JP2001513563A - 溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物 - Google Patents

溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 改良された湿潤性、水溶解性、広いｐＨ範囲での溶解性を示すエノールカルボキシアミド型抗炎症剤メロキシカムを含有し、２種のさらなる成分であって、そのうちの１種がオリゴ剤および溶解性改良剤、あるいはアルカリ化剤の群から選ばれる、２種の成分を乾式あるいは湿式機械均質化による薬剤の結晶構造を変更することにより製剤化された医薬組成物である。本発明による製剤を用いることにより、メロキシカムの改良された生物学的利用能および効力を生じる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、溶解性および生物学的利用能の改良された新規なメロキシカムの医
薬組成物および医薬製剤に関するものである。
【０００２】 （発明の背景） 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、慢性のリウマチ様関節炎、変形性
関節症、強直性脊椎炎の長期的な治療のために広く使われている。ＮＳＡＩＤを
作用させるための標的酵素は、プロスタグランジン合成の律速酵素であるシクロ
オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）である。メロキシカム〔２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−
２−チアゾリル）−１，１−ジオキサイド〕は、高抗炎症効用性と低潰瘍発生活
性および低腎臓毒性の新規なエノール酸型の非ステロイド系抗炎症薬である。さ
らに、メロキシカムの効果的な抗炎症性、解熱薬と鎮痛薬活性（相対的なＣＯＸ
−２選択性を持ったシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤）の他に、結腸直腸癌の発生
を防止することがこれまでに示されてきた。
【０００３】 メロキシカムは、その溶液のｐＨ値にもよるが、４つの異なる水素互変異性な
形態、すなわち陰イオン形態、酸性エノール形態、両性イオン性形態とカチオン
形態とで、結晶化されることが知られている。メロキシカムは酸性あるいは中性
媒体中では溶解度が低い。それ故、医薬製剤の製剤化は複雑かつ困難な生産プロ
セスとなる。さらにメロキシカムの溶解度が低いため、不安定な吸収となり、そ
のため体内で不均一な血漿レベルとなる。
【０００４】 日本特許公報04321624には、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマ
ーおよびクロタミトンを用いて、薬を製剤化することにより、多数の非ステロイ
ド抗炎症薬（例えば、インドメタシン、フェンタニール、フルルビプロフェン、
ピロキシカム、ロルノキシカム、およびメロキシカム）の生物的効能が改善され
ることを開示している。改善された薬の経皮的放出はこのように達成される。
【０００５】 国際公開公報第９３／０１８１４号には、眼の炎症と微生物による感染症を治
療するための組成物を含む眼用メロキシカムが開示されている。中間の粘性の点
滴可能な眼用組成物が、有効成分として、ゲル化用アクリル酸重合体と塩基と共
に抗炎症性オキシカムを含み、得られた水溶液が所望の流動性および６．５−８
のｐＨを持つようにしていることを開示している。
【０００６】 イタリア公報第０１２５１６５０号には、メロキシカムとシクロデキストリン
の封入錯体が開示されている。メロキシカム：シクロデキストリンの分子比は、
１：２．５であり、真の封入錯体であるとクレームしている。この特許出願に記
載された方法は、メロキシカムを錯化するためのエネルギーと時間とを浪費する
従来技術である。
【０００７】 （発明の概要） 本発明の主たる目的は、溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカ
ムの新規な組成を提供することである。
【０００８】 メロキシカムの溶解性および生物学的利用能は、異なった生産方法（共粉砕化
法、共粉体化法、共混練法等）を用いて、メロキシカムと特別な添加剤とを混合
することにより改良されることが、驚くべきことに見いだされた。またメロキシ
カムを含む特別な投与形態を作り、その結果溶解性が改良されうることが、見い
だされた。
【０００９】 このようにして、発明の根底に存在する問題は、メロキシカムを界面活性剤お
よび／あるいは、共溶媒および／あるいは、ヒドロトロピー剤(hydrotropic age
nts)および／あるいは、アルカリ化剤および／あるいは、シクロデキストリンお
よび／あるいは、ハイドロコロイドおよび／あるいは、薬学的に許容されたポリ
マーのような添加剤と混合することにより解決される。 本発明の一実施形態では，メロキシカムは、界面活性剤、とりわけポリオキシ
エチレンソルビタンモノ脂肪酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよ
