DE102004030409A1 - Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zubereitung, die Meloxicam oder ein pharmakologisch veträgliches Meloxicamsalz mit einer organischen oder anorganischen Base und einen oder mehrere Träger enthält, zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung mit analgetischer Wirksamkeit zur Behandlung von entzündlichen schmerzhaften Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Fällen von schwacher oder mäßiger Mastitis. Die Behandlung führt zu einer wirksamen, lang anhaltenden Verringerung eines hypersensiblen Zustands, der mit entzündlichen Schmerzen verbunden ist, bei Fällen von schwacher oder mäßiger Mastitis, insbesondere bei chronischen Zuständen davon.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von schmerzhaften Zuständen in Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis bei Rindern.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Mastitis ist eine der Hauptkrankheiten bei Milchvieh und eine schwerwiegende Ursache für Verluste in der weltweiten Milchwirtschaft. Das US National Mastitis Council (NMC) schätzt die jährlichen Verluste für die Milchwirtschaft auf US $ 1,8 bis 2 Milliarden oder US $ 185 bis 200 pro Kuh. Die Verluste, die allein durch Verwerfen von Milch entstehen, werden auf etwas US $ 1 Milliarde geschätzt. Man nimmt an, dass bis zu 50 % sämtlicher Milchkühe von Mastitis betroffen sind. Neben erheblichen wirtschaftlichen Verlusten beeinträchtigt Mastitis das Gedeihen von Kühen.
  • Mastitis stellt eine Entzündung der Brustdrüse dar und führt zu erheblichen Verlusten in der Milchwirtschaft, die auf eine verminderte Erzeugung oder erhöhte Ausschussraten zurückzuführen sind. Mastitis verursachende Pathogene können unterteilt werden in ansteckende Pathogene, die mit dem Euter verbunden sind (d. h. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae und Streptococcus dysgalactiae), und Umweltpathogene, die in der Umgebung der Kuh vorliegen (koliforme Bakterien und Streptokokken, die von Streptococcus agalactiae abweichen, sowie Coagulasenegative Staphylokokken).
  • Eine Infektion kann sich klinisch durch schwerwiegende Krankheitsanzeichen bei Fällen von akuter Mastitis manifestieren oder sie kann in Fällen von chronischer klinischer oder subklinischer Mastitis mit schwachen bis mäßigen allgemeinen Anzeichen und/oder schwachen bis offensichtlichen lokalen Entzündungsanzeichen verbunden sein. Allgemeine klinische Anzeichen beziehen sich auf eine erhöhte rektale Temperatur (bis zu hohem Fieber) und eine ernsthafte Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes einer Kuh (keine oder eine verminderte Futteraufnahme, beeinträchtigter Allgemeinzustand). Lokale klinische Anzeichen umfassen Veränderungen der makroskopischen Milchqualität in Verbindung mit typischen Entzündungsreaktionen des betroffenen Viertels (rot, geschwollen, warm und schmerzhaft). Sowohl akute als auch chronische Mastitis führen zu einer verminderten Milcherzeugung. Ferner weiß man, dass bei Fällen von akuter Mastitis mit schweren lokalen Entzündungsanzeichen die Krankheit die Leistungsfähigkeit und das Gedeihen des Tiers beeinträchtigt.
  • Chronische Mastitis ist bei Verlusten in der Milcherzeugung aufgrund der chronischen und irreversiblen Gewebeschädigung von besonderer Bedeutung. Das Ausmaß einer Euterinfektion bei einer Milchkuh wird üblicherweise durch Messen der Anzahl an somatischen Zellen, die in der Milch vorhanden sind, bestimmt.
  • Das Erkennen, Lindern und Bekämpfen von Schmerzen und Belastungen sind von zentraler Bedeutung, um das Gedeihen von Tieren, die der Nahrungsmittelerzeugung dienen, zu gewährleisten. Zustände, wie Mastitis und Lahmheit, treten bei Kühen in hohem Maße auf und haben eine erhebliche Bedeutung für deren Gedeihen. Entzündungen führen zu Veränderungen bei der nozizeptiven Informationsverarbeitung, was ernsthafte Folgen für das Tier haben kann.
  • Allodynien (Wahrnehmung von harmlosen Reizen als schädlich) und Hyperalgesien (übertriebene Reaktionen auf schädliche Reize) stellen den gemeinsamen Nenner von Entzündungsschmerzen dar. Die Dauer dieses hypersensibilisierten Zustands kann den entzündlichen Reiz und den Rückgang der klinischen Anzeichen weit überdauern, was ernsthafte Folgen für das Gedeihen hat.
  • Bei Arbeiten über Rinder mit akuter Lahmheit wurde eine Hyperalgesie festgestellt (H. R. Whay, A. E. Waterman, A. J. Webster, J. K. O'Brien, "The influence of lesion type on the duration of hyperalgesia associated with hind limblameness in dairy cattle", Vet, J., Bd. 156 (1) (Juli 1998), S. 23–29), die den klinischen Rückgang der Krankheit überdauerte, während vorläufige Untersuchungen an Milchkühen mit akuter Mastitis (schwach oder mäßig) einen Hinweis ergaben, dass eine abnormale Schmerzverarbeitung bis zu 40 Tagen gegeben war (Fitzpatrick und Nolan, unveröffentlichte Beobachtungen). Mastitis stellt eine entzündliche Krankheit dar, die leicht zu Schmerzen führt. Tatsächlich wurde Bradykinin, ein Hyperalgesie-Mediator in Milch von Kühen mit klinischer und subklinischer Mastitis nachgewiesen (H. R: Eshraghi, I. J. Zeitlin, J. L. Fitzpatrick, H. Ternent, D. Logue, "The release of bradykinin in bovine mastitis", Life Sci., Bd. 64 (18) (1999) (S.1675–1687).
  • Antibiotika werden üblicherweise zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen des Euters verwendet. Hierfür stehen verschiedene Produkte zur Verfügung. Antibiotika werden üblicherweise durch intramammäre Injektion verabreicht. Sie können in schweren Infektionsfällen zusätzlich parenteral verabreicht werden. Intramammäre Präparate werden in Einwegspritzen oder Tuben bereitgestellt.
  • Ferner ist es bekannt, dass Entzündungen Veränderungen der normalen Schmerzinformationsverarbeitung hervorrufen, die ernsthafte Folgen für das Tier haben können und die als Hyperalgesie (übertriebene Reaktion auf schädliche Reize) gemessen werden können. Um lokale Entzündungszustände zu verringern (entzündungshemmende Behandlung, einschließlich Verringerung von Schwellungen, Röte, Temperatur, Schmerzen und Funktionsverlusten), sind steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (SAID) bei kombinierter intramammärer Verabreichung von Antibiotika eingeführt. Ferner können SAIDs systemisch in Kombination mit einer parenteralen und/oder intramammären antibiotischen Therapie verabreicht werden.
