもばらばらの顆粒のものより早い。しか
しながら、この変化は顆粒の徐放特性をうちくだくほど
ものではない。
このようにばらばらの顆粒に比べてわずかに塗布量を
増加させた顆粒を用いて発泡性錠剤に適した溶解プロフ
イールを得ることが可能である。放出プロフイールはこ
のように必要とされる特性の範囲内におさまつた。
異なる圧縮圧の効果についても第４図及び第５図に示
す。圧搾強度1.0kgの錠剤の形に必要な最小値から圧搾
強度5.0kgの錠剤を製造するときの圧力の増加により２
％及び３％の塗布をしたビーズのどちらでも、薬物の放
出が増加することになる。高圧（圧搾強度9.0kgの錠剤
の製造）では、溶解の少なくとも最初の６時間までは放
出の低下を示す。このように必要とされるプロフイール
はビーズ上の塗布量及び圧縮圧を制御することによつて
も得られる。
例 ６ 本発明に従つて徐放性製剤を次の方法により水に分散
性の錠剤に調製した： ａ） マンニトールベース 例２のとおり。
ｂ） 錠剤の処方 マンニトール顆粒（618mg）及び例５に従つてナプロ
キセンの顆粒（618mg）−ナプロキセン500mgに相当−を
含む３％w/wの塗布顆粒を211kg/cm2（3000lb/平方イン
チ）の圧力で直径20mmの錠剤に固めた。
圧搾強度試験 例１のとおり。
崩壊時間 例１のとおり 溶出試験 例５のとおり ｃ） 結果 溶出試験には圧搾強度約5.3kg及び崩壊時間が150から
180秒の間の錠剤を用いた。ナプロキセン顆粒を含む分
散性の錠剤について得られて溶出プロフイールはばらば
らのビーズに比べて薬物の放出がはやかつた。発泡性の
錠剤については、固化により顆粒の構造が変わるが必要
な発明証明書に従う適切な徐放性プロフイールが得られ
る。結果を第６図に示す。
例 ７ 本発明に従つて徐放性製剤を次の方法により発泡性の
錠剤に形成した。
ａ） 顆粒の製造 メフエナム酸B.P. 240g トウイーン80（４％溶液） 60ml 微晶質セルロースU.S.N.F. 57.4g 水 55ml メフエナム酸をブレンダーボウルに入れ、トウイーン
80溶液をかき混ぜなから加えた。よく混合して微晶質セ
ルロースを加え、次にわずかに凝集性の製品とあるまで
水を少しずつ加える。この製品をextruder（Alexanderw
erk Extruder1.0mmシリンダー付）を通し、押出された
ものを直径約1mm、長さ２から3mmのスラグに切断した。
スラツグをspheroniser（G.B.Calva.Shperoniser）を通
して球形にし、このようにして形成した顆粒を乾燥して
一定重量とした。
この顆粒の直径は１〜2mmの間にあり、半数以上の顆
粒の直径は1.4〜1.6mmの間にあった。
コーテイング剤の調製 Eudragit NE30D 25.64g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.31g 水 22.05ml ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水に溶解して
Eudragitと混合した。
顆粒のコーテンイング 顆粒を銅製の15.24cm（６インチ）のコーイング用パ
ンの中で回転して、コーイング用混合物を添加量が３％
w/w（乾燥した最初の顆粒重量に基ずく）となるまでパ
ンに少しずつ加えた。） 発泡製ベースの調製 例１のとおり。
ｃ） 錠剤の処方 直径9mmの錠剤をメフエナム酸を含む顆粒混合物（103
mgがメフエナム酸80mgに相当する）及び発泡性ベースの
混合物（206mg）から形成した。圧縮圧を変え、圧搾強
度が約1.4及び8kgの錠剤もこれに加えて調製した。
圧搾強度試験 例１のとおり。
溶出試験 本例、及び例８では、溶出試験は、次の条件を用いた
U.S.P.バスケツト法に従つて実施した。
pH7.4、丸フラスコ、温度37℃、検出器波長286nm、80
mg/lのメフエナム酸溶液の吸光度＝3.141 ｄ） 結果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤のサンプルについて実
施した。比較のためにメフエナム酸を含み、錠剤に固め
ていない顆粒（又はビーズ）のサンプルについても実施
した。結果を第７図に示す。発泡性錠剤の溶出プロフイ
ールは、ばらばらの顆粒より早い放出を示す。しかしな
がら、この変化は顆粒の徐放性を消失するほどではな
い。異なる圧縮圧の影響は第８図に示す。圧搾強度1kg
の錠剤に必要な最小値から圧搾強度4kgの錠剤の製造の
ための圧力の増加により、薬物の放出が増加する。さら
に高圧（圧搾強度8kgの錠剤の製造）では他の錠剤に比
べて薬物の放出は減少する。
このように本発明に従つて調製した発泡性錠剤の徐放
性プロフイールが準備でき、このプロフイールは、圧縮
圧の制御により調整できる。
例 ８ 本発明に従つた徐放性製剤を次の方法で、水に分散性
の錠剤の形に調製した。
ａ） マンニトールベース 例２のとおり ｂ） 顆粒の製造 メフエナム酸B.P. 20.0g トウイーン80（４％溶液） 5.0ml 微晶質セルロースU.S.N.F. 1.1g 水 8.0ml メフエナム酸を乳鉢に入れ、乳棒ですりつぶしながら
トウイーン80の４％溶液5mlを少しずつ加えた。次に微
晶質セルロースを加えて混合してから、わずかに凝集性
の生成物となるまで水を1.0mlずつ加えた。この生成物
をパースペクスシート（厚さ2mm）の丸い穴（直径2mm）
におしこんで顆粒を形成した。顆粒を2mmの円筒型パン
チを用いて型からはずし、室温で一定重量となるまで乾
燥した。
コーテイング剤の調製 例７のとおり。
顆粒のコーテイング 例７のとおり （ｃ） 錠剤の処方 マンニトール顆粒（176mg）及びメフエナム酸を含む
コーテイングした顆粒（88mg）を固めて直径9mmの錠剤
に形成した。
圧搾強度 例１のとおり。
崩壊試験 例１のとおり。
溶出試験 例７のとおり。
（ｄ）溶出試験の結果 圧搾強度4.0kg及び崩壊時間170秒の錠剤について試験
を実施した。溶出試験は本発明の水に分散性のサンプル
について実施した。比較のためにメフエナム酸を含むが