びノニルフェノールテトラエチレングリコールエーテルと混合される。 本発明の他の実施形態では，メロキシカムの溶解性および生物学的利用能は、
プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびエタノー
ルのような適当な共溶媒の存在下に、物質をマイクロ化することにより改良でき
る。
【００１０】 微細化の際にメロキシカムにヒドロトロピー剤を添加することによっても、溶
解性および生物学的利用能を改良することが出来る。好ましいヒドロトロピー剤
は、例えばグリシン酸ナトリウム、ニコチンアミド、メチルグルカミン、あるい
はこれらの混合物である。
【００１１】 シクロデキストリンをメロキシカムと組み合わせて使用すると、シクロデキス
トリンとメロキシカムの真の封入錯体を形成することなく、溶解性および生物学
的利用能が改良できる。
【００１２】 適当なシクロデキストリンは、例えばβ−シクロデキストリン水和物（ＢＣＤ
ｘ）、６−モノアミノ−ベータ−シクロデキストリン（ＡＭＢＣＤｘ）、γ−シ
クロデキストリン水和物（ＧＣＤｘ）、分枝−β−シクロデキストリン（グリコ
シル−マルトシル置換型酵素改質−β−シクロデキストリン水和物誘導体）、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（４．０−５．０のヒドロキシアル
キル化度を持った）である。
【００１３】 好ましくは、シクロデキストリンは、メロキシカム：シクロデキストリン＝１
：９９(w/w) の量で使用されており、特に３０：７０(w/w) が好ましい。
【００１４】 シクロデキストリン−メロキシカム生成物を上記の添加物と組み合わせると、
溶解性および生物学的利用能がさらに改良される。
【００１５】 適当な添加剤は、界面活性剤、共溶媒、ヒドロトロピー成分、アルカリ化剤、
ハイドロコロイド、薬学的に許容されたポリマー、とりわけメチルセルロース−
プロピレングリコールエーテル、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、２、６
―ジアミノヘキサン酸（Ｄ，Ｌ−リジン）、マニトール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジエタノールアミン、エチレンアミン、モノエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、
ペンチルアミン、炭酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、炭酸アンモニウム
、粉末カセイソーダ、リン酸ナトリウム、メチルグルカミン、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロ
ック共重合体、および／あるいはニコチンアミドである。
【００１６】 本発明の他の目的は、経口投与、直腸投与、経皮投与、眼投与、非経口投与用
に溶解性の改良された、メロキシカムと上記の添加剤とを含む医薬組成物を提供
することである。
【００１７】 本発明の他の目的は、２層の錠剤からなる徐放性経口医薬組成物を提供するこ
とである。第１層は少なくとも１個の上記の添加剤とともにメロキシカムの初期
急放性投与量を含む。第２層はそれぞれ徐放性剤である通常の医薬賦形剤を伴っ
たメロキシカムよりなっている。 当業者に公知の助剤も、これらの２層の錠剤の製剤化に使用される。
【００１８】 本発明の他の医薬組成物は、発泡性の錠剤、芳香性を与えられた発泡性の１回
分袋、錠剤、タブ、ヒドロゲル、眼用軟膏、眼用ヒドロゲル、直腸の坐薬を提供
する。
【００１９】 本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに具体的に記載するために、
以下の実施例を示す。
【００２０】 実施例Ｉ／１ メロキシカム１０ｇと微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ）９０ｇを、以下の０
．２５％（w/w ）の界面活性剤の存在下、セラミックボールミル中、室温で６時
間激しく共粉体化した： ツイーン−８０ および ソルトール ＨＳ １５。 その後恒量になるまで、この共粉体化系を乾燥し、０．０７５ｍｍの篩を通し
た。 試験管内（in vitro）溶解性テストでは、実施例Ｉ／１による組成物は、溶解
性を有意に高めることが示された（表１）。対照組成物は、セルロースとメロキ
シカムよりなり、界面活性剤−メロキシカム−セルロース組成物と同一条件下に
調製された。
【００２１】
【表１】
【００２２】 メロキシカム溶解割合に対する上記添加剤の同様な効果が、蒸留水中ｐＨ＝６
．６および塩酸中ｐＨ＝１．２でも観察された。
【００２３】 実施例II／１ メロキシカム２５ｇを、５％（ｖ/ ｗ）のプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）およびグリセロールの存在下、微結晶
セルロース７５ｇとセラミックボールミル中、２５℃で６時間充分に共粉砕化し
