ES2202311T3 - Composicon topica que contiene acido hialuronico y aine. - Google Patents

Composicon topica que contiene acido hialuronico y aine.

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ES2202311T3 ES93903755T ES93903755T ES2202311T3 ES 2202311 T3 ES2202311 T3 ES 2202311T3 ES 93903755 T ES93903755 T ES 93903755T ES 93903755 T ES93903755 T ES 93903755T ES 2202311 T3 ES2202311 T3 ES 2202311T3
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Samuel Simon Asculai
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Abstract

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UNA PLURALIDAD DE CANTIDADES DE DOSIFICACION NO TOXICAS PARA ADMINISTRACION TOPICA EN EL LUGAR DE PATOLOGIA Y/O TRAUMA DE PIEL Y/O DE TEJIDO EXPUESTO DE UN HUMANO QUE NECESITA TRATAMIENTO QUE PADECE DE UNA ENFERMEDAD O CONDICION, COMPRENDIENDO CADA CANTIDAD DE DOSIFICACION EFECTIVA UNA CANTIDAD DE DOSIFICACION A PACIENTE NO TOXICA TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA D UNA DROGA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD O CONDICION DE LA PIEL Y/O EL TEJIDO EXPUESTO EN EL LUGAR DE LA PATOLOGIA Y/O TRAUMA Y UNA CANTIDAD DE DOSIFICACION NO TOXICA DE ACIDO HIALURONICO Y/O SUS SALES Y/O HOMOLOGOS, ANALOGOS, DERIVADOS, COMPLEJOS, ESTERES, FRAGMENTOS Y/O SUBUNIDADES DE ACIDO HIALURONICO PARA TRANSPORTAR (FACILITAR O CAUSAR EL TRANSPORTE DE) LA DROGA AL LUGAR DE LA PATOLOGIA Y/O TRAUMA DE LA ENFERMEDAD O CONDICION

Description

Composición tópica que contiene ácido hialurónico y AINE.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de ácido hialurónico y/o sales del mismo en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades y trastornos de la piel y de tejidos expuestos, por ejemplo, carcinoma de células basales, tumor de células escamosas, cáncer metastásico de mama en la piel, melanoma primario y metastásico en la piel, malignidades y tumores en la piel, verrugas genitales (condiloma acuminado), cáncer cervical, HPV (Virus del Papiloma Humano) incluyendo HPV (Virus del Papiloma Humano) en el cuello del útero, psoriasis (tanto psoriasis en placas como psoriasis del lecho de las uñas), callos en los pies, lesiones de queratosis actínica, manchas hepáticas, lesiones fúngicas, y otros tipos de lesiones similares, y pérdida de cabello en mujeres embarazadas.
Antecedentes de la invención
El carcinoma de células basales actualmente se trata por medio de cirugía. Se corta cada lesión, junto con todo el tejido circundante y subyacente (dermis, epidermis y subdermis). En algunos casos, la cirugía, aunque es necesaria para el bienestar del paciente, supone un riesgo para el paciente en otros aspectos (por ejemplo, la eliminación de una lesión en la sien de un paciente (resección) puede comprometer la salud del paciente). Los tumores de células escamosas también se tratan igual que otras formas de cáncer de piel y de tejidos expuestos. Además, otros trastornos y enfermedades de la piel y de tejidos expuestos también se tratan de la misma manera o de una manera que ocasiona molestias al paciente, por ejemplo, el melanoma, las verrugas genitales, el cáncer cervical, y el HPV (Virus del Papiloma Humano).
Las lesiones de queratosis actínica se tratan de la misma manera. También se usa nitrógeno líquido para eliminar la lesión.
Estos trastornos y enfermedades se encuentran normalmente en la epidermis (al menos en su mayor parte, extendiéndose hacia el interior de la dermis y hacia arriba a través del estrato córneo).
El ácido hialurónico es un glucosaminoglicano natural. Su peso molecular puede variar desde 50.000 daltons hacia arriba, y forma soluciones muy viscosas. El peso molecular real del ácido hialurónico en contextos biológicos naturales aún es un asunto de mucha incertidumbre; cuando se va a determinar el peso molecular del ácido hialurónico, se obtienen diferentes valores dependiendo del método de análisis empleado, y de la fuente, del método de aislamiento, etc. El ácido existe en tejidos animales, por ejemplo, en el líquido espinal, en el líquido ocular, en el líquido sinovial, en la cresta de los gallos, en la piel y también en algunos estreptococos. Se han obtenido diversas calidades de ácido hialurónico. Una preparación con un grado de pureza supuestamente alto y presuntamente libre de efectos secundarios, es una forma no inflamatoria descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 4.141.973; se dice que esta preparación tiene un peso molecular superior a 750.000 daltons, preferiblemente superior a 1.200.000 daltons, y se sugiere para uso terapéutico en diversos trastornos articulares. Los solicitantes creen que el ácido hialurónico reivindicado en esta patente se vende con la marca comercial registrada Healon.
La Patente de Estados Unidos 4.801.619 se refiere a un ácido hialurónico que tiene un peso molecular de aproximadamente 3 x 10^{6} daltons o más, administrado por vía intra-articular, que tiende a reducir el contenido de proteoglucano del líquido sinovial hasta niveles casi normales. De acuerdo con esta patente, esto indica un efecto positivo sobre el metabolismo de proteoglucano de una articulación. De acuerdo con la patente, esto es aplicable tanto a los trastornos inflamatorios como a la degeneración causada por el tratamiento con agentes sintomáticos, tales como preparaciones de corticosteroides. De esta manera, es evidente que un peso molecular suficientemente alto del ácido hialurónico supuestamente contrarresta los efectos secundarios que podrían originarse por los corticosteroides u otros agentes sintomáticos que producen efectos similares. Cuando se aplican corticosteroides, la cantidad de ácido hialurónico en la cavidad sinovial aumenta, de acuerdo con la patente, de forma substancial y, de acuerdo con los inventores, sus preparaciones de ácido hialurónico tienen un efecto muy positivo sobre síntomas clínicos tales como el dolor, la inflamación y la debilidad.