  • In letzter Zeit haben NSAIDs (nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe) bei der Therapie von Mastitis, insbesondere in Fällen von akuter klinischer Mastitis, große Bedeutung gewonnen, da NSAIDs im Vergleich zu SAIDs keine immunosuppressive Wirkung aufweisen und sie sich häufig als wirksam bei der Verringerung von Entzündungen (entzündungshemmende Wirkung), Schmerzen, (analgetische Wirkung), Körpertemperatur (antipyretische Wirkung) und Endotoxin-assoziierten klinischen Anzeichen erwiesen haben.
  • Derzeit sind mehrere NSAIDs für Rinder gewerblich verfügbar und in mehreren Ländern in der EU zum Einsatz von Fällen von akuter Mastitis zugelassen, d. h. Flunixin-meglumin (Finadyne® Injection, Schering-Plough Animal Health), Ketoprofen (Ketofen® 10%, Merial), Meloxicam (Metacam®, Boehringer Ingelheim) und Tolfenamidsäure (Tolfedine®, Vetoquinol). Sämtliche Produkte sind für eine parenterale Verabreichung zugelassen. In einigen Ländern sind sie zur Verwendung bei Milchkühen für die Indikation "unterstützende Therapie neben Antibiotika bei akuter klinischer Mastitis" zugelassen.
  • Die Schmerzmilderung durch NSAIDs bei akutem Ausbruch von Krankheiten ist anerkannt. Jedoch ist ihr Wert bei chronischen Zuständen von Krankheiten bei Nahrungsmittel erzeugenden Tieren nicht erkannt worden. Bisher aus dem Stand der Technik bekannte NSAIDs sind nicht zur Behandlung von Schmerzzuständen, die bei schwachen und mäßigen Fällen von Mastitis vorliegen, zugelassen. Beispielsweise ergab das NSAID Flunixin-meglumin (Finadyne® Injection, Schering-Plough Animal Health) keine lang anhaltende analgetische Wirkung bei intramammärer Verabreichung an Milchkühe (Fitzpatrick et al., "Recognizing and controlling pain and inflammation in mastitis", Proc. British Mastitis Conference, (1998), S. 34–44).
  • Derzeit ist auf dem Markt kein NSAID erhältlich, das zur Behandlung von Fällen von mäßiger bis schwacher Mastitis bei leicht erhöhter rektaler Temperatur als einzigem allgemeinen Krankheitsanzeichen und offensichtlichen bis schwachen lokalen Entzündungsanzeichen, d. h. leichte Drüsenschwellungen und veränderte Milchqualität mit Gerinnseln in der Milch und/oder erhöhten Anzahlen an somatischen Zellen, geeignet ist.
  • Ferner betrifft der bekannte Stand der Technik, der sich auf die pharmazeutische Verwendung oder die Eigenschaften des bekannten NSAID Meloxicam (Metacam®) bezieht, abweichende Aspekte:
    EP-A-0 002 482 beschreibt unter anderem ein Beispiel einer 2,0 prozentigen injizierbaren Lösung von Meloxicam, die aus dem Megluminsalz der aktiven Substanz, Natriumchlorid und Wasser besteht.
  • EP-A-0 945 134 beschreibt die pH-abhängigen Löslichkeitseigenschaften von Meloxicam und dessen Salzen, d. h. des Natriumsalzes, des Ammoniumsalzes und des Megluminsalzes, in wässriger Lösung.
  • WO-99/59634-A1 beschreibt eine Augentropfenlösung mit einem Gehalt an 0,5 % Meloxicam.
  • Ferner wird eine handelsübliche 0,5 prozentige Meloxicam-Lösung bei Kleintieren, wie Hunden, Jungrindern und Kälbern, beispielsweise zur Behandlung von respiratorischen Krankheiten und Entzündungen verwendet.
  • WO-03/049733 beschreibt eine hochkonzentrierte, stabile Meloxicam-Lösung zur nadelfreien Injektion mit einem Gehalt an 35 bis 100 mg/ml gelöstem Meloxicamsalz und einem oder mehreren geeigneten Additiven zur Behandlung von respiratorischen Krankheiten und Entzündungen bei Säugetieren.
  • Schließlich beschreibt, WO-01/97813-A2 wässrige, cyclodextrinfreie Lösungen von Meloxicam für die parenterale oder orale Verabreichung, wobei die Lösungen ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz einer organischen oder anorganischen Base und ein oder mehr Exzipienten enthalten und dadurch gekennzeichnet sind, dass der Gehalt an gelöstem Meloxicamsalz mehr als 10 mg/ml beträgt.
  • Obgleich die in WO-03/049733 und WO-01/97813-A2 beschriebenen Meloxicam-Zubereitungen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen neben einer Behandlung von Entzündungen, Fieber und Atmungsbeschwerden bei großen landwirtschaftlichen Tieren verwendet werden sollen, ist eine derartige Wirksamkeit zur Schmerzlinderung klar auf Fälle von akuter Mastitis beschränkt. Ferner war es zu diesem Zeitpunkt nicht möglich festzustellen, ob Tiere in Fällen von Mastitis Schmerzen empfinden oder ob eine pharmazeutische Zusammensetzung eine schmerzlindernde Wirkung bei den Tieren ausübt. Eine Möglichkeit, Schmerzen bei an Mastitis leidenden Milchkühen zu erkennen und zu bestimmen, wurde erst in letzter Zeit gefunden. Es steht somit ein neuartiges verbessertes Verfahren zur Bestimmung der Tatsache, ob Tiere Schmerzen empfinden, bereit ("Preliminary results of a study on pain assessment in clinical mastitis in dairy cows", M. H. Milne, A. M. Nolan, P. J. Cripps and J. L. Fitzpatrick, Proceedings of the British Mastitis Conference Garstang (2003), S. 117–119).
  • Dieses Verfahren zur Bestimmung von Schmerzzuständen, d. h. von entzündlichen chronischen Schmerzen, bei Nahrungsmittel erzeugenden Tieren, wurde unter Anwendung eines Systems mit einer mechanischen Vorrichtung entwickelt und validiert. Das Verfahren wurde an Milchkühen, die an schwacher bis mäßiger Mastitis litten, eingesetzt und validiert. Überraschenderweise leiden Kühe, die von schwacher bis mäßiger Mastitis betroffen sind, an schmerzhaften Zuständen, die im Hinblick auf ein Gedeihen der Tiere zu verhindern und zu behandeln sind.
    •
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen schmerzhaften Krankheiten, insbesondere von Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis, insbesondere von chronischen Krankheitszuständen, bereitzustellen. Die Zusammensetzung soll ferner eine Behandlung ermöglichen, die systemisch oder lokal zur Unterstützung von Antibiotika durchgeführt wird.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass eine Meloxicam-Zubereitung zur Behandlung von Schmerzzuständen bei Tieren verwendet werden kann. Somit wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Zubereitung, die Meloxicam oder ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz mit einer organischen oder anorganischen Base, einen oder mehrere Trägerstoffe und gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Additive enthält, zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung zur Behandlung einer entzündlichen schmerzenden Erkrankung, insbesondere von Fällen von schwacher und/oder mäßiger Mastitis, insbesondere von chronischen Zuständen davon, mit dem Ziel bereitgestellt, hypersensible Zustände/entzündliche Hyperalgesien, die mit lokalen (chronischen) entzündlichen Schmerzen im Euter im Zusammenhang stehen, zu bessern und insbesondere die Schmerzen zu lindern.