た。 その後恒量になるまで、この組成物を４５℃で乾燥し、メロキシカム含有量２
４．６％の淡黄色結晶１０２ｇが得られた。溶解割合は、３７℃でｐＨ＝７．６
の水溶液で求めた。機械的処理によるメロキシカムの溶解割合の向上を、表２に
示す。（対照組成物は、共溶媒無しでメロキシカム２５ｇおよび微結晶セルロー
ス７５ｇとを、同一の機械的処理のもとに調製した）
【００２４】
【表２】
【００２５】 実施例III／１ メロキシカム２５ｇとラクトース７５ｇを、２０％（重量）のニコチンアミド
と２０％のグリシン酸ナトリウムの存在下、および非存在下（対照）で、ボール
ミル中で４時間激しく、それぞれ共粉体化した。固体組成物は、０．０７１ｍｍ
の篩を通して分け、ｐＨ＝１．２、３７℃でのメロキシカムの溶解性をテストし
た。結果を表３に記録する。
【００２６】
【表３】
【００２７】 実施例IV／１ セラミックボールミル中で、固体成分であるメロキシカムとβ−シクロデキス
トリン水和物（ＢＣＤｘ）を充分な時間の間、共粉体化することにより、Ｘ線散
乱法および顕微鏡によっても実証されるように、ある温度におけるこれらの固体
の新規な固体状態構造の結果が得られる。メロキシカムを単独で同一条件で粉体
化した時に比べて、粉体法による組成物も、溶解性の向上した特性を示す。
【００２８】 このように、１３．８％の水分含量の結晶性β−シクロデキストリン水和物（
ＢＣＤｘ）１１．３５ｇと結晶性メロキシカム１．７６ｇを、２５℃で６時間、
激しくボールミル粉砕し、準安定状態の非晶質状態に到達させた。生じた固体組
成物を２５０μｍの篩を通した。
【００２９】 実施例IV／１によるメロキシカム組成物の特性： 生成物は、淡黄色、流動性
のある非吸湿性の粉末である。
【００３０】 高分解能走査型示差熱量計による研究では、この組成物は熱流曲線上で２５５
℃、２８０℃のメロキシカムに関係する２個の明確な吸熱ピークを示すことが、
示唆されている。この現象は、おそらく水和されたβ−シクロデキストリンの存
在下で機械的操作により生じた薬の異なった固体状態の水素互変異性形態の存在
に、最も起因している。純粋のメロキシカムのＤＳＣは、２６７―２７０℃に融
解吸熱流を示し、このことは、メロキシカムの融点の文献値（２６８℃）と良く
一致している。（図１参照）
【００３１】 実施例IV／１による組成物のメロキシカム含有量は、１３．１％であり、乾燥
後５．９−６．６％の重量損失がある。実施例IV／１によるボールミル共粉体化
系のＸ線粉体散乱分析によると、ミクロ化処理の結果結晶の減少ということにな
るが、この系を完全には非晶質化することはないことを示唆している。
【００３２】 実施例IV／１によるメロキシカム組成物の溶解特性を表４に示す。 以下の標準法は、薬の組成物の溶解割合を求めるために使用された：シクロデ
キストリンベースのメロキシカム組成物の試験管内（in vitro）溶解特性を、ｐ
Ｈ＝１．３および７．６のそれぞれ異なった２種の緩衝液系、および（ｐＨ＝６
．６）、３７℃で脱イオン水について、無沈降条件で調べた。 攪拌速度は１６０ｒｐｍであった。比較可能な粒径分布を確実にするために、
溶解テスト前にサンプルを８０メッシュの篩に通す。サンプリング時間間隔は、
５分、１０分、１５分、３０分、４５分および６０分であった。
【００３３】
【表４】
【００３４】 胃のｐＨでの溶解度の増加は、約５倍であった。
【００３５】 実施例IV／２ メロキシカム１．０ｇ、β−ＣＤ水和物（ＢＣＤｘ）９．０ｇ、メソーセル（
登録商標）０．０１ｇ、および脱イオン水５ｍｌをセラミックモルタルに添加し
、室温で４５分間激しく共混練した。湿った均質化物を２ｍｍの篩に通し、４０
℃で乾燥し、硬い黄色固体を得た。乾燥物を０．２５ｍｍの篩に通した。（９．
５３ｇ、メロキシカム含有量：８．７重量％） 実施例IV／２による生成物のＤＳＣによる固相状態研究により、１６０―３２
０℃の温度範囲でのＤＳＣ熱流曲線を特徴とする新規な型の活性な成分の存在が
示された。このことは、２種の異なった同素性のメロキシカム形態が共存するこ
とを示唆している。このことは、それぞれほぼ２５０℃および２９３℃における
負のエンタルピー変化（融解）により証明された。これらのエンタルピー変化は
いずれも、２６４―２６６℃に現れるメロキシカム自体のシャープな融解熱流と
は一致しない。メロキシカムとβ−ＣＤ水和物の単純な機械的混合により、メロ
キシカム近傍の融解範囲（２５５―２６５℃）を持ったＤＳＣパターンを有する
組成物が生じる。（図２参照） 実施例IV／２による生成物の溶解特性を表５に示す。
【００３６】
【表５】
【００３７】 実施例IV／3 メロキシカム１．０ｇ、β−ＣＤ水和物（ＢＣＤｘ）９．０ｇ、トリスヒドロ
キシメチルアミノメタン０．０１ｇ、および脱イオン水５ｍｌを、２軸混練機に
添加し、室温で４５分間激しく共混練した。湿った均質化物を２ｍｍの篩に通し
、４０℃で乾燥し、硬い黄色押出物を得た。乾燥固体物を０．２５ｍｍの篩に通
した。（収量１０．０３ｇ黄色粉末、メロキシカム含有量：８．９重量％） 実施例IV／３による生成物のＤＳＣパターンにより、２５６℃および２９４℃
における特徴的な負のエンタルピー変化を有する２種の異なった同素性のメロキ