La patente afirma que los objetivos de la invención se consiguen mediante la administración (inyección) intra-articular de una cantidad eficaz de ácido hialurónico con un peso molecular medio mayor que 3 x 10^{6} daltons, preferiblemente mayor que 4 x 10^{6} daltons; normalmente, el peso molecular no superará los 7 x 10^{6} daltons. Se afirma que la dosificación de ácido hialurónico administrada está preferiblemente dentro del intervalo de 5 mg a 80 mg. La cantidad de solución proporcionada en cada administración generalmente es menor que 60 ml, por ejemplo, menor que 20 ml de una solución acuosa del ácido o su sal. Es conveniente administrar el ácido disuelto en agua (<2% w/w, tamponado a un pH fisiológico), por ejemplo, en forma de un sal de sodio soluble en agua. La cantidad exacta dependerá de la articulación particular a tratar.
El índice de Merck especifica que el ácido hialurónico tiene un peso molecular dentro del intervalo de 50.000 a
8 x 10^{6} dependiendo de la fuente, de los métodos de preparación, y de los métodos de determinación. La publicación de Merck muestra el ácido hialurónico como un adyuvante médico (oftalmológico).
La Patente de Estados Unidos 4.808.576 pretende enseñar que el ácido hialurónico, un agente bien conocido para reducir las secuelas de traumatismos en el tejido articular de mamíferos cuando se inyecta directamente en el tejido articular traumatizado, se transportará a tal tejido traumatizado mediante procesos naturales del mamífero si se aplica en un sitio alejado del tejido traumatizado. De esta forma, de acuerdo con la patente, el ácido hialurónico en cualquier forma terapéuticamente aceptable puede administrarse por vías remotas típicas, incluyendo la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea y tópica.
Esto, según afirma la patente, hace que la utilización del ácido hialurónico sea mucho más conveniente y atractiva. Por ejemplo, el tratamiento de la artritis en articulaciones de caballos o de seres humanos con ácido hialurónico, de acuerdo con la patente, ya no requiere las difíciles inyecciones intra-articulares.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.725.585 se refiere a un método para mejorar o regular las defensas de un mamífero por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido hialurónico.
En la columna 1, líneas 43-46, la patente afirma que la invención se basó en el descubrimiento inesperado de que la administración de ácido hialurónico a mamíferos ocasiona un aumento considerable de las defensas.
El ácido hialurónico empleado en la patente fue Healon (marca comercial registrada) proporcionado por Pharmacia AB, Uppsala, Suecia (Pharmacia AB también está autorizada a beneficiarse de la Patente de Estados Unidos 4.141.973). En la columna 4, línea 19, la patente afirma que como las infecciones de un paciente eran difíciles de tratar, en lugar de administrar solamente ácido hialurónico al paciente para aumentar sus defensas, al paciente se le administró ácido hialurónico y un antibiótico. Aunque al leer la patente se puede concluir que el antibiótico se administró en combinación con ácido hialurónico, de hecho, como el ácido hialurónico se administró por vía subcutánea y como el paciente era un paciente con problemas cardíacos, un especialista en la técnica entendería que cualquier antibiótico administrado, aunque posiblemente se administró simultáneamente con la administración del ácido hialurónico, se administró claramente por vía intravenosa por separado (probablemente) o por vía intramuscular (menos probablemente). De esta forma, el ácido hialurónico administrado, de acuerdo con las enseñanzas de esta patente, se administró para prevenir el posible desarrollo de infecciones (por medio del aumento de las defensas del hospedador) y no por ninguna otra razón.
La Patente de Estados Unidos 4.636.524 describe geles reticulados de ácido hialurónico, solos y mezclados con otros polímeros hidrófilos y que contienen diversas substancias o substancias de bajo peso molecular unidas covalentemente, y procesos para su preparación. Se afirma que estos productos son útiles en numerosas aplicaciones incluyendo formulaciones cosméticas y como sistemas de liberación de fármacos.
La patente afirma además que como se sabe que el ácido hialurónico es un polímero biológicamente tolerable en el sentido de que no produce ninguna respuesta inmune ni de otro tipo cuando se introduce en el cuerpo humano, los geles de ácido hialurónico reticulado pueden usarse para diversas aplicaciones médicas. Se afirma que los geles reticulados modificados con otros polímeros o substancias de bajo peso molecular, pueden usarse como dispositivos de liberación de fármacos. Por ejemplo, se afirma que los inventores han descubierto que la heparina introducida en un gel de ácido hialurónico reticulado retiene su actividad antitrombogénica.
Los inventores también afirman que además han descubierto que los geles reticulados de ácido hialurónico pueden ralentizar la liberación de una substancia de bajo peso molecular dispersada en dichos geles pero no unida covalentemente a la matriz macromolecular del gel.
La Patente de Estados Unidos 4.736.024 pretende enseñar nuevos medicamentos para uso tópico que contienen:
(i) una substancia farmacológica activa o una mezcla de substancias farmacológicas, activas o adecuadas para administración tópica y
(ii) un vehículo tópico que comprende ácido hialurónico o una fracción molecular de ácido hialurónico o una sal del mismo con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, magnesio, aluminio, amoniaco, o una substancia farmacológica opcionalmente junto con excipientes convencionales adicionales para preparaciones farmacéuticas para uso tópico.
Los solicitantes también son conscientes de la publicación del Documento de Patente Japonesa 61000017, con fecha 06/01/86, cuyo resumen de la descripción en ingles afirma que el Documento de Patente Japonesa se refiere al uso de ácido hialurónico, de ácido hialurónico reticulado o de sus sales, como ingrediente activo para inhibir la metástasis de carcinomas.
De acuerdo con el resumen pretendido de la patente, se disuelve más de un 1,0% de ácido hialurónico en solución acuosa alcalina y preferiblemente se añade más de un 50% de disolvente orgánico soluble en agua, por ejemplo, alcohol, acetona, dioxano, con respecto a la solución total. Preferiblemente, el pH es 12-14. Después se añade un compuesto epoxídico multifuncional y se hace reaccionar a 10-60ºC, preferiblemente a 20-40ºC durante 24 horas. La relación de reticulación del ácido hialurónico reticulado o de su sal se regula cambiando la relación molar de ácido hialurónico o de su sal y el compuesto epoxídico multifuncional. Preferiblemente, el ácido hialurónico usado tiene una viscosidad intrínseca de 0,2-30, y un peso molecular de 4000-2000000. El ácido hialurónico se usa supuestamente en varias formas de dosificación. Se afirma que la dosis clínica para un adulto es normalmente, como ácido hialurónico o ácido hialurónico reticulado, una dosis de 25 mg-5 g/día (p.o.) y 10 mg-2,5 g/l (por inyección). El resumen afirma que la ventaja es que el ácido hialurónico no tiene efectos secundarios como tienen otros fármacos contra el cáncer y tiene un efecto analgésico y de restauración de tejidos.