  • Bisher wurde die Verwendung der erfindungsgemäßen, Meloxicam enthaltenden Zubereitung zur Anwendung bei Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis nicht beschrieben, sondern insbesondere für Fälle von akuter Mastitis. Jedoch sind etwa 70 % der Mastitis-Fälle chronisch.
  • Es wurde festgestellt, dass für das gute Gedeihen von Tieren die Erkennung, Linderung und Bekämpfung von Schmerzen wichtig ist. Daher wurden, wie bereits erwähnt, Milchkühe einer Untersuchung zur Feststellung von Schmerzen, die mit mäßiger oder schwacher Mastitis verbunden sind, unterzogen. Auf der Grundlage der vorerwähnten Untersuchung, die auf ein neu eingeführtes Verfahren zur Messung von Schmerzen bei Nahrungsmittel erzeugenden Tieren abgestellt ist, wurde eine klinische Feldstudie durchgeführt, um – neben schmerzhaften chronischen Zuständen bei Kühen mit schwacher und mäßiger Mastitis – die analgetische Wirkung und die lang anhaltende Wirkung von Meloxicam zu untersuchen. Bei dieser klinischen Feldstudie wurde Meloxicam nur einmal als unterstützendes Mittel neben einer intramammären antibiotischen Therapie verabreicht und ein Vergleich mit einer zweiten Gruppe von Tieren durchgeführt, bei denen die Tiere nach 3 und 6 Tagen weiteren Behandlungen mit Meloxicam unterzogen wurden. Bei einer dritten Gruppe wurde nur die antibiotische Therapie allein durchgeführt.
  • Überraschenderweise ergab eine einzige Verabreichung von Meloxicam eine vergleichbare analgetische Wirkung wie eine mehrfache Verabreichung von Meloxicam. Daher bestätigte die klinische Feldstudie, in die Kühe mit schwacher bis mäßiger Mastitis einbezogen wurden, die analgetische Wirkung von Meloxicam anhand des neu eingeführten und validierten Verfahrens zur Schmerzbestimmung. Die Ergebnisse zeigten, dass mit einer einzigen Behandlung mit Meloxicam eine lang anhaltende analgetische Wirkung erzielt wurde. Dagegen führte die Therapie mit dem Antibiotikum allein nicht zu einer Besserung des Schmerzzustands von Tieren, so dass sich ein signifikanter Unterschied zu der Gruppe mit der Meloxicam-Behandlung ergab.
  • Es wurde festgestellt, dass die analgetische Wirkung sehr rasch eintritt und eine einzige Verabreichung eine lang anhaltende Wirkung über mehrere Tage hinweg ausübt, was zu einer enormen Verbesserung des Gedeihens der kranken Tiere führt.
  • Diese Untersuchungen wurden erstmals auf diesem Indikationsgebiet unter Verwendung von Meloxicam durchgeführt. Obgleich einige Druckschriften aus dem Stand der Technik die Behandlung von Schmerzen mit Meloxicam-Zubereitungen erwähnen – eine Lehre, die nicht ausführbar oder reproduzierbar war –, ermöglicht es das neu entwickelte Verfahren, erstmals eine derartige Wirkung zu bestimmen und zu bewerten.
  • Für die weiteren zugelassenen NSAIDs, die parenteral verabreicht werden, besteht eine geringere Wahrscheinlichkeit, dass sie mit Erfolg bei chronischen schwachen und mäßigen Mastitis-Fällen verwendet werden können, was entweder auf ihre schwache analgetische Wirkung und/oder auf die kurze Wirkungsdauer (weniger als 12 Stunden) zurückzuführen ist.
  • Die letztgenannte Wirkung würde zusätzliche Nachbehandlungen innerhalb kurzer Zeitabstände erfordern, so dass sie nicht als attraktiv zum Einsatz bei Nahrungsmittel erzeugenden Tieren anzusehen ist. Der pharmako-ökonomische Nutzen für die Arzneistoffanwendung wäre nicht gerechtfertigt. Im Gegensatz dazu bietet Meloxicam einzigartige Vorteile aufgrund seiner lang anhaltenden Wirkungsdauer bei Rindern. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Meloxicam-Zubereitung bei Kühen mit schwacher und mäßiger Mastitis führt zu einer Verringerung der lokalen Entzündungssymptome (einschließlich einer Abnahme von somatischen Zellzahlen in der Milch), einer klinischen Besserung sowie zu einer Verringerung der Konzentration der entzündlichen Mediatoren und einer lang anhaltenden Schmerzlinderung, was zum Gedeihen der Tiere beiträgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entspricht der Ausdruck "Fälle von schwacher und mäßiger Mastitis" unterschiedlichen Graden der Schwere von Mastitis. Eine schwache und mäßige Mastitis-Erkrankung zeigt im Vergleich mit akuter Mastitis einen leichteren Krankheitsverlauf und ist in dem Sinne zu verstehen, dass die Mastitis-Infektion entweder klinisch offensichtlich bei weniger schweren Krankheitsanzeichen als bei Fällen von akuter Mastitis oder dass sie subklinisch mit praktisch keinen oder kaum offensichtlichen klinischen Anzeichen ist. Wenn eine derartige subklinische Mastitis nicht behandelt wird, entsteht nach und nach eine chronische Mastitis mit einem klinischen Bild, das schwächer ist als bei akuter Mastitis.
  • Als grobe Richtschnur gilt, dass die durchschnittliche Herzfrequenz, die Atmungsfrequenz und die rektale Temperatur bei Kühen mit mäßiger Mastitis im Vergleich zu Kühen mit schwacher Mastitis und im Vergleich zu normalen Kühen höher sind. Gemäß den vorerwähnten Studien (bekannte Studie: "Preliminary results of a study on pain assessment in clinical mastitis in dairy cows", M. H. Milne et al., a.a.O., und eine klinische Feldstudie im Rahmen der vorliegenden Erfindung) wird Mastitis ferner als "schwach" klassifiziert, wenn Veränderungen im Erscheinungsbild der Milch, d. h. eine Zunahme der Anzahl an somatischen Zellen mit oder ohne Ausflockungen oder Gerinnsel, auftreten, das Euter jedoch normal ist. Eine Klassifikation als "mäßig" erfolgt, wenn sich Veränderungen im Erscheinungsbild der Milch ergeben und das Euter heiß, geschwollen und bei Berührung schmerzempfindlich ist, die Kühe sich jedoch nicht "unwohl" fühlen und/oder keine systemische anitbiotische Therapie erforderlich ist. Das zur Untersuchung der Schmerzbestimmung ausgearbeitete Verfahren ermöglicht es auch, Grenzfälle der Symptome einer Mastitis-Erkrankung, die mit durchschnittlichen Herzfrequenzen, Atmungsfrequenzen und der rektalen Temperatur im Zusammenhang stehen, entweder einer mäßigen oder schwachen Mastitis zuzuordnen (Poster zur vorgenannten Veröffentlichung, präsentiert bei der British Mastitis Conference (2003)). Derartige Definitionen gelten auch für die vorliegende Erfindung.