シカム形態が共存することが示された。（図３参照） 実施例IV／３による生成物の溶解特性を、メロキシカム単独と比較して表６に
示す。
【００３８】
【表６】
【００３９】 実施例IV／４ メロキシカム１．０ｇ、β−ＣＤ水和物（ＢＣＤｘ）９．０ｇ、２，６―ジア
ミノヘキサン酸（ＤＬ―リジン）０．０１ｇ、および脱イオン水５ｍｌを、２軸
混練機に添加し、室温で４５分間激しく共混練した。湿った混合物を４０℃で乾
燥し、硬い黄色押出物を得た。乾燥固体物を０．２５ｍｍの篩に通した。（収量
：９．８重量％のメロキシカム含有量の黄色粉末９．９ｇ） 熱解析研究により、それぞれほぼ２５６℃および２９２℃における融解熱流曲
線を有する２種の異なった型のメロキシカムの固体形態が共存することが示され
た。（図４参照） 実施例IV／４による生成物の溶解特性の向上を、メロキシカム単独と比較して
表７に示す。
【００４０】
【表７】
【００４１】 実施例IV／５ ６―モノアミノ−β−シクロデキストリン（ＡＭＢＣＤｘ）１５．２ｇ、水３
ｍｌおよび結晶性メロキシカム１．８ｇを、２５℃で６０分間激しく混練した。
得られた湿った混合物を２ｍｍの篩に通し、４０℃で乾燥し、恒量にした。得ら
れた黄色固体物を、微細な粉末に粉砕し、０．２５ｍｍの篩に通した。収量：１
０．４重量％のメロキシカム含有量の粉末１６．６ｇ。 実施例IV／５による固体のメロキシカム組成物は、有意に向上した溶解性を示
した。 実施例IV／５によるメロキシカム組成物の向上した溶解性を、表９に示す。
【００４２】
【表８】
【００４３】 実施例IV／６ 固体の乾燥したベータ−シクロデキストリン水和物（ＢＣＤｘ）１１３．５ｇ
を、高速２軸混練機中で結晶性メロキシカム３５．１４ｇと２５℃で１０分間充
分に混合する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）７．４３ｇをその混
練機に添加する。反応混合物を、６０℃で０．５時間、その後２５℃で２時間、
充分に混練する。得られた組成物を造粒機中に直接移し、０．１％ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース水溶液１０ｍｌの存在下に造粒工程を行う。その粒子
を、恒量になるまで４０℃で乾燥する。 得られた流動性の淡黄色粒子は、錠剤調製に直接使用できる。 収量：２２．０％のメロキシカム含有量の粒子１５５ｇ。
【００４４】 実施例IV／７ ガンマ−シクロデキストリン水和物（ＧＣＤｘ）１２９．７ｇを、セラミック
・ボールミル中室温で、固体のメロキシカム１７．５７ｇと２５℃で３時間充分
に共粉砕化する。収量：１４６．２ｇの淡黄色粉末が得られる。この固体組成物
は、１１．８重量％のメロキシカム含有量の殆ど非晶質粉末の様に見えるし、水
中での高い溶解性を示す。
【００４５】 実施例IV／８ 分枝ベータ−シクロデキストリン（グルコシルーマルトシルで置換された型の
酵素で修飾されたベータ−ＣＤｘ誘導体）１６ｇを、プロピレングリコール２．
０ｍｌの存在下、２軸混練機でメロキシカム１．８ｇと、４０℃で３０分間、濃
厚なクリームペーストが得られるまで、激しく混練した。このペーストをさらに
２５℃で３時間混練して、恒量になるまで室温で乾燥する。乾燥物は、淡黄色硬
い固体で、これをさらに粉体化して微粉末とし、２５０μｍの篩に通した。収量
：１０．０％のメロキシカム含有量の黄色微吸湿性の非晶質粉末１７．５ｇ。実
施例８によるサンプルを乾燥した重量損失は、６．０％である。
【００４６】 実施例IV／９ ヒドロキシプロピルーベータ−シクロデキストリン（４．０−５．０のヒドロ
キシアルキル化度）１６ｇを、セラミック・ボールミル中で、メロキシカム１．
８ｇと粉末形状で激しく混合する。 その後、この混合物をさらに２５℃で３時間共粉砕化し、所望の準安定物理状
態にする。収量：１０．０％のメロキシカム含有量の黄色非晶質粉末１７．２ｇ
。実施例IV／９による生成物の乾燥による重量損失は、４．３％であり、サンプ
ルは、粉末Ｘ線散乱によると非晶質であるように見える。
【００４７】 実施例IV／１０ ベータ−シクロデキストリン水和物（ＢＣＤｘ）４．５４ｇを、１ｍｌの水で
湿らし、結晶性メロキシカム０．７０２ｇとセラミックモルタル中で、２５℃で
１５分間混練する。その後、固体のニコチンアミド０．２４ｇをこの混合物中に
添加し、この３成分固体系をさらに２５℃で３０分間混練する。この混合物を恒
量になるまで４５℃で乾燥する。収量：１１．９重量％のメロキシカム含有量の
淡黄色粉末５．１ｇ。実施IV／１０による組成物は、メロキシカムに比べて、２
５℃、ｐＨ＝７．６の緩衝液中で、有意に向上した溶解割合を示す。（表１１参
照）
【００４８】
【表９】
【００４９】 実施例IV／１１ ベータ−シクロデキストリン水和物１０．５ｇを、固体メロキシカム１．６ｇ
およびジエタノールアミン１．５ｇと、４０℃で３０分間および２５℃で２時間
激しく共粉体化することにより、機械的処理を行った。生成した淡黄色混合物を
、恒量になるまで４５℃で乾燥し、０．０７１ｍｍの篩に通した。得られた固体