La Solicitud de Patente Europea 0295092 pretende enseñar un vehículo junto con fragmentos de ácido hialurónico para suministrar los fragmentos de ácido hialurónico en la piel para alcanzar la capa dérmica de la piel y aumentar el desarrollo de vasos sanguíneos para estimular el crecimiento o la reaparición del cabello. Los fragmentos de ácido hialurónico preferidos son polisacáridos que contienen de 7 a 25 unidades de monosacárido. La patente afirma que es evidente que cuanto más grandes sean los fragmentos de ácido hialurónico, más difícil será suministrar los fragmentos en la capa dérmica de la piel, a menos que también esté presente en la composición un medio para mejorar la actividad de dichos fragmentos.
De esta forma, la combinación puede incluir un medio para mejorar la actividad de los fragmentos de ácido hialurónico, especialmente para mejorar su penetración a través de la piel después de la aplicación tópica. Se afirma que algunos potenciadores de la actividad también funcionan como vehículos para los fragmentos del ácido hialurónico.
Se afirma también que algunos potenciadores de la actividad tienen la capacidad de estimular o aumentar el crecimiento del cabello. Se afirma que el minoxidil, entre otros, es uno de tales potenciadores de la actividad. De esta forma, se afirma que tanto los fragmentos de ácido hialurónico como el minoxidil estimulan el crecimiento del cabello cuando se suministran por medio de un vehículo.
La Solicitud de Patente Europea 0179442 afirma que cuando se forman radicales libres en cantidades considerables, el ácido hialurónico se rompe o se degrada antes de proporcionar el efecto deseado.
La Patente Canadiense de Letters 1.240.929 enseña la combinación de un compuesto de sulfato de condroitina y un hialuronato para proteger tanto las capas celulares como los tejidos humanos y animales sometidos a un traumatismo.
La Solicitud de Patente Europea 0208623 pretende mostrar el ácido hialurónico como "une augmentation de l'activité de certaines proteases". También pretende mostrar el uso del ácido hialurónico para tratar enfermedades del tejido conjuntivo, incluyendo tumores malignos y trastornos cardiovasculares.
La Solicitud de Patente Europea 270317 pretende mostrar la combinación de un agente antiviral que carece de acción inhibidora y un compuesto [por ejemplo, ácido hialurónico] que tiene actividad inhibidora de la fusión celular y/o actividad inhibidora de la adsorción de virus para tratar una enfermedad transmitida por un virus.
La Patente de Estados Unidos 4.840.941 pretende mostrar el uso de una cantidad eficaz de ácido hialurónico como agente activo para el tratamiento de retrovirus en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La Patente de Estados Unidos 4.851.521 y la Solicitud de Patente Europea 0265116 describen fracciones de ácido hialurónico, la fabricación de las mismas y ésteres reticulados de ácido hialurónico. La Patente de Estados Unidos 4.851.521 describe ésteres de ácido hialurónico incorporados en preparaciones farmacéuticas como ingrediente activo y como vehículos para medicinas oftalmológicas de uso tópico (véase la columna 11, líneas 35 a 42; y de la columna 12, línea 62 a la columna 13, línea 3) y en supositorios para proporcionar un efecto sistémico debido al efecto de adsorción transcutánea, tal como el que se produce en supositorios.
En la columna 13, líneas 5 a 31, la patente afirma: "La acción como vehículo de los ésteres hialurónicos se aplica también a medicamentos asociados del tipo mencionado anteriormente en los cuales la substancia activa actúa no sólo tópicamente o por absorción nasal o rectal, por ejemplo mediante pulverizaciones nasales o preparaciones de inhalación para la cavidad oral o la faringe, sino también por vía oral o parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa, ya que favorece la absorción del fármaco en el sitio de aplicación. Por lo tanto, los nuevos medicamentos pueden aplicarse, además de en los campos mencionados anteriormente, en prácticamente todos los sectores de la medicina, tales como medicina interna, por ejemplo en patologías del sistema cardiovascular, en infecciones del sistema respiratorio, el sistema digestivo, el sistema renal, en enfermedades de naturaleza endocrinológica, en oncología, en psiquiatría, etc. y, por lo tanto, también pueden clasificarse desde el punto de vista de su acción específica, pudiendo ser anestésicos, analgésicos, anti-inflamatorios, agentes para curar heridas, antimicrobianos, agonistas y antagonistas adrenérgicos, citostáticos, antirreumáticos, antihipertensores, diuréticos, hormonas sexuales, inmunoestimuladores e inmunosupresores, por ejemplo, teniendo uno de los fármacos la actividad descrita anteriormente para los alcoholes terapéuticamente activos a usar como componentes de esterificación de acuerdo con la presente invención, o para las bases terapéuticamente activas usadas para la salificación de los grupos carboxílicos libres."
Se han realizado amplios estudios para determinar el defecto en la función inmune que permite que se desarrolle una célula tumoral. Inicialmente Jerne afirmó, y posteriormente Burnett, que el papel principal del sistema inmune era el de la vigilancia inmunológica para destruir células anormales. El concepto de vigilancia, aunque es algo simple, sigue siendo un concepto aceptado para el mecanismo elaborado de reconocimiento y función inmune que está presente en las especies superiores - mamíferos.
Después se ha postulado que los tumores se desarrollan debido a una supresión inmune local o generalizada. Sin embargo, como apunta Moller, si tiene lugar una supresión inmune general, sólo se desarrollan ciertos tipos de trastornos neoplásicos, principalmente los del sistema linfo-reticular. Esta observación es correcta generalmente y representa un reto importante para la teoría de vigilancia inmune a menos que pueda mostrarse una razón específica de por qué la célula cancerosa individual puede desarrollarse y eluir individualmente el sistema inmune.
En 1974 se demostró experimentalmente que pueden existir defectos de la función de los macrófagos en las enfermedades neoplásicas.
Los experimentos iniciales descubrieron que las células supresoras eran parte del sistema inmune; éstas eran del tipo de células T o del sistema de macrófagos. Se demostró su presencia en neoplasias, infecciones bacterianas crónicas, en la recuperación de lesiones masivas y en infecciones fúngicas crónicas.
