CN111201020A - 静脉内施用推注剂量美洛昔康的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及美洛昔康推注制剂以及静脉内施用其以治疗疼痛的方法，其可以提供适于管理急性中度至重度疼痛的快速疼痛缓解起效。

Description

静脉内施用推注剂量美洛昔康的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年3月8日提交的美国临时专利申请号62/640,232；2018年4月4日提交的美国临时专利申请号62/652,656；以及2018年10月23日提交的美国临时专利申请号62/749,407的权益。出于所有的目的，将这些申请的内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本公开涉及施用美洛昔康治疗疼痛的方法，包括静脉内推注施用。
背景技术
美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)是具有消炎、止痛和退热活性的长效非甾体抗炎药(NSAID)，据信其与抑制环氧合酶(COX)并随后减少前列腺素生物合成有关。自20世纪90年代以来，勃林格殷格翰制药有限公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)已将美洛昔康作为口服剂
Figure BDA0002441605040000011
推向市场。Mobic用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的症状。
然而，口服美洛昔康起效缓慢，这主要是由于水溶性差。口服形式具有延长的吸收时间，口服施用后观察到最大血浆浓度的时间(tmax)约为5-7小时，这与其水溶性差相一致。由于起效缓慢，因此不使用口服美洛昔康治疗急性疼痛。
2009年批准NSAID布洛芬的静脉内(IV)施用用于疼痛管理；然而，输液时间需要30分钟，并且必须每6小时施用一次。参见
Figure BDA0002441605040000012
处方信息。此外，接受IV施用NSAID的患者报告注射部位疼痛或不适的比率相对较高(例如，报道为16％-24％)，这阻止了更快的施用时间。参见Bergese,S.G.等人,Clinical Therapeutics[临床治疗学],2015,37,368-375。因此，当前批准的IV NSAID制剂具有明显的缺点。
因此，需要一种施用美洛昔康的方法，该方法可以提供更快的起效、更长的治疗窗口，而无需一天进行多次注射。这样的方法在为疼痛提供快速治疗方面将是有利的，所述疼痛包括急性和轻度至中度或中度至重度疼痛。
发明内容
在本公开的一个实施例中，公开了一种用美洛昔康治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法包括向患者静脉内施用推注剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的浓度为约30mg/mL。
在如本文公开的方法的一个实施例中，美洛昔康呈美洛昔康纳米晶体的形式。
在如本文公开的方法的一个实施例中，在约1至约60秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在另一个实施例中，在约5至约45秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在其他实施例中，在约15至约30秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。
在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康在约15mg至约180mg的范围内。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康为约30mg。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康为约60mg。
在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约0.5mL至约4mL的体积存在。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约1mL的体积存在。
在如本文公开的方法的一个实施例中，所治疗的疼痛是手术后疼痛。
在如本文公开的方法的一个实施例中，在患者经历了外科手术之后施用该剂量的美洛昔康。在一个实施例中，外科手术是开放式外科手术。在另一个实施例中，外科手术是腹腔镜外科手术。在其他实施例中，外科手术是在硬组织上进行的。在一些实施例中，外科手术是在软组织上进行的。
在如本文公开的方法的一个实施例中，所治疗的疼痛为中度至重度疼痛。在另一个实施例中，所治疗的疼痛为轻度至中度疼痛。
附图说明
图1显示了腹壁成形手术后具有中度至重度疼痛的受试者在最初24小时内的总疼痛强度差异(SPID24)的差。
图2显示了腹壁成形手术后具有中度至重度疼痛的受试者随时间的疼痛强度差异。
图3显示了在腹壁成形手术后具有中度至重度疼痛的受试者0-48小时内的抢救镇痛剂量的数量。
具体实施方式
本公开涉及用美洛昔康治疗有需要的患者的疼痛的方法。在一个实施例中，以推注剂量向患者施用美洛昔康。在另一个实施例中，以推注剂量向患者静脉内施用美洛昔康。在一些实施例中，以约30mg/mL的浓度以推注剂量向患者静脉内施用美洛昔康。
定义
应当理解的是，本文中所使用的术语仅出于对特定实施例进行描述的目的，而并不旨在进行限制。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实践或测试本申请，但本文中仍描述了代表性方法和材料。
根据长期专利法条约，术语“一个/种(a/an)”和“该”当在本申请(包括权利要求书)中使用时是指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种载体”包括一种或多种载体、两种或多种载体等的混合物。
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分、反应条件等的量的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非指出相反情况，否则在本说明书和所附权利要求书中给出的数字参数为近似值，其可以根据本申请欲获得的所希望的性质而改变。通常，如本文关于可测量的值(例如重量、时间、剂量等的量)所使用的术语“约”意在涵盖本领域可接受的可变程度以内的值。在一些实施例中，可变程度基于FDA指南。
如本文所使用的，“美洛昔康”是指4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，其具有如下所示的结构。其分子量是351.4。其分子式是C14H13N3O4S2。
Figure BDA0002441605040000041