組成物は、１１．９重量％のメロキシカム含有量であった。 実施例IV／１２による組成物の溶解割合を表１３に示す。
【００５０】
【表１０】
【００５１】 その他の薬学的に許容された高沸点のアミン類（エチレンジアミン、モノエタ
ノールアミン、トリエテノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン
、ペンチルアミン等のような）、およびその他の薬学的に許容された固体のアル
カリ化剤（炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、粉末カセイソーダ、リン酸ナト
リウム等のような）を使用することで、改良された溶解性および生物学的利用能
を得ることとなる。
【００５２】 実施例IV／１２ 固体のベータ−シクロデキストリン水和物（ＢＣＤｘ）１１３．５ｇを、結晶
性メロキシカム３５．１４ｇおよび炭酸ナトリウム０．５ｇと、セラミック・ボ
ールミル中で２５℃で３０分間、激しく共粉砕化する。収量：２２．０％のメロ
キシカム含有量の淡黄色流動性の粉末１４７．６ｇ。この固体組成物は、粉末Ｘ
線散乱によると非晶質であるように見える。
【００５３】 実施例Ｖ／１ 活性成分としてメロキシカム７．５ｍｇに相当する芳香化された１回分袋の製 剤 実施例IV／１によるメロキシカム組成物 ５８ｍｇ 蔗糖 ７８８ｍｇ 有機芳香細粒 １４．５ｍｇ アスコルビン酸 ７．２５ｍｇ メチルグルカミン ２．０ｍｇ
【００５４】 実施例Ｖ／2 錠剤あたりメロキシカム７．５ｍｇを含有する急速放出錠剤の製剤化 実施例IV／１によるメロキシカム組成物 ５８ｍｇ ラクトース １Ｈ2 Ｏ ５３１ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２５１ｍｇ ＰＶＰ ＸＬ １００ｍｇ アエロジル ２００ ５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
【００５５】 実施例Ｖ／３ １０ｍｇ／ｇのメロキシカムヒドロゲル製剤を次のように製剤化する。 メロキシカム１０ｍｇに相当する実施例IV／９による微細化されたメロキシカム 組成物 １００．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２１５．０ｍｇ プロピレングリコール ２５００．０ｍｇ ＰＥＧ−７−グリセリルココナッツ ３００．０ｍｇ イソプロピルアルコール ５００．０ｍｇ 脱イオン水 ６３８５．０ｍｇ
【００５６】 実施例Ｖ／４ 眼の軟膏： デイオズナ クリーム−ホモジナイザー中で、実施例IV／１２によるあらかじ
め殺菌したメロキシカム組成物を、次の成分を持つ眼のクリームベースと２５℃
で６０分間、完全に混合する。 蒸留水 ２９．０ｇ 蜜ろう １６．０ｇ パラフィンサブリキッド(Paraffin subliquidum) ４８．０ｇ ステアリン酸カルシウム ４．５ｇ 実施例IV／１３によるメロキシカム組成物 ２．５ｇ
【００５７】 実施例Ｖ／５ 眼用ヒドロゲルの製剤化： 眼用ヒドロゲルの製剤は、実施例IV／４によるメロキシカム組成物を分散させ
ることにより製剤化する。 ０．００２％のチオメルサ−ルを含んだ水 ９５ｇ カーボポール（登録商標）９４０ ０．９ｇ ジイソプロパノールアミン １．０ｇ 実施例IV／４によるメロキシカム組成物 ３．１ｇ
【００５８】 実施例Ｖ／６ 直腸座薬の製剤化： 直腸座薬は、実施例IV／７によるメロキシカム組成物を、マッサ ポリオキサ
エテニベース(Massa polyoxaetheni base)よりなるあらかじめ融解された親水性
の座薬ベースと４０℃で混合して調製される。座薬の組成は、座薬当たりメロキ
シカム１５ｍｇである。このように、実施例IV／７によるメロキシカム組成物１
２７ｍｇを、マッサ ポリオキサエテニベース１８７３ｍｇと混合し、２ｇの座
薬を得る。
【００５９】 実施例Ｖ／７ ２層錠剤の製剤化： 第１工程では、初期投与用錠剤化物を調製する。初期投与成分は、以下の通り
： メロキシカム−シクロデキストリン １９．１ｍｇ （メロキシカム２．５ｍｇに相当） ラクトース １Ｈ2 Ｏ １１．５ｍｇ ヒドロゲルリン酸カルシウム ２Ｈ2 Ｏ １５．３ｍｇ 微結晶セルロース １８．７ｍｇ トウモロコシ澱粉 ７．６ｍｇ 澱粉グリコール酸ナトリウム ３．０ｍｇ コロイド状無水シリカ ０．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ 赤色酸化鉄 ０．０４ｍｇ
【００６０】 これらを０．８ｍｍの篩に通して篩分け、コンテナーミキサ−中で５ｒｐｍで
２０分間均質化する。 第２工程では、徐放性層用の細粒を調製する。メロキシカム（５ｍｇ）、ラク
トース １Ｈ2 Ｏ （５６．３ｍｇ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（
１２．５ｍｇ）、およびクロスポヴィドン（２ｍｇ）を、流動床造粒機中で精製
水を用いて造粒する。 ステアリン酸マグネシウム（０．３７５ｍｇ）、コロイド状無水シリカ（０．
２５ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．１２５ｍｇ）を添加する。混合