  • Somit zeigen die Ergebnisse der erfindungsgemäßen klinischen Studie, dass Meloxicam sich bei der analgetischen Therapie von schwacher oder mäßiger Mastitis bei Milchkühen als günstig erweist, wobei die Behandlung mit Meloxicam eine signifikante Wirkung besitzt und eine einzelne Behandlung mit Meloxicam zu einer lang anhaltenden analgetischen Wirkung führt.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung kann Meloxicam oder ein Meloxicamsalz in einer Konzentration von 10–30 mg/ml, vorzugsweise 12–25 mg/ml, insbesondere 16–23 mg/ml, besonders bevorzugt 18–22 mg/ml und ganz besonders bevorzugt 20 mg/ml enthalten. Insbesondere ist es bevorzugt, dass der Anteil an gelöstem Meloxicamsalz weniger als 35 mg/ml beträgt.
  • Die erfindungsgemäße, Meloxicam enthaltende Zubereitung kann neben Meloxicam oder einem Meloxicamsalz einen oder mehrere Trägerstoffe und gegebenenfalls ein oder mehrere Additive enthalten. Je nach dem Trägerstoff werden die übrigen Additive in entsprechender Weise ausgewählt. Der Trägerstoff kann aus der Gruppe Wasser und/oder Öl unter Bildung eines wässrigen oder öligen Systems ausgewählt werden. Auch dazwischen liegende Systeme sind möglich. Die erfindungsgemäß verwendeten Ausdrücke "wässriges System" oder "öliges System" sind so zu verstehen, dass sich der Hauptteil des Trägerstoffes von Wasser oder Öl ableitet. Unter "Vehikel" ist das Medium oder der Trägerstoff zu verstehen, die den Wirkstoff, d. h. das Meloxicam oder ein Salz davon, und die gegebenenfalls vorhandenen Additive dispergieren, so dass eine Zubereitung entsteht.
  • Bei der erfindungsgemäß verwendeten Zubereitung kann es sich um ein flüssiges System, z. B. eine wässrige Lösung, ein Hydrogel, eine Emulsion, z. B. eine Mikroemulsion, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder eine Suspension oder dergleichen handeln. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck "Lösung" so zu verstehen, dass er sowohl dispergierte Systeme als auch echte Lösungen und dazwischen liegende Zustände umfasst. Bei der Zubereitung kann es sich ferner um ein halbfestes oder halbflüssiges System, z. B. eine Creme oder eine Salbe oder um ein gasförmiges System, z. B. ein Sprühmittel handeln.
  • Bei der Wahl eines wässrigen Systems wird das Meloxicam vorzugsweise in Form eines Salzes verwendet. Beim erfindungsgemäß verwendeten Meloxicamsalz kann es sich um das Meglumin-, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz handeln, wobei das Meloxicam-meglominsalz als bevorzugtes Salz zu erwähnen ist.
  • Die Meglumin-Konzentration kann 12,5–16,5 mg/ml, vorzugsweise 13–16 mg/ml, insbesondere 13,5–15,5 mg/ml, ganz besonders 14–15 mg/ml und besonders bevorzugt etwa 14 mg/ml betragen Die möglichen Natrium-, Kalium- und Ammoniumkonzentrationen werden in entsprechender Weise berechnet.
  • Meglumin und Meloxicam werden in einem Molverhältnis von 9:8–12:8, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 11:8, und insbesondere aber in einem Molverhältnis von 10:8 verwendet.
  • Bei den verwendeten Additiven kann es sich um beliebige Additive handeln, die gemäß den gesetzlichen Arzneimittelbestimmungen zulässig und aus dem Stand der Technik bekannt sind, wobei sich als bevorzugte Additive Puffer, Lösungsvermittler, gelbildende Mittel, Viskosiätsverstärker, Konservierungsmittel, Öle, Anitoxidationsmittel, Emulgatoren, Schaumbildungsmittel, isotonische Mittel, Treibgase und/oder Verdickungsmittel erwähnen lassen. Zu weiteren geeigneten Additiven gehören beispielsweise Citronensäure, Lecithin, Gluconsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und EDTA oder Alkalimetallsalze davon, vorzugsweise Weinsäure und EDTA oder Alkalimetallsalze davon und insbesondere Dinatrium-EDTA.
  • In einem wässrigen Medium ist es vorteilhaft, die Additive aus folgender Gruppe auszuwählen: geringe Konzentrationen eines Lösungsvermittlers, ein Konservierungsmittel, eine Puffersubstanz zum Erreichen des optimalen pH-Bereiches und gegebenenfalls weitere Additive. Das System kann beispielsweise gegebenenfalls ein geeignetes Geliermittel und/oder einen geeigneten Viskositätsverstärker enthalten, die zu einer viskosen wässrigen Lösung oder einem Hydrogel führen. Bei geeigneten Systemen kann es sich um sterile, viskose, wässrige Lösungen oder Hydrogele, sterile Emulsionen (z. B. Öl-in-Wasser) oder sterile ölige Suspensionen handeln.
  • Wenn ein öliges System gewählt wird, können die Additive vorzugsweise unter einem oder mehreren Ölen, einem oder mehreren Antioxidationsmitteln und gegebenenfalls einem oder mehreren Verdickungsmitteln gewählt werden. Selbstverständlich können auch andere Additive vorhanden sein.
  • Die in der Zubereitung vorhandenen Additive werden nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Als Lösungsvermittler können beliebige bekannte Lösungsvermittler verwendet werden, die auf dem Gebiet der Veterinärmedizin geeignet sind, z. B. Polyethylenglycole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188), Glycofurol, Arginin, Lysin, Rizinusöl, Propylenglycol, Solketal, Polysorbat, Glycerin, Sorbit, Mannit, Xylit, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Cholesterin, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660-ester, Propyleneglycolmonostearat, Polyoxy-40-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat oder ein Gemisch aus Sorbit, Mannit und Xylit. Bevorzugt werden Polyethylenglycole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Glycofurol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Cholesterin, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660-ester, Propyleneglycolmonostearat, Polyoxy-40-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat. Besonders bevorzugt werden Polyethylenglycole, Glycofurol, und Polyoxyethylen-Polyoxyprupylen-Copolymere, wobei aber Polyethylenglycole (z. B. Macrogol 300) und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188) ganz besonders bevorzugt werden.
  • Die Konzentration der Lösungsvermittler kann im Bereich von 20–200 mg/ml, vorzugsweise von 30–150 mg/ml, insbesondere von 40–130 mg/ml, ganz besonders von 50–120 mg/ml und besonders bevorzugt von 70–100 mg/ml liegen.