如本文所使用的，术语“推注剂量”是指在特定时间内给予的离散量的药剂或药物，例如美洛昔康。施用推注剂量的特定时间(在本文中也称为输注速率)可以是任何提供快速起效(即疼痛缓解)且不会引起明显的注射部位疼痛(例如明显的灼烧感)的合适时间，如通过血浆Tmax测量的少于约10分钟。在一些实施例中，输注时间可以是约1分钟或更短。
如本文所使用的，术语“AUCinf”或“AUC1-∞”是指从时间零至无穷大或时间零至最后可量化浓度之时的血浆浓度时间曲线下面积。
治疗性用途
虽然已批准口服施用美洛昔康用于治疗炎症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)，但由于美洛昔康的较差溶解性，已知目前可用的美洛昔康口服制剂起效缓慢。口服美洛昔康的缓慢起效使美洛昔康不适用于急性疼痛管理(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)。
发明人发现美洛昔康的静脉内制剂能以推注剂量施用，以提供美洛昔康的快速起效，这对于治疗急性疼痛至关重要。美洛昔康纳米晶体显著提高了美洛昔康的溶解性，与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，它可以静脉内施用更高浓度的美洛昔康。具体而言，发明人发现，浓度为约30mg/mL的推注剂量对于实现美洛昔康的快速起效同时对治疗急性疼痛(例如轻度至中度疼痛和/或中度至重度疼痛)有效且安全是至关重要的。与布洛芬和对乙酰氨基酚等其他静脉内NSAID相比，美洛昔康纳米晶体出人意料地能以推注剂量安全地施用而不会引起注射部位疼痛。另外，发明人发现，在约60秒(例如，约1至约60秒、约1至30秒、约15至约30秒等)内给予的推注剂量对于治疗持续约24小时的疼痛是安全有效的。发明人还发现，在约60秒(例如，约1至约60秒、约1至30秒、约15至约30秒等)内给予的推注剂量的约1mL总体积对于治疗疼痛是安全有效的。
在一些实施例中，本文公开的方法包括向患者静脉内施用推注剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的浓度为约30mg/mL。
在一个实施例中，美洛昔康呈美洛昔康纳米晶体的形式。在另一个实施例中，使用Alkermes NanoCrystalTM技术形成美洛昔康纳米晶体。参见US 8,512,727，将其出于所有的目的通过引用以其全文特此并入。
在如本文公开的方法的一个实施例中，在约1至约60秒的时程内(包括其间的所有值和子范围)向患者施用推注剂量的美洛昔康。即，推注剂量的美洛昔康可以在约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约6秒、约7秒、约8秒、约9秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约16秒、约17秒、约18秒、约19秒、约20秒、约21秒、约22秒、约23秒、约24秒、约25秒、约26秒、约27秒、约28秒、约29秒、约30秒、约31秒、约32秒、约33秒、约34秒、约35秒、约36秒、约37秒、约38秒、约39秒、约40秒、约41秒、约42秒、约43秒、约44秒、约45秒、约46秒、约47秒、约48秒、约49秒、约50秒、约51秒、约52秒、约53秒、约54秒、约55秒、约56秒、约57秒、约58秒、约59秒或约60秒内、或这些值之间的任何范围内向患者施用。
例如，在一些实施例中，在约5至约45秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在其他实施例中，在约10至约40秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在仍其他实施例中，在约15至约35秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在一些实施例中，在约10至约30秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在某些实施例中，在约15至约30秒的时程内向患者施用推注剂量的美洛昔康。在一个实施例中，在约15秒内向患者施用推注剂量的美洛昔康。
值得注意的是，本公开的输注速率明显比FDA批准的
Figure BDA0002441605040000051
(NSAID布洛芬的静脉内制剂)的输注时间(其需要至少30分钟)更快。参见
Figure BDA0002441605040000052
处方信息。类似地，本公开的输注速率也明显比
Figure BDA0002441605040000053
(对乙酰氨基酚的静脉内制剂)的输注速率(其需要15分钟的输注速率)更快。参见
Figure BDA0002441605040000054
处方信息。尽管布洛芬和对乙酰氨基酚的静脉内制剂分别以快于15分钟和30分钟的速率施用时会引起注射部位疼痛，但是令人惊奇地发现，本发明制剂以推注剂量施用时不会引起这种注射部位疼痛。
此外，发明人发现，根据本文公开的方法在数秒内注射推注剂量的美洛昔康可以实现快速的镇痛药起效，这对于管理急性疼痛例如手术后疼痛至关重要。例如，在一个实施例中，静脉内施用于患者的推注剂量的美洛昔康可以在约10分钟内缓解疼痛。由本公开的方法提供的这种快速疼痛缓解起效代表了相对于可用的静脉内NSAID(例如酮咯酸，其可能需要长达30分钟来缓解疼痛)的重大改善。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。
此外，与先前报道的导致注射部位高疼痛副作用(例如，报道的16％-24％)的NSAID注射剂不同，发明人发现本文公开的用于施用美洛昔康的推注注射方法是安全有效的，因为仅2％的接受了推注剂量的静脉内美洛昔康的患者报告出注射部位疼痛。
在本文公开的方法的一个实施例中，推注剂量的美洛昔康在约15mg至约180mg的范围内(包括其间的所有值和子范围)。即，推注剂量的美洛昔康可以是约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、或约180mg、或这些值之间的任何范围。
在一些实施例中，推注剂量的美洛昔康在约15mg至约100mg的范围内。在其他实施例中，推注剂量的美洛昔康在约15mg至约80mg的范围内。在一些实施例中，推注剂量的美洛昔康在约20mg至约70mg的范围内。在一些实施例中，推注剂量的美洛昔康在约30mg至约60mg的范围内。在一些实施例中，推注剂量的美洛昔康为约30mg。在另一个实施例中，推注剂量的美洛昔康为约60mg。
在一些实施例中，以约10mg/mL至约50mg/mL(包括其间的所有值和子范围)，例如约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL和约60mg/mL的浓度配制静脉内美洛昔康。在特定的实施例中，以约30mg/mL的浓度配制静脉内美洛昔康。