物を１．０ｍｍの篩に通して篩分け、コンテナーミキサ−中で５ｒｐｍで２０分
間混合する。 上記の低放出性の細粒を第１作業で圧縮し、初期投与の細粒を徐放性層に添加
し、第２層として圧縮する。
【００６１】 実施例Ｖ／８ 錠剤あたりメロキシカム７．５ｍｇを含有する発泡性錠剤の製剤化 実施例IV／１によるメロキシカム組成物 ５８ｍｇ メチルグルカミン ２ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ２６０ｍｇ 酒石酸水素ナトリウム ３２０ｍｇ アスパルターム ３５ｍｇ 芳香付与物質 ７７ｍｇ
【００６２】 実施例Ｖ／９ 錠剤（３．１４２ｇ）あたりメロキシカム７．５ｍｇを含有する発泡性錠剤の 製剤化 実施例IV／１によるメロキシカム組成物 ５８ｍｇ ラクトース １Ｈ2 Ｏ １１０２ｍｇ ドキュセートナトリウム ５．８ｍｇ ポリジメチルシロキサン １６．２４ｍｇ ポリビニルピロリドン ３７．７ｍｇ クエン酸 ９４２．５ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ３３３．５ｍｇ 硫酸ナトリウム ３４８ｍｇ サッカリンナトリウム ８．７ｍｇ アスパルターム ５８ｍｇ 芳香付与物質 ８７ｍｇ
【００６３】 実施例Ｖ／１０ 錠剤当たりメロキシカム７．５ｍｇを含有する錠剤の製剤化 実施例IV／１によるメロキシカム組成物 ５８ｍｇ ラクトース １Ｈ2 Ｏ ４９０．１ｍｇ 微結晶性セルロース １４５ｍｇ クロスポビドン ２３．２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．３５ｍｇ コロイド状無水シリカ ２．５ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム １．４５ｍｇ 本開示は、付帯した出願ＥＰ９７１１４８１６．８のそれを包含する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （ａ）メロキシカム単体の熱流曲線、（Ｂ）β−シクロデキストリン水和物と
メロキシカムの物理的混合物の熱流曲線および（Ｃ）実施例IV／１による組成物
の物理的混合物の熱流曲線を示す。
【図２】 （ａ）メロキシカム単体の熱流曲線、（Ｂ）β−シクロデキストリン水和物と
メロキシカムの物理的混合物の熱流曲線および（Ｃ）実施例IV／２による組成物
の物理的混合物の熱流曲線を示す。
【図３】 （Ａ）メロキシカム単体の熱流曲線、（Ｂ）β−シクロデキストリン水和物と
メロキシカムの物理的混合物の熱流曲線および（Ｃ）実施例IV／３による組成物
の物理的混合物の熱流曲線を示す。
【図４】 （Ａ）メロキシカム単体の熱流曲線、（Ｂ）β−シクロデキストリン水和物と
メロキシカムの物理的混合物の熱流曲線および（Ｃ）実施例IV／４による組成物
の物理的混合物の熱流曲線を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２５日（２０００．２．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 このようにして、発明の根底に存在する問題は、活性成分としてのメロキシカ
ム；シクロデキストリン、シクロデキストリン以外の任意のオリゴサッカライド
、任意のポリサッカライド；界面活性剤、ヒドロトロピー剤、アルカリ化剤、ハ
イドロコロイド、およびポリマーよりなる群から選択された薬学的に許容された
添加剤の１種あるいはそれ以上、および任意の賦形剤、担体、および／あるいは
助剤よりなる医薬組成物であって、薬学的に許容された添加剤の存在下、メロキ
シカムを共粉砕化、共粉体化、共混練することにより得られることを特徴とする
医薬組成物により、解決される。 本発明の一実施形態により、メロキシカムは、界面活性剤および／あるいは、
共溶媒および／あるいは、ヒドロトロピー剤および／あるいは、アルカリ化剤お
よび／あるいは、シクロデキストリンおよび／あるいは、ハイドロコロイドおよ
び／あるいは、薬学的に許容されたポリマーのような添加剤と混合される。 本発明の一実施形態では、メロキシカムは、界面活性剤、とりわけポリオキシ
エチレンソルビタンモノ脂肪酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよ
びノニルフェノールテトラエチレングリコールエーテルと混合される。 本発明の他の実施形態では、メロキシカムの溶解性および生物学的利用能は、
プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール およびエタノ
ールのような適当な共溶媒の存在下に、物質をマイクロ化することにより改良で