En experimentos animales se ha repetido la demostración de que la función de los macrófagos está alterada en enfermedades neoplásicas. Los macrófagos de los sistemas animales parecían tener su función "bloqueada". Generalmente, cuando se retiran de la situación in vivo, se lavan en solución salina y se cultivan, se comportan de forma normal. Se ha demostrado que este bloqueo está relacionado con la producción excesiva de prostaglandinas por el tejido neoplásico o por los propios macrófagos. De forma similar, también están bloqueadas las células N.K. (que se dice que son macrófagos primitivos o inmaduros que pueden estar implicados en la defensa contra el cáncer).
En las investigaciones básicas de finales de los años 70 y principios de los años 80, existía una confusión considerable en cuanto al papel que tendría la inmunoterapia en el cáncer. Se pensaba que la activación o "excitación" de los macrófagos era importante. Sin embargo, en un examen de Romans y Falk de macrófagos peritoneales obtenidos a partir de pacientes con una enfermedad neoplásica, había indicios definitivos de que estos macrófagos ya estaban activados y coexistían con las células cancerosas y no causaban su destrucción.
Recientemente, varios investigadores independientes han demostrado que el mal funcionamiento de los macrófagos o el supuesto bloqueo se debe a un exceso de prostaglandinas y que puede alterarse en cultivos de tejidos por corticosteroides, ASA, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, indometacina y naproxeno (Naprosyn™). De nuevo, se demostró repetidamente que en tumores animales estas substancias podían alterar la respuesta a las células neoplásicas y que diversas combinaciones de estas substancias empleadas con agentes potenciadores inmunes podían producir un éxito muy creíble en la eliminación de tumores experimentales. Lala y sus colegas combinaron una terapia de indometacina con interleuquina 2 y demostraron que podía curar un neoplasma experimental.
Hubo problemas continuos con el uso de cualquiera de estos agentes en la experimentación con seres humanos reales in vivo. Todos los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) produjeron una gran toxicidad en términos gastro-intestinales, neurológicos, y en otras áreas. De esta forma, la base de la estrategia de la presente invención es que, en circunstancias generales, con el uso de estos agentes en enfermedades humanas en cantidades suficientes, el fármaco penetrará en cualquier tejido patológico alterando terapéuticamente la producción local de prostaglandinas. Aunque existen preparaciones intravenosas de indometacina (y en la actualidad de otros agentes), el uso de estos fármacos solos produce efectos secundarios prohibitivos en seres humanos. Por lo tanto, solo pueden introducirse en el cuerpo cantidades insuficientes que únicamente producen respuestas ocasionales en el neoplasma.
Sin embargo, hay una gran cantidad de pruebas que indican, y por lo tanto, puede postularse que la base del desarrollo neoplásico y de cómo la célula inicial "evita" el mecanismo de vigilancia inmune está relacionada con su producción de prostaglandinas. Sólo se necesita postular una mutación para alterar la cantidad de síntesis de prostaglandinas producida por las células cuando se convierten en "malignas" para establecer un mecanismo de bloqueo de la célula inicial en cualquier reacción inmune, por ejemplo, los macrófagos. Por lo tanto, se hizo esencial desarrollar una combinación de AINE para uso clínico para producir una mejora importante en la respuesta en las enfermedades neoplásicas y en otros trastornos en los que una síntesis excesiva de prostaglandinas representa la base de la patogénesis de este estado de enfermedad, por ejemplo, en la artritis y en diversos de los llamados trastornos inflamatorios del tejido conjuntivo y/o enfermedades auto-agresivas.
Véase también:
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc.; y
2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
La Patente de Estados Unidos 4.711.780 muestra una composición farmacéutica que comprende vitamina C, una sal de cinc, y un aminoácido con azufre para tratar el epitelio superficial para conseguir una regeneración del epitelio. Puede añadirse ácido hialurónico para aplicaciones en el tracto reproductor para bloquear el paso de toxinas al interior del sistema sanguíneo.
La patente de Estados Unidos 4.937.254 (Ethicon) muestra combinaciones de ácido hialurónico y sales del mismo con AINE para la prevención de adhesiones después de una operación quirúrgica.
El documento EP-A-0197718 describe composiciones para administración tópica que comprenden un fármaco terapéuticamente activo y ácido hialurónico o derivados del mismo, pero no describe ni indica cómo formular tales composiciones para el transporte percutáneo del fármaco o para la acumulación y retención del fármaco en un sitio diana deseado.
El documento WO-A-91/04058 describe composiciones que comprenden un agente terapéutico y una forma de ácido hialurónico en una cantidad suficiente para facilitar la penetración del agente a través de la piel, pero no describe la acumulación ni la retención del agente en un sitio diana deseado.
Como los efectos secundarios del uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (gran toxicidad en términos gastro-intestinales, neurológicos, y en otras áreas), este uso también debe restringirse (si es posible) al área de uso sin aplicarse en otras áreas que no necesitan tratamiento. De esta forma, si se pudieran aplicar cantidades útiles de fármacos antiinflamatorios no esteroideos o de cualquier fármaco para conseguir los mismos fines en el sitio en el que se necesitan sin que se transportaran cantidades substanciales lejos del sitio a tratar, acumulándose de esta manera una cantidad del fármaco en el sitio a tratar durante un período prologado de tiempo, el uso del fármaco, por ejemplo, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, en un sitio podría tener muchas otras aplicaciones útiles.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan los usos establecidos en las reivindicaciones, en los que se aplican ácido hialurónico y/o sales del mismo y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos y subunidades de ácido hialurónico en una cantidad de dosificación mayor que 5 g/cm^{2} de piel o tejido expuesto.
Los usos de la invención ahora se definen adicionalmente con referencia a las composiciones y realizaciones resultantes de los usos.
De esta forma, los solicitantes ahora han desarrollado usos de composiciones de acuerdo con las reivindicaciones (combinaciones y formulaciones) que se aplican tópicamente en la piel y/o en tejidos expuestos de un ser humano y que se transportan rápidamente en cantidades de dosificación por vía percutánea (por vía intracutánea) a un sitio en necesidad de tratamiento, (el sitio de la patología y/o traumatismo) dirigiéndose preferiblemente a la epidermis y permaneciendo posteriormente (acumulándose) en el sitio durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones posteriormente se eliminan a través del sistema linfático, llevando cantidades de dosificación de las composiciones al sistema linfático para el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema linfático.