在一个实施例中，如本文公开的推注剂量的美洛昔康每天一次、每天两次、每天三次、隔天一次施用或以医师认为适当的频率施用。在一个实施例中，推注剂量的美洛昔康每天静脉内施用一次。在一些实施例中，约每16-26小时(例如，约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25或26小时，包括其间的所有值和子范围)施用美洛昔康，直到患者不再需要它为止。如本文所使用的，当疼痛减轻或患者出院时，“患者不再需要它”。在一些实施例中，约每6小时一次、约每8小时一次、约每12小时一次、约每18小时一次、约每24小时一次、约每36小时一次、约每48小时一次或以医师认为适当的频率静脉内施用美洛昔康。在特定的实施例中，约每18-24小时施用一次美洛昔康。
在一些实施例中，这些方法包括在约18小时、在约24小时、在约36小时、在约48小时、在约54小时、在约72小时、在约96小时、在约5天、在约6天以及在向受试者施用第一剂量的美洛昔康之后向受试者施用美洛昔康。
在一个实施例中，如本文公开的推注剂量的美洛昔康可以约每16小时至约每26小时(例如，约每18-24小时)向受试者施用1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天，或以医师认为适当的持续时间和频率施用。
在一个实施例中，如本文公开的单次推注剂量可以提供持续约12小时至约48小时的快速治疗。在一个实施例中，如本文公开的单次推注剂量可以提供持续约24小时的快速治疗。当前公开的美洛昔康制剂提供持续约24小时的治疗的能力代表相对于先前批准的NSAID IV治疗(例如需要每6小时输注的
Figure BDA0002441605040000071
)的显著改善。参见
Figure BDA0002441605040000072
处方信息。
在本文公开的任何方法中，可以施用美洛昔康用于治疗疼痛或用于疼痛管理。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理急性疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理中度至重度疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理轻度至中度疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理急性中度至重度疼痛。在一个实施例中，可以施用美洛昔康用于治疗或管理急性轻度至中度疼痛。在一个实施例中，疼痛管理是针对人类患者的。在一些实施例中，该人类患者是成人(例如，17岁或以上)。
在如本文公开的方法的一个实施例中，所治疗的疼痛是手术后疼痛。手术后疼痛可以包括两个重要的临床方面，即静息性疼痛或患者不运动时出现的疼痛、以及运动(咳嗽/打喷嚏、下床、物理疗法等)加剧的机械性疼痛。在一些实施例中，治疗静息性疼痛；在一些实施例中，治疗机械引起的疼痛(包括运动引起的疼痛)；并且在一些实施例中，治疗热引起的疼痛。在一些实施例中，治疗异常性疼痛(即，对正常非有害刺激的应答增加(即，有害感觉增加))。在一些实施例中，治疗痛觉过敏(即，对正常有害或令人不愉快的刺激的应答增加)。在一些实施例中，异常性疼痛和/或痛觉过敏本质上是热疼痛或机械性(触觉性)疼痛或静息性疼痛。在一些实施例中，疼痛与切口、伤口或创伤的部位相关，和/或在切口、伤口和/或创伤部位处、近端或附近。在一些实施例中，疼痛是伤害性疼痛，包括浅部躯体疼痛、深部躯体疼痛和内脏疼痛；在一些实施例中，疼痛是神经性疼痛，例如中枢神经性疼痛和周围神经性疼痛。
在一些实施例中，外科手术是在硬组织和/或软组织上进行的。在一些实施例中，外科手术是在软组织上进行的。在一些实施例中，软组织手术可以包括但不限于生殖手术、腹部手术、胸腔手术、上呼吸道手术、头颈手术、神经外科、肿瘤外科以及伤口护理和重建。在一些实施例中，软组织包括但不限于肌腱，韧带，筋膜，皮肤，纤维组织，脂肪，滑膜(是结缔组织)，以及肌肉、神经和血管(不是结缔组织)。在其他实施例中，外科手术是在硬组织上进行的。硬组织或钙化组织包括矿化的且具有牢固的细胞间基质的组织。硬组织的非限制性实例是骨头、牙釉质、牙本质和牙骨质。
在一些方面，外科手术是开放式外科手术，其是指涉及切割皮肤和组织以使外科医生具有所涉及的结构或器官的完整视图的过程。开放式外科手术的非限制性例子包括器官(例如胆囊或肾脏)的切除、器官移植、脑肿瘤的切除、受损肾脏的切除或心内直视手术(open-heart surgery)。
在一些方面，外科手术是微创外科手术，其是指通常不涉及产生大切口的过程。微创外科手术的非限制性实例包括腹腔镜检查、内窥镜检查、关节镜检查、支气管镜检查、膀胱镜检查、胃镜检查、宫腔镜检查、喉镜检查和乙状结肠镜检查。在一些实施例中，外科手术是腹腔镜外科手术。通常，腹腔镜检查是一种外科手术，其涉及在腹部壁上产生小切口并将腹腔镜(细的发光管)插入切口之一。在一些实施例中，在腹腔镜检查期间，可以通过相同或其他切口插入其他仪器以执行以下过程，例如切除器官或采集组织样品以在显微镜下检查疾病征象。腹腔镜手术的非限制性实例是妇科手术、淋巴结切除术、肾脏手术、根治性前列腺切除术、肝手术、胆囊切除(胆囊切除术)、阑尾切除术、疝修补术、结肠(结肠切除术)或小肠部分切除、胃酸反流病手术(胃底折叠术)、肾上腺切除和脾脏切除。在一些方面，外科手术可以是显微外科手术，其通常依靠特殊的设备和显微镜放大做手术的区域并使用微型外科手术器械而用于在非常小的身体结构上进行精细的工作。显微外科手术的非限制性实例是输精管切除逆转术或重新连接切断的手指。在一些实施例中，外科手术是机器人辅助手术，其中外科医生在手术期间操纵机器人手臂以允许更精确的运动。机器人手术的非限制性实例包括头部和颈部的外科手术、妇科和泌尿外科手术(例如子宫切除术和前列腺癌治疗)。
在一些实施例中，外科手术是结直肠外科手术，而在其他实施例中，外科手术是整形外科手术。在一些实施例中，外科手术是关节置换外科手术。在一些实施例中，外科手术是单侧全膝关节成形术。
在如本文公开的方法的一个实施例中，在患者经历了外科手术之后施用该剂量的美洛昔康。在一个实施例中，外科手术是开放式外科手术。在另一个实施例中，外科手术是腹腔镜外科手术。在其他实施例中，外科手术是在硬组织上进行的。在一些实施例中，外科手术是在软组织上进行的。
制剂
在一个实施例中，本文公开的推注剂量可包含一种或多种本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施例中，用于IV注射的推注剂量的药学上可接受的赋形剂可包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、脱氧胆酸钠(脱氧胆酸)、淀粉黄芪、蔗糖和黄原胶。
在一个实施例中，本文公开的用于注射的推注剂量可以配制在液体载体中，例如但不限于水、右旋糖水溶液、葡萄糖水溶液、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。在一个实施例中，本文公开的用于注射的推注剂量在无菌水中配制。
在一个实施例中，推注剂量的美洛昔康呈水性分散体的形式。