  • Beliebige Konservierungsmittel, die auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, können verwendet werden, z. B. Ethanol, Benzoesäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, Sorbinsäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenylquecksilbernitrat, Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate, Phenol, m-Kresol, p-Chlor-m-kresol oder Benzalkoniumchlorid. Bevorzugt werden Ethanol, Benzoesäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, Sorbinsäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol und Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate. Besonders bevorzugt werden Ethanol, Benzoesäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, Sorbinsäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, sowie ganz besonders Ethanol.
  • Die Konzentration des konservierenden Ethanols können 100–200 mg/ml, vorzugsweise 120–180 mg/ml und insbesondere etwa 150 mg/ml betragen.
  • Die Konzentration der Konservierungsmittel Benzoesäure und Natrium- oder Kaliumsalze davon, Sorbinsäure und Natrium- oder Kaliumsalze davon, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenol, m-Kresol und p-Chlor-m-kresol kann im Bereich von 0,5–50 mg/ml, vorzugsweise 1–10 mg/ml und insbesondere 3–5 mg/ml liegen.
  • Die Konzentration der Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat und Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p-hydroxybenzoate kann im Bereich von 0,01–4 mg/ml, vorzugsweise von 0,02–3 mg/ml, und insbesondere von 0,1–0,5 mg/ml liegen.
  • Es kann von Vorteil sein, wenn die erfindungsgemäße Zubereitung mit einem Gehalt an einem wässrigen Medium einen pH-Wert im alkalischen Bereich aufweist. Sodann kann der pH-Wert auf den Bereich von etwa 8 bis etwa 10, vorzugsweise von etwa 8,5 bis etwa 9, insbesondere von etwa 8,7 bis etwa 8,9 und ganz besonders auf etwa 8,8 eingestellt werden. Jedoch ist auch ein pH-Wert im sauren Bereich möglich, wobei aber ein alkalischer pH-Bereich besonders bevorzugt wird. Im stärker alkalischen Bereich tendiert die Meloxicam enthaltende Zubereitung vorzugsweise zur Bildung einer echten wässrigen Lösung, während im stärker sauren Bereich eine Tendenz zur Bildung einer Suspension besteht.
  • Daher kann es sich beim Puffersystem zur Erzielung eines pH-Werts im Bereich von etwa 8 bis etwa 10 um Glycin, ein Gemisch aus Glycin und HCl, ein Gemisch aus Glycin und einer Natriumhydroxidlösung und den Natrium- und Kaliumsalzen davon, ein Gemisch aus Kaliumhydrogenphthalat und Salzsäure, ein Gemisch aus Kaliumhydrogenphthalat und einer Natriumhydroxidlösung oder ein Gemisch aus Glutaminsäure und Glutamat handeln. Glycin, ein Gemisch aus Glycin und HCl und ein Gemisch aus Glycin/Natriumhydroxidlösung und insbesondere Glycin werden besonders bevorzugt.
  • Die Konzentration der Puffersubstanzen kann 4–50 mg/ml, vorzugsweise 5–20 mg/ml und insbesondere 8–10 mg/ml betragen.
  • Die Konzentration der vorerwähnten übrigen Additive, d. h. EDTA, Citronensäure, Lecithin, Gluconsäure, Weinsäure und Phosphorsäure oder Salze davon, kann im Bereich von 0,2–3 mg/ml, vorzugsweise von 0,3–2,5 mg/ml, insbesondere von 0,5–2 mg/ml, ganz besonders von 0,6–1,5 mg/ml, und besonders bevorzugt von 0,7–1,0 mg/ml liegen.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung enthält neben dem Meglumin- oder Natriumsalz des Meloxicams, Polyethylenglycole, Glycofurol und/oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, insbesondere Polyethylenglycole (z.B. Macrogol 300) und/oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z.B. Poloxamer 188) als Lösungsvermittler, Ethanol, Benzoesäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, oder Sorbinsäure und die Natrium- oder Kaliumsalze davon, jedoch insbesondere Ethanol als Konservierungsmittel, sowie Glycin, ein Gemisch aus Glycin/HCL, oder ein Gemisch aus Glycin/Natriumhydroxidlösung und vorzugsweise Glycin als Puffer und gegebenenfalls Dinatrium-EDTA als weiteres Additiv.
  • In der erfindungsgemäßen Zubereitung können Meloxicam und die übrigen Additive, insbesondere Dinatrium-EDTA in einem Gewichtsverhältnis von 25:1 bis 15:1, vorzugsweise von 24:1 bis 16:1, insbesondere von 23:1 bis 17:1, ganz besonders von 22:1 bis 18:1, besonders bevorzugt von 21:1 bis 19:1 und ganz besonders bevorzugt von etwa 20:1 vorliegen.
  • Im öligen System handelt es sich bei geeigneten öligen Komponenten um beliebige aktive Substanzen, die aus dem Stand der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten bekannt sind, z. B. um pflanzliche Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maisöl, Rapsöl, Sesamöl und Sojaöl, oder um Triglyceride mit mäßiger Kettenlänge, z. B. fraktioniertes Kokosnussöl, oder Isopropylmyristat- und -palmitat oder um Mineralöle oder Ethyloleat oder um Gemische davon. Bevorzugte Öle lassen sich unter pflanzlichen Ölen, wie Maisöl, Sesamöl und Erdnussöl, auswählen.
  • Bei den in den öligen Systemen verwendeten Antioxidationsmitteln kann es sich um beliebige, aus dem Stand der Technik bekannte Antioxidationsmittel handeln, wobei Sesamol, alpha-Tocopherol (Vitamin E), Butylhydroxytoluol (BHT) oder Butylhydroxyanisol (BELA) bevorzugt werden.
  • Die Verwendung von Verdickungsmitteln, wie Aluminiummonostearat, hydriertes Rizinusöl, Carboxymethylcellulose oder Salze davon, kann ebenfalls geeignet sein.
  • Gegebenenfalls können Emulgatoren vorhanden sein. Die bevorzugten verwendeten Elmugatoren umfassen neben aus dem Stand der Technik bekannten Emulgatoren, Polyoxyethylenderivate von Rizinusöl oder Polyoxyethylenalkylether.
  • Wenn die gewählte Anwendungsform ein Schaumbildungsmittel erfordert, können hierfür beliebige Mittel verwendet werden, die gemäß den gesetzlichen Arzneimittelbestimmungen zulässig und aus dem Stand der Technik bekannt sind. Vorzugsweise werden Polyoxyethylensorbitanester verschiedener Fettsäuren (Polysorbate) verwendet.
  • Bei geeigneten Treibmittelgasen, die verwendet werden können, kann es sich um alle Produkte handeln, deren Verwendung auf dem Gebiet der Medizin zulässig ist und die aus dem Stand der Technik bekannt sind, z. B. CO2, N2O, N2, Propan/Butan-Gemische, Isobutan, Chlorpentafluorethan (CClF2-CF3) und Octafluorcyclobutan (C4F8).