錠剤に固めていない顆粒（又はビーズ）のサンプルにつ
いても実施した。結果を第９図に示す。分散性の錠剤の
溶出プロフイールはカーブの最初の部分についてばらば
らの顆粒よりメフエナム酸の放出がわずかにはやい。６
−７時間後では、２つのカーブはほぼ理想的である。こ
のように顆粒の徐放性は分散性の錠剤に処方しても本質
的に保持されている。
【図面の簡単な説明】
第１図〜第９図は各種剤型での薬物の溶出試験の結果を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ (72)発明者 ピーター ヨーク イギリス国 ヨークシャー イルクリ ィ，パリッシュ ギル ロード 24 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/22 A61K 9/56 A61K 47/32

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】錠剤の形を取っている薬理活性物質の顆粒
    性徐放製剤であって、あらかじめ設定した投与薬量また
    は薬理活性物質の投与薬量の数を提供するに足るだけの
    顆粒及び発泡性または水−分散性成分を含有し、それぞ
    れの該顆粒は、 ａ） １つ以上の薬理活性物質を含む芯及び ｂ） 実質上芯の全表面をおおい、かつ水に不溶である
    が、水で膨潤する100重量部のアクリル酸エステル若し
    くはメタクリル酸エステルのホモポリマーまたはアクリ
    ル酸エステル及び／またはメタクリル酸エステルのコポ
    リマーと、20重量部から70重量部の水溶性ヒドロキシル
    化セルローズ誘導体からなる被覆物を含み、該被覆物の
    重量は、芯の重量の２から25％である該製剤。
  2. 【請求項２】成分ａ）が１つ以上の薬理活性物質及び１
    つ以上の賦形剤を含む芯である、特許請求の範囲第１項
    記載の製剤。
  3. 【請求項３】該顆粒の直径が0.5と2.5mmの間にある、特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の製剤。
  4. 【請求項４】該顆粒の直径が、0.7と1.2mmの間であり、
    被覆物が、20重量部から70重量部の水溶性ヒドロキシル
    化セルローズ誘導体を含み、被覆物の重量が芯の重量の
    ２から15％の間にある、特許請求の範囲第１〜３項のい
    ずれか一項に記載の製剤。
  5. 【請求項５】該顆粒の直径が、0.7と1.2mmの間にあり、
    被覆物が、20重量部から70重量部の水溶性ヒドロキシル
    化セルローズ誘導体を含み、被覆物の重量が、芯の重量
    の５〜25％の間にある特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れか一項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】薬理活性物質が、イブプロフェン、ニフエ
    ジピン、または、メフエナム酸である特許請求の範囲第
    １〜５項のいずれか一項に記載されている製剤。
  7. 【請求項７】被覆物中のポマーが、アクリル酸エステル
    及びメタクリル酸エステルの共重合体である、特許請求
    の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載されている製
    剤。
  8. 【請求項８】被覆物中のヒドロキシル化セルローズ誘導
    体が、置換の程度が28％から30％のメトキシル基と７％
    から12％の水酸基を含むヒドロキシプロピルメチルセル
    ローズである特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一項
    に記載されている製剤。
  9. 【請求項９】発泡性成分が重曹と有機酸を含む特許請求
    の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載されている製
    剤。
  10. 【請求項１０】水分散性成分が、マンニトールを含む特
    許請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載されてい
    る製剤。
  11. 【請求項１１】発泡性または水−分散性錠剤の形におけ
    る徐放性製剤を調製する方法であって、該方法は、 ｉ） １つ以上の薬理活性物質を混合し、 ii） その混合物を芯粒子に形成し、 iii） 100重量部の水不溶性であるが、水膨潤性である
    アクリル酸エステル若しくはメタクリル酸エステルのホ
    モポリマーまたはアクリル酸エステル及び／またはメタ
    クリル酸エステルのコポリマー及び20から70重量部の水
    溶性セルローズ誘導体を含む懸濁液を形成し、 iv） 該芯粒子を該懸濁液で被覆し、顆粒を形成し、被
    覆物の重量が芯の重量の２から25％であり、そして ｖ） 発泡性まは水分散性成分とともに、あらかじめ設
    定した薬理活性物質の投与薬量または数を提供するに足
    る量の顆粒を圧縮して錠剤を形成することを含む上記方
    法。
  12. 【請求項１２】工程ｉ）において、１つ以上の薬理活性
    物質と１つ以上の賦形剤を混合する、特許請求の範囲第
    11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】工程iv）において、該顆粒の直径が0.5
    と2.5mmの間にある、特許請求の範囲11項または12項記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】無毒性水性液体を、特許請求の範囲第１
    〜10項のいずれか一項に記載されている製剤と接触させ
    ることによって形成される無毒性水性液体中の徐放性顆
    粒の懸濁液。
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