在如本文公开的方法的一个实施例中，推注剂量的美洛昔康以约0.5mL至约4mL的体积(包括其间的所有值和子范围)存在。即，推注剂量的美洛昔康以约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.1mL、约2.2mL、约2.3mL、约2.4mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.7mL、约2.8mL、约2.9mL、约3.0mL、约3.1mL、约3.2mL、约3.3mL、约3.4mL、约3.5mL、约3.6mL、约3.7mL、约3.8mL、约3.9mL、或约4.0mL、或这些值之间的任何范围存在。在另一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约1mL的体积存在。
在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约15mg/mL至约30mg/mL的浓度存在。
在如本文公开的方法的一个实施例中，该剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度存在。即，推注剂量的美洛昔康能以28.5mg/mL和31.5mg/mL之间的浓度或这两个值之间的任何子范围存在。在一些实施例中，该剂量的美洛昔康能以约10mg/mL至约40mg/mL的浓度(包括其间的所有值和子范围)存在，例如像约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL以及约40mg/mL。
在一个实施例中，推注剂量的美洛昔康以约30mg/mL的浓度以一次性小瓶存在。
如前所述，美洛昔康的水溶性差，这是口服施用不适合治疗急性疼痛的主要原因之一。此外，由于美洛昔康的水溶性差，因此提供足够浓缩的可注射制剂以使该制剂可以在几秒钟内注射给患者，以实现快速疼痛缓解起效而不引起注射部位疼痛。然而，发明人能够将美洛昔康的浓度增加至30mg/mL。与未将美洛昔康制成纳米晶体的其他类似制剂相比，这使美洛昔康的浓度增加了20％，考虑到美洛昔康的水溶性差，这是可观的。如本文公开的美洛昔康的浓度对于提供推注剂量并实现快速疼痛缓解起效而不引起注射部位疼痛是至关重要的。在美洛昔康的浓度高于本文公开的浓度时，这些药物可从溶液中结晶出来，这将干扰制剂的可注射性(injectability和/或syringeability)。在美洛昔康的浓度低于本文公开的浓度时，较大体积的载体阻止在本文指定的时间范围内施用，因此不能实现快速疼痛缓解起效。
在一个实施例中，如本文公开的推注剂量的美洛昔康不经稀释即可使用。在一个实施例中，使用不经稀释的30mg/mL推注剂量的美洛昔康。在一个实施例中，不将30mg/mL推注剂量的美洛昔康添加至IV溶液或IV液袋中。即，将如本文公开的30mg/mL推注剂量的美洛昔康以30mg/mL施用于有需要的患者。
药代动力学
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均最大血浆浓度(Cmax)。即，单次30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的血浆Cmax为约3000ng/mL、约3100ng/mL、约3200ng/mL、约3300ng/mL、约3400ng/mL、约3500ng/mL、约3600ng/mL、约3700ng/mL、约3800ng/mL、约3900ng/mL、约4000ng/mL、约4100ng/mL、约4200ng/mL、约4300ng/mL、约4400ng/mL、约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL和约13500ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。
在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的5642.9±1009.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约3707.1ng/mL至约8314.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4000ng/mL至约7000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约4600ng/mL至约6700ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，单次30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约6000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的7972.5±2579.0ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约4,312.1ng/mL至约13,190.5ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约11000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5500ng/mL至约10500ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用静脉内美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内在患者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约9000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如每天施用一次)的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约10632.5±4729.8ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约4,722.2ng/mL至约19,202.9ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆Cmax。即，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的血浆Cmax为约4500ng/mL、约4600ng/mL、约4700ng/mL、约4800ng/mL、约4900ng/mL、约5000ng/mL、约5100ng/mL、约5200ng/mL、约5300ng/mL、约5400ng/mL、约5500ng/mL、约5600ng/mL、约5700ng/mL、约5800ng/mL、约5900ng/mL、约6000ng/mL、约6100ng/mL、约6200ng/mL、约6300ng/mL、约6400ng/mL、约6500ng/mL、约6600ng/mL、约6700ng/mL、约6800ng/mL、约6900ng/mL、约7000ng/mL、约7100ng/mL、约7200ng/mL、约7300ng/mL、约7400ng/mL、约7500ng/mL、约7600ng/mL、约7700ng/mL、约7800ng/mL、约7900ng/mL、约8000ng/mL、约8100ng/mL、约8200ng/mL、约8300ng/mL、约8400ng/mL、约8500ng/mL、约8600ng/mL、约8700ng/mL、约8800ng/mL、约8900ng/mL、约9000ng/mL、约9100ng/mL、约9200ng/mL、约9300ng/mL、约9400ng/mL、约9500ng/mL、约9600ng/mL、约9700ng/mL、约9800ng/mL、约9900ng/mL、约10000ng/mL、约10100ng/mL、约10200ng/mL、约10300ng/mL、约10400ng/mL、约10500ng/mL、约10600ng/mL、约10700ng/mL、约10800ng/mL、约10900ng/mL、约11000ng/mL、约11100ng/mL、约11200ng/mL、约11300ng/mL、约11400ng/mL、约11500ng/mL、约11600ng/mL、约11700ng/mL、约11800ng/mL、约11900ng/mL、约12000ng/mL、约12100ng/mL、约12200ng/mL、约12300ng/mL、约12400ng/mL、约12500ng/mL、约12600ng/mL、约12700ng/mL、约12800ng/mL、约12900ng/mL、约13000ng/mL、约13100ng/mL、约13200ng/mL、约13300ng/mL、约13400ng/mL、约13500ng/mL、约13600ng/mL、约13700ng/mL、约13800ng/mL、约13900ng/mL、约14000ng/mL、约14100ng/mL、约14200ng/mL、约14300ng/mL、约14400ng/mL、约14500ng/mL、约14600ng/mL、约14700ng/mL、约14800ng/mL、约14900ng/mL、约15000ng/mL、约15100ng/mL、约15200ng/mL、约15300ng/mL、约15400ng/mL、约15500ng/mL、约15600ng/mL、约15700ng/mL、约15800ng/mL、约15900ng/mL、约16000ng/mL、约16100ng/mL、约16200ng/mL、约16300ng/mL、约16400ng/mL、约16500ng/mL、约16600ng/mL、约16700ng/mL、约16800ng/mL、约16900ng/mL、约17000ng/mL、约17100ng/mL、约17200ng/mL、约17300ng/mL、约17400ng/mL、约17500ng/mL、约17600ng/mL、约17700ng/mL、约17800ng/mL、约17900ng/mL、约18000ng/mL、约18100ng/mL、约18200ng/mL、约18300ng/mL、约18400ng/mL、约18500ng/mL、约18600ng/mL、约18700ng/mL、约18800ng/mL、约18900ng/mL、约19000ng/mL、约19100ng/mL、约19200ng/mL、约19300ng/mL、约19400ng/mL、约19500ng/mL、约19600ng/mL、约19700ng/mL、约19800ng/mL、约19900ng/mL、或约12000ng/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如每天一次)的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约5000ng/mL至约20000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约7000ng/mL至约18000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约8000ng/mL至约13000ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆Cmax。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。即，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内可提供的平均血浆AUCinf为约40,000ng*hr/mL、约45,000ng*hr/mL、约50,000ng*hr/mL、约55,000ng*hr/mL、约60,000ng*hr/mL、约65,000ng*hr/mL、约70,000ng*hr/mL、约75,000ng*hr/mL、约80,000ng*hr/mL、约85,000ng*hr/mL、约90,000ng*hr/mL、约95,000ng*hr/mL、约100,000ng*hr/mL、约105,000ng*hr/mL、约110,000ng*hr/mL、约115,000ng*hr/mL、约120,000ng*hr/mL、约125,000ng*hr/mL、约130,000ng*hr/mL、约135,000ng*hr/mL、约140,000ng*hr/mL、约145,000ng*hr/mL、约150,000ng*hr/mL、约155,000ng*hr/mL、约160,000ng*hr/mL、约165,000ng*hr/mL、约170,000ng*hr/mL、约175,000ng*hr/mL、约180,000ng*hr/mL、约185,000ng*hr/mL、约190,000ng*hr/mL、约195,000ng*hr/mL、约200,000ng*hr/mL、约205,000ng*hr/mL、约210,000ng*hr/mL、约215,000ng*hr/mL、约220,000ng*hr/mL、约225,000ng*hr/mL、约230,000ng*hr/mL、约235,000ng*hr/mL以及约240,000ng*hr/mL、或介于上述值之间的任何值或范围。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约107508.7±34443.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约58,452.6ng*hr/mL至约177,440.