  • Selbstverständlich können allgemein verwendete Additive, die für pharmazeutische Anwendungen bekannt und anerkannt sind, in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in den üblichen Mengen enthalten sein.
  • Zubereitungen auf wässriger Basis zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung werden nachstehend anhand der Beispiele erläutert. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Beispiele nur der Erläuterung dienen und nicht als eine Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.
    •
  • In den folgenden Beispielen 1 bis 3 wurden erfindungsgemäße Zubereitungen für die intramammäre Anwendung (gemäß den Erfordernissen von Ph. Eur.) mit einem Gehalt an Meloxicam oder einem Meloxicamsalz in einem wässrigen oder öligen System hergestellt. Die Zubereitungen sind in den nachstehenden Tabellen 1 bis 3 aufgeführt.
  • Beispiel 1
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung 1 wurde in Form einer Injektorlösung hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Beispiel 2:
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung 2 wurde in Form einer Injektorlösung hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Beispiel 3:
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung 3 wurde in Form einer öligen Suspension hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00130002
  • In den folgenden Beispielen 4 bis 8 wurden erfindungsgemäße Zubereitungen für die orale oder parenterale Anwendung mit einem Gehalt an Meloxicam oder einem Meloxicamsalz hergestellt. Die Zubereitungen sind in den nachstehenden Tabellen 4 bis 8 aufgeführt.
  • Tabelle 4
    Figure 00140001
  • Verfahren
  • 20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Meglumin-lösung (14g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Exzipienten werden nacheinander gemäß der vorstehend angegebenen Rezeptur zu der Lösung gegeben. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 unter Verwendung von 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxidlösung erreicht. Wasser wird zu der Lösung bis zum Erreichen eines Volumens von 1 Liter zugegeben.
  • Tabelle 5
    Figure 00140002
  • Verfahren
  • 20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Meglumin-Lösung (12,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Exzipienten werden nacheinander gemäß der vorstehend angegebenen Rezeptur zu der Lösung gegeben. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 unter Verwendung von 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxidlösung erreicht. Wasser wird zu der Lösung bis zum Erreichen eines Volumens von 1 Liter zugegeben.
  • Tabelle 6
    Figure 00150001
  • Verfahren
  • 25 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Meglumin-Lösung (17,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Exzipienten werden nacheinander gemäß der vorstehend angegebenen Rezeptur zu der Lösung gegeben. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 unter Verwendung von 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxidlösung erreicht. Wasser wird zu der Lösung bis zum Erreichen eines Volumens von 1 Liter zugegeben.
  • Tabelle 7
    Figure 00160001
  • Verfahren
  • 15 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Meglumin-Lösung (10,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Exzipienten werden nacheinander gemäß der vorstehend angegebenen Rezeptur zu der Lösung gegeben. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 unter Verwendung von 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxidlösung erreicht. Wasser wird zu der Lösung bis zum Erreichen eines Volumens von 1 Liter zugegeben.
  • Tabelle 8
    Figure 00160002
  • Verfahren
  • 20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Meglumin-Lösung (14 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Exzipienten werden nacheinander gemäß der vorstehend angegebenen Rezeptur zu der Lösung gegeben. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 unter Verwendung von 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxidlösung erreicht. Wasser wird zu der Lösung bis zum Erreichen eines Volumens von 1 Liter zugegeben.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich insbesondere zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung, insbesondere zur Behandlung von Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis. Sie eignet sich zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere von Arbeits- oder Zuchttieren. Die Behandlung kann in Verbindung mit einer antibiotischen Therapie, die systemisch und/oder lokal verabreicht wird, erfolgen. Es ist möglich, große Zuchttiere mit einer Meloxicam-Zubereitung, die sich zur Behandlung von Zuchttieren bis zu einem Gewicht von 750 kg eignet, zu behandeln. Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Farm einer Lösung verwendet, die frei von Teilchen ist, was insbesondere im Fall einer parenteralen Verabfolgung gilt.
  • Da eine einzige Dosis ausreichend sein kann, sollte die Dosierung der erfindungsgemäßen Zubereitung einer Menge von 0,2–1,0 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,3 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,4–0,7 mg/kg Körpergewicht, ganz besonders von 0,4–0,6 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht entsprechen.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung kann unter Anwendung von aus der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen hergestellt werden. Beispielsweise können die entsprechenden Additive zu einer Meloxicam/Meloxicamsalz-Zubereitung gegeben werden.
  • Die erfindungsgemäße, Meloxicam enthaltende Zubereitung kann in Form von Cremes, Salben, Lotionen, Gels, Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, Aerosol-Schaumprodukten, Lösungen oder Suspensionen, z. B. auf der Basis von Wasser, Ethanol, oder einem Gemisch davon, verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind beliebige Arten von Injektor- und Injektionszubereitungen, z. B. als intrakutane oder subkutane, nadelfreie Injektions- oder Injektorzubereitungen mit einer stumpfen Nadel für die intramammäre Injektion oder einsatzbereiten Spritzen, oder Injektionszubereitungen für die parenterale Verabreichung, z. B. für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion. Die Herstellung von pharmazeutischen Formen dieser Art ist aus dem Stand der Technik an sich bekannt.
  • Es können bereits bekannte oder zugelassene Meloxicam-Zubereitungen, wie Lösungen für Injektionszwecke, die auf dem Markt erhältlich sind, verwendet werden. Aufgrund der langen Wirkungsdauer von Meloxicam bei Rindern ergibt vorzugsweise eine einzige Behandlung eine lang anhaltende analgetische Wirkung, die zum Gedeihen des Tiers beiträgt. Daher kann eine einzige Behandlung, z. B. ein einzelner Schuss oder eine einzelne Dosis, eine lang anhaltende Verringerung der hypersensiblen Zustände, entzündlichen Hyperalgesie, d. h. Schmerzzuständen in Verbindung mit Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis, ergeben. Eine einzige Verabreichung der veterinärmedizinischen Zusammensetzung reicht vorzugsweise für die Behandlung einer entzündlichen schmerzhaften Krankheit aus, insbesondere zur Verringerung von lokalen entzündlichen Anzeichen im betroffenen Viertel, d. h. eine Verminderung von Schwellungen, Röte, Hitze, Schmerzen und eine Wiederherstellung von normalen Funktionen (normale Milcherzeugung in Kombination mit einer verminderten Anzahl an somatischen Zellen). Es ist darauf hinzuweisen, dass eine Behandlung mit einer Dosis der Zubereitung die vorerwähnten lokalen entzündlichen Anzeichen vermindert und die normalen Verhaltensreaktionen auf Schmerzstimuli rasch, wirksam und lang anhaltend wiederherstellt.