Estas composiciones, (combinaciones y formulaciones) emplean, combinan o incorporan (según sea el caso) una pluralidad de cantidades de dosificación eficaces y no tóxicas, comprendiendo cada cantidad de dosificación una cantidad eficaz no tóxica de un fármaco, por ejemplo un fármaco que inhibe la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo, un AINE, y una cantidad eficaz no tóxica de una forma de ácido hialurónico (preferiblemente ácido hialurónico o una sal del mismo) para el transporte del fármaco al sitio de la patología y/o traumatismo. Las cantidades de dosificación adecuadas de la composición pueden extraerse de un recipiente (por ejemplo, un tubo o un frasco) y administrarse (por ejemplo, aplicarse).
Estas composiciones farmacéuticas (combinaciones y formulaciones) comprenden una pluralidad de cantidades de dosificación eficaces no tóxicas para la administración en la piel y/o en tejidos expuestos de un ser humano en necesidad de tratamiento, comprendiendo cada una de estas cantidades de dosificación una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz no tóxica (para el paciente) de un fármaco para tratar una enfermedad y/o un trastorno, por ejemplo, un fármaco que inhibe la síntesis de prostaglandinas, que preferiblemente es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, diclofenaco, indometacina, naproxeno, y (\pm) sal trometamina de cetorolaco (vendido con la marca comercial registrada Toradol™) y una cantidad de dosificación eficaz no tóxica mayor que 5 mg por cm^{2} (centímetro cuadrado) de piel o tejido expuesto al que se va a aplicar la cantidad de dosificación de la composición, de ácido hialurónico y/o sus sales (por ejemplo, la sal de sodio) y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y/o subunidades de ácido hialurónico (preferiblemente ácido hialurónico y/o sus sales) para transportar (facilitar o provocar el transporte de) el fármaco al sitio de la patología y/o traumatismo de la enfermedad o trastorno. Estas composiciones se aplican tópicamente para tratar enfermedades y trastornos de la piel y/o de los tejidos expuestos en el sitio del traumatismo y/o patología (por ejemplo, carcinoma de células basales, las lesiones de queratosis actínica precancerosas, normalmente recurrentes, lesiones producidas por hongos, manchas "hepáticas" y lesiones similares (encontrándose la mayoría de ellas en la epidermis), tumores de células escamosas, cáncer metastásico de mama en la piel, melanoma primario y metastásico en la piel, malignidades y/o tumores en la piel, verrugas genitales (condiloma acuminado), cáncer cervical, y HPV (Virus del Papiloma Humano), incluyendo HPV del cuello del útero, psoriasis (psoriasis en placas y psoriasis en el lecho de las uñas), callos en los pies y pérdida de cabello en mujeres embarazadas. Los resultados del tratamiento con cantidades de dosificación adecuadas de estas composiciones (combinaciones y formulaciones) han sido en ocasiones bastante espectaculares - se han tratado y resuelto satisfactoriamente situaciones difíciles.
Además, la aplicación de las cantidades de dosificación de las composiciones, combinaciones y formulaciones no es sistémica (no hay un nivel en sangre del fármaco, por ejemplo AINE), estas cantidades penetran rápidamente en la piel en el sitio del traumatismo y/o patología porque la cantidad de dosificación eficaz de la forma de ácido hialurónico transporta (facilita o provoca el transporte de) el fármaco (por ejemplo, AINE) particularmente a la epidermis donde la composición, combinación o formulación se acumula y permanece durante períodos de tiempo prolongados. Las composiciones posteriormente se eliminan a través del sistema linfático y están disponibles para el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema linfático.
Las cantidades de dosificación eficaces de la forma de ácido hialurónico para facilitar o provocar el transporte del fármaco al interior de la piel y/o el tejido expuesto por la forma de ácido hialurónico son mayores que 5 mg-10 mg en la cantidad de dosificación administrada (aplicada y frotada) por cada 1 cm^{2} de área de piel y/o de tejido expuesto de la enfermedad o trastorno (por ejemplo, carcinoma de células basales) a la que se aplica la cantidad de dosificación. La cantidad de dosificación aplicable dependerá del área de superficie de piel y/o tejido expuesto en la que existe la enfermedad o el trastorno. Las formas preferidas de ácido hialurónico (por ejemplo, ácido hialurónico y su sal de sodio) tienen pesos moleculares menores que aproximadamente 750.000 daltons (por ejemplo, de aproximadamente 150.000 a aproximadamente 225.000 daltons) para transportar la medicina a la piel y/o al tejido expuesto. Aunque pueden usarse pesos moleculares mayores del ácido hialurónico y de sus formas para que penetren en la piel y/o el tejido expuesto y transporten las medicinas, cuando el peso molecular del ácido hialurónico seleccionado para uso es muy grande, se prefiere someter la forma de ácido hialurónico a un tratamiento en autoclave, para romper el ácido hialurónico en fragmentos de menor peso molecular o, si es factible, diluirlo para permitir la administración y asegurar que no se produce coagulación sobre o en la piel. Cuando el peso molecular de la forma de ácido hialurónico que se está empleando es alto, la concentración de la forma de ácido hialurónico en la composición puede reducirse (por ejemplo, a menos de aproximadamente un 3%) dependiendo del peso molecular.
El bloqueo de la síntesis de prostaglandinas provocado por el fármaco transportado (por ejemplo AINE), desbloquea a los macrófagos y permite que los macrófagos del paciente se aproximen a la lesión (por ejemplo, al carcinoma de células basales) para destruir la lesión o el trastorno. El tratamiento con cantidades de dosificación de la composición (formulación y/o combinación) elimina el trastorno sin recurrencia, aunque la lesión haya mostrado recurrencia varias veces después de tratamientos insatisfactorios de acuerdo con la técnica anterior.
Pueden usarse otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como otros derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, piroxicam y flunixin.
Cuando las cantidades de dosificación de tales composiciones, combinaciones y formulaciones se aplican al sitio de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, al carcinoma de células basales del paciente que padece el carcinoma de células basales, durante un período de tiempo (por ejemplo, durante un período de 2-4 semanas 3 veces al día), el carcinoma de células basales se cura completamente y desaparece.