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约121437.6±64505.6ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约45,545.6ng*hr/mL至约232,429.0ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约70,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约70,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约75,000ng*hr/mL至约130,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约85,000ng*hr/mL至约120,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约190,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约160,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约140,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量(例如每天一次)的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约297,771.6±241,604.01ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约44,934.1ng*hr/mL至约674,219.5ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约55,000ng*hr/mL至约540,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约80,000ng*hr/mL至约500,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约100,000ng*hr/mL至约450,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约150,000ng*hr/mL至约400,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约200,000ng*hr/mL至约350,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，重复剂量的1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供在约80％至约125％的约250,000ng*hr/mL至约325,000ng*hr/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆AUCinf。
在一个实施例中，每天静脉内施用一次重复剂量的30mg推注剂量持续7天，可达到稳态。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注IV剂量在患者体内提供约0.05h至约0.20h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆Tmax。即，单次30mg/mL推注IV注射在患者体内可提供的平均血浆Tmax为约0.05h、约0.06h、约0.07h、约0.08h、约0.09h、约0.10h、约0.11h、约0.12h、约0.13h、约0.14h、约0.15h、约0.16h、约0.17h、约0.18h、约0.19h、或约0.20h、或介于上述值之间的任何值或范围。
在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约0.08h至约0.16h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆Tmax。在一个实施例中，在静脉内施用30mg美洛昔康后，1mL的30mg/mL推注剂量在患者体内提供约0.10h至约0.14h(包括其间的所有值和子范围)的平均血浆Tmax。
口服施用的美洛昔康具有延长的吸收，施用后平均血浆Tmax为约5-7小时。如本文公开的方法在施用后提供明显更快的Tmax，例如约0.08h至约0.16h，这表明快速起效和快速吸收。
在一个实施例中，如本文公开的方法可在约30分钟至约60分钟内提供美洛昔康峰值镇痛作用。即，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟或介于上述值之间的任何值或范围内提供峰值镇痛作用。在一个实施例中，施用美洛昔康的30mg/mL推注IV注射液可在约40分钟内提供峰值镇痛作用。
如本文公开的美洛昔康施用不仅提供快速的疼痛缓解起效，而且还比其他已知的IV NSAID(酮咯酸可能需要1至2小时才能发挥最大作用)更早达到峰值镇痛作用，并且具有至少约24小时的更长的治疗窗(酮咯酸的镇痛作用持续时间为4至6小时)。参见酮咯酸氨丁三醇注射液处方信息。
在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的4160±1020ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2512ng/mL至约6475ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3000ng/mL至约6000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约30分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3500ng/mL至约5500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约30分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。
在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的3590±708ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2305ng/mL至约5373ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2500ng/mL至约5000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约60分钟，1mL的30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2750ng/mL至约4500ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约60分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约3000ng/mL至约4000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。