  • Zu den Anforderungen an eine den Wirkstoff enthaltende Zubereitung gehören unter anderem geringe zu verabreichende Volumina oder Mengen, die Möglichkeit einer gewichtsbezogenen Dosierung und eine maximal mögliche Flexibilität bei der Anzahl der Betätigungsvorgänge pro Behandlungseinheit. Demzufolge sind Injektionsvolumina von 50 μl pro Betätigung beispielsweise technisch machbar. Für diesen Zweck kann (wie in DE 100 10 123 A1 beschrieben), eine sterile Lösung unter aseptischen Bedingungen in eine sterile Kartusche übertragen werden, die sodann in das Dosiersystem eingesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Zubereitung ermöglicht es dem Tierhalter selbst, die sterile Zubereitung dem Tier zu verabreichen. Die erfindungsgemäße Zubereitung wird vorzugsweise zur Verabreichung auf parenteralem oder intramammärem Wege hergestellt. Daher kann die Zubereitung systemisch auf parenteralem Wege verabreicht werden, d. h. der Wirkstoff tritt im Blut des Tiers auf, oder die Verabreichung kann lokal auf intramammärem Wege erfolgen, d. h. der Wirkstoff wird direkt auf oder in die betroffene Stelle (Euter) gebracht.
  • Vorzugsweise bedient man sich einer Injektionszubereitung, die dem Fachmann an sich geläufig ist. Die Injektionszubereitung wird vorzugsweise unter den vorerwähnten wässrigen Systemen ausgewählt.
  • Vorzugsweise werden auch Injektorzubereitungen verwendet. Ein Injektor umfasst eine Einrichtung, die die Injektion der Zubereitung auf intramammärem Wege, d. h. durch den Strichkanal in das Euter, ermöglicht, wobei die Zubereitung in einem Gehäuse, Behälter, Fläschchen, Spritze, Röhrchen oder dergleichen vorliegt, bei denen es sich um Wegwerfprodukte für die einmalige Verwendung handeln kann und die ein Abgabesystem, zum Beispiel eine geeignete Öffnung, einen Kanal oder eine stumpfe Nadel, enthalten. Diese Form einer intramammären Anwendung kann zu einer guten Verteilung im Zielorgan zusammen mit einer Steigerung der Aktivität führen. Die Injektorzubereitung wird bevorzugt unter den vorerwähnten öligen oder wässrigen Systemen ausgewählt.
  • Die übliche Haltbarkeitsdauer der Zubereitung beträgt nach der Öffnung bei Raumtemperatur etwa einige Wochen oder mehr. Die Haltbarkeitsdauer der Zubereitung in der verschlossenen Originalverpackung kann bis zu einem oder mehreren Monaten oder mehr betragen. Es wurde festegestellt, dass die Zubereitung auch bei Durchführung einer abschließenden Sterilisation stabil war.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung bietet zahlreiche Vorteile:
    Ein neues Verfahren zur Bestimmung der Schmerzzustände in Nahrungsmittel erzeugenden Tieren hat es ermöglicht, Kühe, die an schwacher bis mäßiger Mastitis leiden, zu behandeln. Eine klinische Feldstudie auf der Grundlage dieses Verfahrens zeigt die analgetische Wirksamkeit von Meloxicam und bestätigt Ergebnisse, die darauf hinweisen, dass eine einzige Behandlung mit einer Meloxicam-Zubereitung eine lang anhaltende analgetische Wirkung ergibt. Es wird festgestellt, dass die analgetische Wirkung sehr rasch eintritt. Eine einzige Verabreichung weist eine lang anhaltende Wirkung über mehrere Tage hinweg auf, was zu einer erheblichen Verbesserung des Gedeihens von kranken Tieren führt, wobei eine starke und rasche Schmerzlinderung beobachtet wird.
  • Daher kann die Meloxicamzubereitung zur Behandlung von Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis eingesetzt werden. Die Behandlung führt zu einer wirksamen, lang anhaltenden Verringerung des Hypersensibilitätszustands in Verbindung mit entzündlichen Schmerzen bei Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis, insbesondere bei chronischen Zuständen.
  • Die übrigen bekannten NSAIDs, die nur parenteral verabreicht werden können, können bei Fällen von (chronischer) schwacher oder mäßiger Mastitis aufgrund ihrer schwachen analgetischen Wirkung und/oder aufgrund ihrer kurzen Wirkungsdauer von weniger als 12 Stunden nicht eingesetzt werden.
  • Die nachstehend beschriebenen experimentellen Befunde liefern einen klaren Beweis für die erfolgreiche Behandlung von Schmerzen bei mäßiger oder schwacher Mastitis bei Säugetieren, indem man die erfindungsgemäße Meloxicam-Zubereitung verwendet.
  • Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen, die verschiedenen weiteren Ausführungsformen folgen und die sich für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ergeben, erläutert. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Beispiele und die Beschreibung nur der Erläuterung dienen und nicht als Beschränkung der Erfindung anzusehen sind.
  • Beipiele
  • Beispiel 1 beschreibt das Validierungsverfahren für die mechanische Vorrichtung zur Messung der Hypersensibilität bei Kühen. Diese Studie wurde durchgeführt, um den Anwendungsbereich von Klinik- und Laboratoriumsparametern bei der Schmerzermittlung bei Milchkühen mit schwacher und mäßiger klinischer Mastitis zu ermitteln.
  • Beispiel 2 beschreibt eine Feldstudie, die durchgeführt worden ist, um die lang anhaltende analgetische sowie entzündungshemmende Wirkung einer 2-prozentigen Meloxicamzubereitung bei Kühen mit schwacher und mäßiger Mastitis darzulegen.
  • Beispiel I
  • Validierungsverfahren
  • Bei Milchkühen mit schwacher und mäßiger klinischer Mastitis wurden die Schmerzen bestimmt, wobei man sich der Charakterisierung von peripheren entzündlichen Mediatoren bei der Regulierung von entzündlicher Hyperalgesie bei Milchkühen bediente.
  • Milchkühe wurden klinisch untersucht. Milchproben wurden für bakteriologische Kulturen und Qualitätsanalysen am Tag der Diagnose genommen. Der Abstand zwischen den Fesselgelenken wurde als stellvertretender Indikator einer veränderten Stellung der Kuh gemessen. Reaktionsschwellenwerte auf mechanische Reize wurden an den einzelnen hinteren Gliedmaßen unter Anwendung einer Modifikation des Verfahrens von Nolan et al. (A. Nolan, A. Livingston, R. Morris, und A. Waterman, "Techniques for comparison of thermal and mechanical nociceptive stimuli in the sheep", J. Pharmacol. Methods, Bd. 17 (1987), S. 39–49) gemessen.
  • Kruskal-Wallis- und Einweg-ANOVA-Tests wurden durchgeführt, um die Parameter in Fällen von schwacher und mäßiger Mastitis und von normalen Kühen zu vergleichen.