Por lo tanto, de acuerdo con la invención se proporciona el uso de:
(1) un agente medicinal y/o terapéutico en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una enfermedad o trastorno de la piel y/o del tejido expuesto; y
(2) un ácido hialurónico y/o sales del mismo y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos y subunidades de ácido hialurónico,
caracterizado porque dicha composición se aplica tópicamente en una cantidad de dosificación en la que el componente (2) supera los 5 mg/cm^{2} de piel y/o tejido expuesto al cual se aplica la cantidad de dosificación y el componente (2) está disponible inmediatamente para transportar (facilitar o provocar el transporte de) el componente (1) al sitio del traumatismo y/o patología a tratar, percutáneamente al interior de la piel (o tejido expuesto). Preferiblemente, la forma del ácido hialurónico en la composición comprende ácido hialurónico y/o sales del mismo. Una cantidad eficaz de la forma de ácido hialurónico supera los 5-10 mg por centímetro cuadrado (cm^{2}) de piel y/o tejido expuesto al que se aplica.
La composición farmacéutica normalmente incluirá excipientes farmacéuticamente compatibles para proporcionar una forma de fácil administración en la piel y/o tejido expuesto para su transporte al interior de la epidermis. Por ejemplo, puede extraerse una cantidad de dosificación adecuada de un gel presionando un tubo, en forma de una tira de gel de "X" cm de longitud, conteniendo dicha cantidad de dosificación (en forma de una tira de gel "X" cm de longitud) las cantidades de dosificación eficaces no tóxicas del fármaco y de la forma de ácido hialurónico. O puede extraerse una cantidad de dosificación de crema envasada en un frasco mediante un dispositivo de medición o utilizando "dos dedos" en una cantidad adecuada (por ejemplo, en una cuchara que contiene un volumen medido previamente o una cantidad que ocupa aproximadamente la mitad de "la longitud de los dedos"). Cada una de las cantidades de dosificación seleccionadas comprende las cantidades eficaces de fármaco (por ejemplo, AINE) y la cantidad eficaz de la forma de ácido hialurónico (por ejemplo, ácido hialurónico y/o sus sales). De esta forma, el paciente puede "apretar" o "extraer con un instrumento" o "extraer con los dedos" la cantidad de dosificación apropiada y aplicar (frotar) la cantidad de dosificación en la piel y/o tejido expuesto para su transporte al interior de la epidermis.
La enfermedad y/o trastorno de la piel o del tejido expuesto incluye, por ejemplo, carcinoma de células basales, las lesiones de queratosis actínica precancerosas, a menudo recurrentes, lesiones fúngicas, manchas "hepáticas", y lesiones similares (que se encuentran en su mayor parte en la epidermis), tumores de células escamosas, cáncer metastásico de mama en la piel, melanoma primario y metastásico en la piel, malignidades y/o tumores en la piel, verrugas genitales (condiloma acuminado), cáncer cervical, HPV (Virus del Papiloma Humano) incluyendo HPV (Virus del Papiloma Humano) del cuello del útero, psoriasis (tanto psoriasis en placas como psoriasis del lecho de las uñas), callos en los pies, y pérdida de cabello en mujeres embarazadas, en un ser humano. Por ejemplo, la composición puede estar en forma de un gel o crema (para proporcionar definición y una forma a la composición de tal manera que se seleccionen o se tomen fácilmente cantidades de dosificación específicas para la administración (por ejemplo, extrayéndola de un tubo por presión o extrayéndola mediante algún instrumento de un frasco y frotándola en la piel o el tejido expuesto) de una cantidad terapéuticamente eficaz (para tratar y para ayudar a curar la enfermedad o trastorno, por ejemplo carcinoma de células basales u otra lesión), una cantidad de dosificación no tóxica (para el paciente) de un fármaco, por ejemplo, que inhiba la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, diclofenaco, indometacina, naproxeno, y (\pm) sal trometamina de cetorolaco (vendido con la marca comercial registrada Toradol™) y una cantidad de dosificación no tóxica eficaz de ácido hialurónico y/o sus sales (por ejemplo, la sal de sodio) y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y/o subunidades de ácido hialurónico (preferiblemente ácido hialurónico y sus sales) para transportar (facilitar o provocar el transporte de) el fármaco (por ejemplo, AINE) al interior de la piel y/o tejido expuesto en el sitio de la enfermedad o trastorno a tratar percutáneamente (en el sitio de la patología y/o traumatismo), por ejemplo en la epidermis, donde la forma de ácido hialurónico y la medicina se acumulan y permanecen durante un período prolongado de tiempo bloqueando, por ejemplo, la síntesis de prostaglandinas en la piel o tejido expuesto. La forma de ácido hialurónico después se elimina a través del sistema linfático.
El uso de la composición, formulación o combinación para el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente puede ser, por ejemplo, por medio de la aplicación de cantidades de dosificación de la composición, formulación o combinación varias veces al día (por ejemplo, 3 veces al día) durante un período de tiempo, por ejemplo, 2-4 semanas para curar la enfermedad, lesión o trastorno. Cada cantidad de dosificación aplicada dependerá del tamaño de la lesión o trastorno en la piel o tejido expuesto. La cantidad de dosificación incluye 5-10 mg de la forma de ácido hialurónico por 1 cm^{2} de piel o tejido expuesto.
Tal formulación puede comprender un 3% (en peso) de diclofenaco en una formulación de gel de ácido hialurónico al 2'5% (en peso) (hialuronato sódico - peso molecular 661.600), siendo los excipientes glicerina (5%), alcohol bencílico (3%) (actuando en parte como solubilizante y como conservante), y agua estéril (el resto) en un tubo de 50 g de la composición (una pluralidad de cantidades de dosificación) cuyo D.O. (diámetro exterior) de la abertura a través de la cual sale la formulación de gel es de 8 mm y cuyo D.I. (diámetro interior) de la abertura es de 4 mm. Por lo tanto, una tira de 2-3 cm de longitud extraída por presión del tubo, proporciona aproximadamente 5 mg-7,5 mg de ácido hialurónico para aplicación en un área de superficie de la piel o del tejido expuesto de 1-1,5 cm^{2} con una cantidad de dosificación eficaz de diclofenaco. Aunque pueden aplicarse mayores cantidades extraídas del tubo por presión, la aplicación de cantidades de dosificación substancialmente excesivas a la piel y/o al tejido expuesto puede saturar la piel o el tejido expuesto y, por lo tanto, la epidermis. (Por lo tanto, no hay más sitio para que la composición pase entre las células y, por lo tanto, las aplicaciones adicionales en ese momento no proporcionarán efectos beneficiosos adicionales).
Otra formulación puede comprender un 3% (en peso) de diclofenaco en una formulación de gel de ácido hialurónico al 2,5% (en peso) (hialuronato sódico - peso molecular 679.000), (también en un tubo), siendo los excipientes alcohol bencílico (1%) (un conservante), metoxipolietilenglicol 350 (20% en peso) (un solubilizante), y agua estéril (el resto).