在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的2660±394ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1812ng/mL至约3818ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1900ng/mL至约3800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2100ng/mL至约3600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约120分钟，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约2200ng/mL至约3400ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。
在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约80％至约125％的2190±262ng/mL范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一个实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1542ng/mL至约3065ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1600ng/mL至约3000ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在其他实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1800ng/mL至约2800ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。在一些实施例中，在静脉内施用后约4小时，单次30mg/mL推注剂量的美洛昔康在患者体内提供在约1900ng/mL至约2600ng/mL美洛昔康范围(包括其间的所有值和子范围)内的平均血浆浓度。
实例
实例1：美洛昔康30mg IV注射制剂
IV注射制剂被制备成即用型小瓶中的即用型制剂，其含有30mg纳米晶体Colloidal
Figure BDA0002441605040000191
美洛昔康、聚维酮、脱氧胆酸钠(脱氧胆酸)、蔗糖和注射用水，总体积为1mL。
实例2：腹壁成形术后用30mg/mL美洛昔康推注IV注射剂治疗急性中度至重度疼痛
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了美洛昔康在219例腹壁成形术后中度至重度疼痛患者中的疗效和安全性。招募受试者并随机分配成每24小时通过IV推注而施用最多3个剂量的美洛昔康30mg(以1mL的30mg/mL施用)或安慰剂(1:1比例)。参与包括筛选访视、手术和住院评估以及最后一次研究剂量后7天和28天的2次随访。
腹壁成形术后，可以使用IV芬太尼对受试者进行维持，直到其有资格随机接受治疗。每24小时在约15秒内以IV输注施用研究剂量，持续最少两次剂量，在出院前可选用第三次剂量。
各组之间的基线特征相似，美洛昔康组的平均疼痛强度(数字疼痛评定量表，0-10)为7.2，安慰剂组为7.4。在主要疗效评估中，与安慰剂组相比，美洛昔康组在第1剂量后24小时内显示出总疼痛强度差异(SPID)(SPID24；p＝0.0145)的统计学显著降低(图1)。对SPID24的敏感性分析均显示，与安慰剂治疗的受试者相比，IV美洛昔康30mg治疗的受试者在数字上具有更大的总疼痛减轻(即，较小的SPID值)。
与安慰剂相比，在第1剂量后12小时(SPID12；p＝0.0434)和48小时(SPID48；p＝0.0040)内还观察到SPID的统计学显著降低(表1)。在其他给药后间隔处评估的SPID(SPID6、SPID12、SPID48和SPID24-48)在所有间隔处均偏爱IV美洛昔康，并且在除SPID6间隔以外的所有间隔处均达到统计学显著性(p<0.05)。剂量间隔(SPID12-24、SPID18-24、SPID36-48和SPID42-48)的终点在每个间隔处均在数值上比安慰剂更偏爱IV美洛昔康30mg，并且在除SPID18-24间隔以外的所有间隔处均达到统计学显著性，这表明IV美洛昔康30mg在整个24小时的给药间隔内均保持了有意义的镇痛效果。
表1.SPID(最小二乘均值±标准误差)
Figure BDA0002441605040000201
疼痛强度差异(PID)被计算为每个给药后时间点的疼痛强度与基线相比的差(图2)。IV美洛昔康30mg组的PID在给药后30分钟之后的所有时间点均低于安慰剂。给药后30分钟之前，PID值是相等的。
该研究还获得了许多其他次要终点，包括统计学上显著的可感知疼痛缓解时间差异(p＝0.0050)、24小时疼痛减轻改善≥30％的受试者人数(p＝0.0178)、在最初24小时内(p＝0.0275)和24至48小时内(p＝0.0009)受试者需要抢救镇痛的次数、以及其他疼痛终点。
在治疗阶段，对于疼痛控制不当的患者，可以使用抢救镇痛(羟考酮5mg PO)。与安慰剂相比，在IV美洛昔康30mg组中，在每个评估的研究间隔(0-24小时、24-48小时和0-48小时)中，每个受试者使用的抢救剂量的数量显著降低(p<0.05)。与安慰剂相比，在IV美洛昔康30mg组中，在每个评估的研究间隔(0-24小时、24-48小时和0-48小时)中，使用抢救的受试者人数在数值上是降低的(图3)。在使用首次抢救的时间上未观察到差异。
安全性结果表明，美洛昔康耐受性良好，两组之间不良事件(AE)的报告没有差异。报道了与出血有关的两个严重AE(SAE)(每个治疗组发生一个事件)，而安慰剂组中报道了另外两个SAE。在美洛昔康治疗的受试者中，最常见的(≥2％)治疗紧急性AE(TEAE)是恶心、头痛、呕吐和头晕，其发生率低于安慰剂组。大多数TEAE的强度是轻度的，其中一名受试者由于术后出血这一SAE而中止治疗(安慰剂)。研究人员在美洛昔康组和安慰剂组之间比较了对伤口愈合和各种伤口特征的满意度的评估。治疗组之间在生命体征、ECG或临床实验室评估方面没有有意义的差异。值得注意的是，美洛昔康组中只有2名受试者(1.8％；n＝110)报告注射部位疼痛。
这项研究的数据表明，美洛昔康以良好的安全性和耐受性特征可为腹部整形手术后的中度至重度疼痛患者提供显著的疼痛缓解，如通过SPID24结果和阿片类药物抢救使用的减少所证明。这项研究还表明，每天一次IV给药美洛昔康可在24小时的给药间隔内维持镇痛作用。
实例3：30mg美洛昔康推注剂量的药代动力学。
这项研究包括6名受试者(3位男性，3位女性)，年龄18至55岁，肾功能正常(GFR≥90mL/min/1.73m2)。
入选的受试者在给药前一天(第-1天)返回研究中心。在治疗访视期间(第-1天至第3天)，受试者在15-30秒的输注时间内接受单次IV剂量的30mg美洛昔康(在浓度为25mg/mL时施用)。在给药前5、10、20、30和45分钟以及给药后1、2、4、6、12、18、24、36和48小时，收集全血样品用于药代动力学(PK)分析。