  • Insgesamt wurden 117 Milch spendende Kühe mit klinischer Mastitis (schwach n = 61; mäßig n = 56) und 45 normale Kühe in die Studie einbezogen. Die bakteriologischen Ergebnisse zeigten, dass bei 28 % der mäßigen Fälle Escherichia coli und bei 39 % Streptococcus uberis isoliert wurde, während in den schwachen Fällen die Werte für E. coli und S. uberis 16 % bzw. 18 % der Fälle betrugen. Der Abstand zwischen den Fesselgelenken und die mechanische Schwellendifferenz waren bei normalen Kühen geringer als bei Kühen mit Mastitis (sowohl schwache als auch mäßige Fälle) (p < 0,001). Die Herzfrequenzen, Atmungsfrequenzen und rektalen Temperaturen von Kühen mit mäßiger Mastitis waren höher (p < 0,001) als bei Kühen mit schwacher Mastitis und normalen Tieren. Die einzelnen somatischen Viertel-Zellzahlen (IQSCC) und der Proteingehalt der Milch von normalen Tieren waren geringer als bei Kühen mit Mastitis (sowohl bei schwachen als auch bei mäßigen Fällen; p < 0,001). Der Lactosegehalt von Milch war bei normalen Tieren höher als bei Fällen mit Mastitis (sowohl bei schwacher als auch bei mäßiger Mastitis; p < 0,001).
  • Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Kühe mit schwacher und mäßiger Mastitis eine mechanische Hyperalgesie zeigen, was auf eine veränderte Schmerzverarbeitung als Folge der entzündlichen Erkrankung hinweist. Diese Ergebnisse zeigen, dass Techniken zur indirekten Schmerzüberwachung bei Rindern mit schwacher und mäßiger Mastitis eingesetzt werden können. Ferner kann die Reaktion auf analgetische Behandlung quantitativ bestimmt werden.
  • Beispiel 2
  • Klinische Feldstudie
  • Vorläufige Ergebnisse über die Einflüsse von Meloxicam (Metacam®) auf die Hypersensibilität bei Milchkühen mit klinischer Mastitis
  • Die Erkennung, Linderung und Bekämpfung von Schmerz- und Stresszuständen sind für das Gedeihen von Nahrungsmittel erzeugenden Tieren von zentraler Bedeutung. Über 100 Milchkühe mit klinischer schwacher oder mäßiger Mastitis wurden untersucht, um die mit klinischer Mastitis verbundenen Schmerzen zu bestimmen. Die Mastitis-Therapie wurde gemäß routinemäßiger veterinärmedizinischer Praxis mit intramammären antibiotischen Arzneistoffen durchgeführt. Ein Präparat ohne Corticosteroide wurde ausgewählt, nämlich Cefquinome (Cephaguard LC Intramammary, Intervet UK Limited, Milton Keynes). Dieses Produkt wurde in jedem Fall von Mastitis alle zwölf Stunden für drei Behandlungen per Infusion verabreicht. Kühe mit klinischer Mastitis wurden willkürlich in eine von drei Gruppen eingeteilt:
    • • Gruppe 1: Nur Antibiotikum Gruppe 2: Antibiotika und eine Dosis Meloxicam (Metacam®, Boehringer-Ingelheim); Gruppe 3: Antibiotika und drei Dosen Meloxicam am Tag der Diagnose, am Tag 0 und an den Tagen 3 und 6.
    • • Gesunde Tiere wurden als Kontrolltiere mitgeführt.
  • Sämtliche Kühe wurden klinisch innerhalb von 45 Tagen 6–8 mal untersucht. Die Reaktionsschwellen auf mechanische Reize wurden an jeder hinteren Gliedmaße gemessen. Das allgemeine lineare Modell der Mintab Statistical Software (Mintab Inc.) und das Mehrfachniveau-Modell MIwiN (Mehrfachniveau-Faktoranalyse-Modell für die Datenauswertung) wurden zur Beurteilung der zeitlichen Wirkung und der Behandlungswirkung herangezogen.
  • Die Behandlung hatte eine signifikante Wirkung auf Schwellenreaktionen, wobei Kühe, die das Antibiotikum allein erhielten (Gruppe1) größere Unterschiede im Vergleich zu Kühen, die entweder eine Dosis (Gruppe2) oder drei Dosen (Gruppe 3) von Meloxicam erhielten (p > 0,001), auftraten. Es bestand kein signifikanter Unterschied bei Kühen, die eine Dosis erhielten, im Vergleich zu drei Dosen von Meloxicam.
  • Es ergab sich eine signifikante zeitliche Wirkung auf die Schwellenreaktionen für Kühe mit schwacher Mastitis erst am 45. Tag im Vergleich mit dem Diagnosetag (p > 0,05).
  • Als Schlussfolgerung lässt sich feststellen, dass eine mechanische Hyperalgesie bei Tieren mit Mastitis mit schwachem und mäßigen Schweregrad gegeben ist. Es wurde gezeigt, dass eine Behandlung mit einer oder drei Dosen von Meloxicam die normalen Schwellenreaktionen auf mechanische Reize wiederherstellt.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Meloxicam bei der analgetischen Therapie von Fällen von schwacher und mäßiger klinischer Mastitis bei Milchkühen günstig ist. Eine Behandlung mit Meloxicam stellt die normalen Verhaltensreaktionen auf Schmerzstimuli wieder her.
  • Schlussfolgerung
  • Eine einzelne Behandlung mit einer 2-prozentigen Lösung von Meloxicam für Injektionszwecke ergab eine lang anhaltende analgetische Wirkung bei Milch spendenden Tieren, die an schwacher und mäßiger chronischer Mastitis litten.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Zubereitung, die Meloxicam oder ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz mit einer organischen oder anorganischen Base und einen oder mehrere Träger enthält, zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung mit analgetischer Wirkung zur Behandlung einer entzündlichen schmerzhaften Erkrankung.
  2. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der entzündlichen schmerzhaften Erkrankung um schwache oder mäßige Mastitis handelt.
  3. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Meloxicam oder Meloxicamsalz in einer Konzentration von 10–30 mg/ml vorliegt.
  4. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine einzelne Verabreichung der veterinärmedizinschen Zusammensetzung für die Behandlung von entzündlichen schmerzhaften Krankheiten ausreicht.
  5. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 4, entsprechend einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,0 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht.
  6. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger unter Wasser und/oder Öl ausgewählt wird.
  7. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehr geeignete Additive vorhanden sind.
  8. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Meloxicamsalz, Wasser und gegebenenfalls ein oder mehr Additive, die aus der Gruppe Puffer, Lösungsvermittler, Konservierungsmittel und gegebenenfalls Verdickungsmittel ausgewählt sind, enthält oder im wesentlichen daraus besteht.
  9. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Meloxicam, Meglumin, Wasser, ein Polyethylenglycol, ein Polyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer, Ethanol, Glycin und gegebenenfalls Natriumhydroxid oder Salzsäure und Dinatrium-EDTA enthält oder im wesentlichen daraus besteht.
  10. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Meloxicam, ein oder mehr Öle, gegebenenfalls ein oder mehr Antioxidationsmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere Verdickungsmittel enthält oder im wesentlichen daraus besteht.
  11. Verwendung einer Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die veterinärmedizische Zusammensetzung zur Verabreichung auf parenteralem oder intramammärem Wege hergestellt wird.
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