Aunque se proponen las composiciones, combinaciones y formulaciones anteriores, dado que hay cantidades suficientes de la forma de ácido hialurónico (por ejemplo, hialuronato sódico) en las cantidades de dosificación aplicadas a la piel y/o al tejido expuesto para facilitar o provocar el transporte percutáneo (intracutáneo) del fármaco, por ejemplo, que inhibe la síntesis de prostaglandinas, preferiblemente un AINE (por ejemplo, diclofenaco) para bloquear la síntesis de prostaglandinas, las formulaciones pueden estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo, como una loción al 1% de ácido hialurónico con AINE, o una crema, gel o cualquier otra forma adecuada.
Pueden proporcionarse recipientes (por ejemplo, tubos y frascos) que contengan composiciones que comprenden una pluralidad de cantidades de dosificación del fármaco y de la forma de ácido hialurónico, comprendiendo cada cantidad de dosificación una cantidad de dosificación eficaz no tóxica del fármaco y una cantidad de dosificación eficaz no tóxica de la forma de ácido hialurónico (preferiblemente hialuronato sódico con un peso molecular menor que aproximadamente 750.000 daltons) para transportar el fármaco al interior de la piel y/o tejido expuesto. En algunas realizaciones se proporcionan medios para ayudar a extraer del recipiente una cantidad de dosificación eficaz de la composición para aplicar en la piel o en el tejido expuesto en el sitio del traumatismo y/o patología para tratar la enfermedad y/o trastorno (por ejemplo, la abertura de la boca de un tubo para controlar la cantidad que se descarga del tubo).
Además, como hay poca preocupación con respecto a la toxicidad o efectos adversos del uso de, por ejemplo, AINE con el ácido hialurónico en las composiciones de esta invención, el AINE puede combinarse cuando sea necesario (después de solubilizar (si se requiere) el AINE en un agente solubilizante adecuado) con la forma de ácido hialurónico.
Los solicitantes postulan que el ácido hialurónico y/o sus sales y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y/o subunidades de ácido hialurónico facilitan o provocan el transporte del fármaco que, por ejemplo, bloquea la síntesis de prostaglandinas (preferiblemente un AINE), al sitio de la síntesis de prostaglandinas para bloquear la síntesis de prostaglandinas.
Las composiciones de los solicitantes y las cantidades de dosificación de sus composiciones y el uso de sus composiciones y cantidades de dosificación de sus composiciones, al mismo tiempo, alivian el dolor que padece el paciente en los haces nervioso de Pacchioni (haces nerviosos superficiales) en el sitio del traumatismo y/o patología sobre/en el tejido expuesto y/o piel.
La combinación de ácido hialurónico y sus sales y otras formas con fármacos que, por ejemplo, inhiben la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo AINE, altera su distribución y actuación en la piel y/o tejido expuesto, particularmente en la epidermis (siendo las combinaciones y formulaciones no sistémicas), y hace que la piel y/o el tejido patológico infraperfundido en la piel (sitio del traumatismo y/o patología) sean un objetivo inusual.
Como puede incorporarse una gran cantidad de indometacina soluble en la formulación, o composición, la indometacina puede solubilizarse usando n-metil glucamina a una dilución de 5 mg/ml de n-metil glucamina (NMG). Después, esta substancia se pasa a través de un filtro Milipore de 22 micrómetros para esterilizarse. Este material no es tóxico a 16 veces la dosis terapéutica en animales (con ácido hialurónico) y, por esta razón, se consideró apropiado para uso en seres humanos. De esta manera, el Indocid™ solubilizado en NMG puede administrarse con ácido hialurónico tópicamente para conseguir la penetración percutánea a, por ejemplo, diversas dosis. La solución de indometacina y NMG puede mezclarse con, por ejemplo, ácido hialurónico "LifeCore™" en las cantidades de dosificación descritas anteriormente. Esto produce una mezcla apropiada y puede administrase de manera segura.
Cuando el AINE; por ejemplo indometacina (disuelta en n-metil glucamina) u otro AINE, se aplica tópicamente en una cantidad de dosificación eficaz desde una composición o formulación que incluye también una cantidad de dosificación eficaz de la forma de ácido hialurónico, no se producen efectos secundarios tóxicos importantes, tales como molestias gastro-intestinales, anormalidades neurológicas, depresión, etc. incluso cuando se administran cantidades elevadas de indometacina (si es necesario). (Esto puede deberse en parte a la eliminación del ácido hialurónico del sitio del traumatismo a través del sistema linfático). Además, las respuestas que se han observado son espectaculares cuando el fármaco, por ejemplo AINE (por ejemplo diclofenaco), se combina con ácido hialurónico, lo que demuestra claramente que la combinación "tiene como objetivo" el sitio de la patología o traumatismo, o el tejido patológico. Además, los pacientes que usan las formulaciones y combinaciones del fármaco (por ejemplo AINE) - ácido hialurónico (hialuronato sódico) (por ejemplo, diclofenaco o indometacina y ácido hialurónico), experimentan un alivio espectacular del dolor de forma inmediata.
De esta forma, los solicitantes creen que el uso del AINE, por ejemplo, con ácido hialurónico (hialuronato sódico), desbloquea los macrófagos (y las células N.K. (Natural Killer Cells) que se consideran macrófagos inmaduros) previniendo la producción enzimática de prostaglandinas que bloquea el funcionamiento de los macrófagos (y de las células N.K.). El ácido hialurónico (y las sales y otras formas) no solo mejora la actividad del fármaco (AINE), sino que también reduce cualquier efecto secundario y toxicidad que esté asociada con el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Cuando se aplican cantidades de dosificación eficaces de composiciones, formulaciones y combinaciones que contienen cantidades de dosificación eficaces de los fármacos, por ejemplo, (AINE (por ejemplo, diclofenaco)) y cantidades de dosificación eficaces de, por ejemplo, ácido hialurónico o la sal de sodio del mismo, por ejemplo, en la lesión tumoral (por ejemplo, carcinoma de células basales) o en otro trastorno (por ejemplo, lesión de queratosis actínica) durante un período de tiempo (por ejemplo, 3 veces al día durante 2-4 semanas), desaparecen el carcinoma y las lesiones, según sea el caso.