要求受试者每天在第72小时(第4天)、第96小时(第5天)、第120小时(第6天)和第144小时(第7天)返回研究中心进行PK采样。
药代动力学
美洛昔康血浆浓度和PK参数观察到的所有受试者的Tmax为0.08小时，血浆Cmax几何平均值为5580ng/mL，平均值t1/2为17.5h(表2)。血浆AUC0-∞(从时间0到无穷大的浓度-时间曲线下面积)几何平均值为65100hr·ng/mL(表2)。血浆AUC0-t(从时间0到可测量浓度的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积)的结果与血浆AUC0-∞相似。
表2.PK参数汇总(平均值±标准偏差(SD))
参数 N 平均值±SD
C<sub>max</sub>，ng/mL 6 5620±713
T<sub>max</sub>，h<sup>a</sup> 6 0.08(0.08-0.08)
AUC<sub>0-6</sub>，h·ng/mL 6 16300±2170
AUC<sub>0-12</sub>，h·ng/mL 6 26400±3920
AUC<sub>0-24</sub>，h·ng/mL 6 41000±8670
AUC<sub>0-t</sub>，h·ng/mL 6 67900±22500
AUC<sub>0-∞</sub>，h·ng/mL 6 68500±22800
t1/2，h 6 17.5±5.16
a：中值(范围)。
AUC0-6＝从0至给药后6小时的浓度-时间曲线下面积
AUC0-12＝从0至给药后12小时的浓度-时间曲线下面积
AUC0-24＝从0至给药后24小时的浓度-时间曲线下面积
AUC0-t＝从0至可测量浓度的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积
AUC0-∞＝从0至无穷大的浓度-时间曲线下面积
如表2所示，在15到30秒的输注时间内施用的30mg IV剂量的美洛昔康具有快速起效和快速吸收作用，如Tmax为0.08h(4.8分钟)所证明的。观察到的PK参数(尤其是在最初的几个小时内)是IV推注剂量的美洛昔康所特有的，因为口服美洛昔康(例如
Figure BDA0002441605040000221
)需要在施用后约5-7小时才能达到Tmax。表3显示了在每个时间点处美洛昔康的平均血浆浓度。
表3.美洛昔康血浆浓度(ng/mL)汇总(平均值±SD)
时间点 (N＝6)
给药前 0±0.00
5min 5620±713
10min 5030±986
20min 4330±864
30min 4160±1020
45min 3720±801
1小时 3590±708
2小时 2660±394
4小时 2190±262
6小时 1880±355
12小时 1490±351
18小时 1230±478
24小时 963±339
36小时 578±251
48小时 419±246
72小时 200±144
96小时 84.7±68.1
120小时 33.1±31.1
144小时 13.8±15.2
此外，表4显示了另一项研究的总结，该研究包括接受30mg美洛昔康的单次剂量IV施用(输注时间为1分钟)的7名健康受试者。
表4.30mg美洛昔康推注剂量(n＝7)的单次剂量药代动力学概述
Figure BDA0002441605040000231
最后，表5显示了又另一项研究的总结，该研究比较了单次剂量和重复剂量(连续7天给药，每天一次)的30mg美洛昔康静脉内剂量之后健康受试者的PK参数。
表5.30mg美洛昔康静脉内剂量(n＝8)的重复剂量药代动力学概述
Figure BDA0002441605040000241
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Claims (20)

1.一种用美洛昔康治疗有需要的患者的疼痛的方法，该方法(a)包括向该患者静脉内施用推注剂量的美洛昔康，其中美洛昔康的浓度为约30mg/mL。
2.如权利要求1所述的方法，其中该美洛昔康以美洛昔康纳米晶体存在。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在约1至约60秒的时程内向该患者施用推注剂量的美洛昔康。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在约5至约45秒的时程内向该患者施用该剂量的美洛昔康。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在约15至约30秒的时程内向该患者施用该剂量的美洛昔康。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该剂量的美洛昔康在约15mg至约180mg的范围内。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该剂量的美洛昔康为约30mg。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该剂量的美洛昔康为约60mg。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该剂量的美洛昔康以约0.5mL至约4mL的体积存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该剂量的美洛昔康以约1mL的体积存在。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该疼痛是手术后疼痛。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在该患者经历了外科手术之后施用该剂量的美洛昔康。
13.如权利要求12所述的方法，其中该外科手术是开放式外科手术。
14.如权利要求12所述的方法，其中该外科手术是腹腔镜外科手术。
15.如权利要求12所述的方法，其中该外科手术是在硬组织上进行的。
16.如权利要求12所述的方法，其中该外科手术是在软组织上进行的。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该疼痛是中度至重度疼痛。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该疼痛是轻度至中度疼痛。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，该方法进一步包括在步骤(a)之后约每16小时至约每26小时向该患者施用美洛昔康，直到该患者不再需要其为止。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在步骤(a)之后约18小时至约每24小时向该患者施用美洛昔康，直到该患者不再需要其为止。
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