きる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２５日（２０００．２．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 47/40 47/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA37 BB04 BB24 BB29 CC05 CC27 DD04F DD09E DD09F DD25Z DD26Z DD30Z DD37 DD49 DD50E DD51F DD60 EE06G EE23E EE32G FF12 FF15 FF17 4C086 AA01 BC89 GA10 MA02 MA03 MA28 MA35 MA52 MA55 MA58 MA60 NA10 NA12 ZA68 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてのメロキシカム；オリゴサッカライドおよび
    ／あるいはポリサッカライド；界面活性剤、ヒドロトロピー剤、アルカリ化剤、
    ハイドロコロイド、およびポリマーよりなる群から選択された薬学的に許容され
    た添加剤の１種あるいはそれ以上；および任意の賦形剤、担体および／あるいは
    助剤よりなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該オリゴサッカライドおよび／あるいはポリサッカライドが
    、シクロデキストリン、微結晶セルロース、ラクトース、および／あるいは澱粉
    であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸
    、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および／あるいはノニルフェノー
    ルテトラエチレングリコールエーテルであることを特徴とする請求項１あるいは
    ２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該ヒドロトロピー剤の量が（組成物の全量に対して）１―９
    ９重量％、および好ましくは約２０重量％であることを特徴とする先の請求項の
    いずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該ヒドロトロピー剤が、グリシン酸ナトリウム、ニコチンア
    ミド、および／あるいはメチルグルカミンであることを特徴とする先の請求項の
    いずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 該アルカリ化剤が、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、カ
    セイソーダ、とりわけ粉末カセイソーダ、および／あるいはリン酸ナトリウムで
    あることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 該オリゴサッカライドあるいはポリサッカライド、特にヒド
    ロキシアルキル化度４．０−５．０の範囲のオリゴサッカライドあるいはポリサ
    ッカライドが、β−シクロデキストリン水和物（ＢＣＤｘ）、６−モノアミノ−
    β−シクロデキストリン（ＡＭＢＣＤｘ）、γ−シクロデキストリン水和物（Ｇ
    ＣＤｘ）、分枝β−シクロデキストリン、とりわけグリコシル／マルトシル置換
    型の分枝β−シクロデキストリンあるいはβ−シクロデキストリン水和物誘導体
    、および／あるいはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを
    特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】 該薬学的に許容された添加剤が、メチルセルロース−プロピ
    レン−グリコールエーテル、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、２、６―
    ジアミノ−ヘキサン酸（Ｄ，Ｌ−リジン）、マニトール、ポリエチレングリコー
    ル、プロピレングリコール、ジエタノールアミン、エチレンアミン、モノエタノ
    ールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、
    ペンチルアミン、ドデシル硫酸ナトリウム、メチルグルカミン、ポリビニルピロ
    リドン、セルロースエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブ
    ロック共重合体、および／あるいはニコチンアミドであることを特徴とする先の
    請求項のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】 該薬学的に許容された添加剤の存在下、メロキシカムを共粉
    砕化、共粉体化、共混練することにより得られることを特徴とする先の請求項の
    いずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 該薬学的に許容された添加剤の存在下、メロキシカムを微
    細化することにより得られることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組
    成物。
  11. 【請求項１１】 水、好ましくは５―５０重量％の量（組成物の全量に対し
    て）の水の存在下、成分を湿式機械均質化することにより得られることを特徴と
    する先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 活性成分としてのメロキシカム、オリゴサッカライドおよ
    び／あるいはポリサッカライドとして、水性賦形剤としての水、共溶媒、および
    任意の助剤、よりなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 該オリゴサッカライドあるいはポリサッカライドが、シク
    ロデキストリン、微結晶セルロース、ラクトース、および／あるいは澱粉である
    ことを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 該共溶媒の量（水の量あるいは組成物の全量に対して）が
    ０．１―２５重量％および好ましくは約５．０重量％であることを特徴とする請
    求項１２あるいは１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 該共溶媒が、イソプロパノール、プロピレングリコール、
    グリセロール、ポリエチレングリコール、および／あるいはエタノールであるこ
    とを特徴とする請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 該ヒドロトロピー剤の量（組成物の全量に対して）が１―
    ９９重量％、および好ましくは約２０重量％であることを特徴とする請求項１２
    から１５のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 該薬学的に許容された添加剤が、界面活性剤、ヒドロトロ
    ピー剤、アルカリ化剤、シクロデキストリン、ハイドロコロイド、およびポリマ
    ーよりなる群から選択された薬学的に許容された添加剤の１種あるいはそれ以上
    、好ましくは、メチルセルロース−プロピレングリコールエーテル、トリスヒド
    ロキシメチルアミノメタン、２、６―ジアミノヘキサン酸（Ｄ，Ｌ−リジン）、
    マニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエタノールア
    ミン、エチレンアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソ
    プロピルアミン、ジブチルアミン、ペンチルアミン、炭酸ナトリウム、ドデシル
    硫酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、苛性ソーダ、特に粉末苛性ソーダ、リン酸
    ナトリウム、メチルグルカミン、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、
    ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック共重合体、および／ある
    いはニコチンアミドよりなる群から選択されたものであることを特徴とする請求
    項１２から１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 該薬学的に許容された添加剤として、オリゴサッカライド
    および／あるいはポリサッカライド、水、および共溶媒の存在下、メロキシカム
    を微細化することにより得られる請求項１２から１７のいずれかに記載の組成物
    。
  19. 【請求項１９】 水、好ましくは５―５０重量％の量（組成物の全量に対し
    て）の水の存在下、成分を湿式機械均質化することにより得られることを特徴と
    する先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 経口投与、直腸投与、経皮投与、眼投与、あるいは非経口
    投与用の先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 該組成物を、錠剤、発泡性の錠剤、１回分袋、芳香性を与
    えられた発泡性の１回分袋、タブ、ヒドロゲル、眼用軟膏、眼用ヒドロゲル、あ
    るいは直腸の坐薬として提供することを特徴とする先の請求項のいずれかに記載
    の組成物。
  22. 【請求項２２】 該組成物を、経口投与用徐放性錠剤として提供することを
    特徴とする先の請求項のいずれかに記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 一つの層がメロキシカムと共に薬学的に許容された急速放
    出用添加剤の少なくとも１種からなり、他の層は、必要な場合には通常の徐放性
    剤を用いたメロキシカムからなる多層錠剤、特に２層錠剤として、該組成物を提
    供することを特徴とする請求項２１あるいは２２に記載の組成物。
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