Los solicitantes también postulan que cuando se aplica la combinación o formulación a la enfermedad o trastorno (por ejemplo, carcinoma de células basales o queratosis actínica), el ácido hialurónico pasa entre las células (desde el estrato córneo y epidermis hasta la dermis, dependiendo de las cantidades) al área del traumatismo y/o patología deficiente en ácido hialurónico (o formas del mismo), transportando, enviando, llevando, o empujando el AINE consigo hasta los sitios de síntesis de prostaglandinas, penetrando para inhibir la síntesis de prostaglandinas hasta que el espacio entre las células esté saturado. El AINE que ahora está próximo al haz nervioso de Pacchioni (haces nerviosos superficiales en las terminaciones nerviosas) proporciona un alivio del dolor. Los macrófagos (que se han bloqueado previamente) se desbloquean y actúan destruyendo la enfermedad o el trastorno, por ejemplo, carcinoma de células basales, lesiones de queratosis actínica, u otra enfermedad o lesión. Además, la cantidad de dosificación eficaz no tóxica de la composición, combinación o formulación, que comprende la cantidad de dosificación eficaz de la forma de ácido hialurónico y la cantidad de dosificación eficaz de AINE que pasa a través del estrato córneo hasta la epidermis y la dermis (si está presente una cantidad suficiente de la forma de ácido hialurónico), pasa al interior de la piel, acumulándose y permaneciendo en la piel en el sitio del traumatismo y/o patología. Por lo tanto, después de tener un efecto inmediato en el sitio del traumatismo y/o patología (por ejemplo, aliviando el dolor y actuando sobre el carcinoma de células basales, la queratosis actínica, y otras enfermedades, trastornos o lesiones), la combinación de AINE-ácido hialurónico continúa acumulándose en el sitio en necesidad de tratamiento y, por lo tanto, se elimina a través del sistema linfático.
Quince (15) minutos después de la aplicación de una de las formulaciones de los solicitantes, había penetrado en la piel (particularmente en la epidermis) aproximadamente tres veces la cantidad de la formulación de los solicitantes en comparación con las formulaciones y combinaciones que no contenían las cantidades de dosificación eficaces de ácido hialurónico, pero que contenían el mismo fármaco. Además, el fármaco y el ácido hialurónico se acumulan y permanecen en el sitio en necesidad de tratamiento durante un mayor período de tiempo.
\newpage
La cantidad de la forma de ácido hialurónico en cada cantidad de dosificación administrada es mayor que 5-10 mg/cm^{2} y el peso molecular es menor que aproximadamente 750.000 daltons.
Hemos comparado la penetración y la retención de una de nuestras combinaciones (formulaciones) con un control y Voltarol Emugel en la piel como se indica a continuación:
(A) Nuestra formulación Diclofenaco al 1% en gel de HA al 3,0% 50g/tubo
EPDICLO1
Lote XPB 044 Cantidad 1500 ml
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45F1 1397 ml - -
Glicerina Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Alcohol bencílico Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Cera líquida DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diclofenaco sódico Prosintex 9113003 15 g 1%
Hialuronato sódico Skymart HG-1103 445 3%
\hskip0.5cm Peso mol. 661.600
Procedimiento
-
Preparar el aparato de agitación usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 3 litros.
-
Añadir agua, glicerina, alcohol bencílico, y cera líquida DICDD, agitar y mezclar durante 10 minutos.
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos para disolver.
-
Añadir hialuronato sódico y agitar durante 90 minutos.
Rellenar
En un tubo plegable de aluminio de 50 ml,
estando el interior del tubo lacado con una resina fanólica, y teniendo el exterior del tubo un recubrimiento de esmalte regular blanco;
con una rosca de polipropileno blanco de 9 mm sobre una tapa con punta perforada
Geles Lote N^{o}
(B) Voltarol Emulgel 060400 10 93
(C) Gel de Diclofenaco al 1% XPB049 (Control)
(C) Control Diclofenaco al 1% en gel Carapol, frasco de 50g
Lote XPB 049 Cantidad 100 ml
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45N5 93 ml - -
Glicerina BDH 2579 3 g 3%
Alcohol bencílico BDH 23797 1,5 g 1,5%
Cera líquida DICDD Brooks L-1424 3 g 3%
Diclofenaco sódico Prosintex 9113003 1 g 1%
Carpobol 934 A \textamp C Chemicals 910304 1 g 1% 
\newpage
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 400 ml
-
Añadir agua, glicerina, alcohol bencílico, y cera líquida DICDD, y agitar para mezclar completamente durante 10 minutos.
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 20 minutos hasta que se disuelva.
-
Añadir muy lentamente Carbopol 934, evitando la formación de grumos.
Muestras
Celdas Muestra Cantidad de gel aplicada (mg)
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICLO1* 192
D EPDICLO1* 192
E XPB049 192
F XPB049 192
* - Nuestra formulación.
Tipo de piel
Se usó un trozo de piel (mujer, 37 años, fumadora, piel de mama) para una muestra de cada lote. Se usó un segundo trozo de piel (no se dispone de los detalles) para la segunda muestra de cada lote. La piel se almacenó congelada a baja temperatura (< -20ºC) hasta que se descongeló para este experimento. Para este experimento se usó piel de espesor completo.
Condiciones experimentales
Se prepararon celdas de infiltración de la piel que contenían un área de superficie de piel expuesta de 9,6 cm^{2} y un líquido receptor agitado constantemente por debajo de la piel que constaba de 135 ml de etanol:solución salina tamponada con fosfato (25:75 v/v).
Cada celda se dejó equilibrar durante 1 hora a 37ºC, después de lo cual se extendió el gel uniformemente sobre la superficie de la piel a una concentración de 20 mg/cm^{2}). Véase la tabla anterior. Después, la celda se mantuvo a 37ºC con una temperatura del aire por encima de la piel de 35ºC.
24 horas después de la aplicación del gel, el experimento se interrumpió y se extrajo una parte del fluido receptor. La piel se retiró de la celda y se limpió cuidadosamente el gel que quedaba sobre la superficie con una toalla de papel seca seguido de una toalla de papel humedecida con agua. La piel se cortó con un escalpelo para obtener las secciones superior fina e inferior más espesa de la piel.
Esto se hizo para obtener capas de piel que se aproximaran a las capas epidérmica y dérmica. Cada sección de piel se pesó y el diclofenaco residual se extrajo con 10 ml de líquido receptor limpio usando un homogeneizador ultra turrax. Los homogeneizados se centrifugaron y se retiró una parte de las soluciones sobrenadantes resultantes.
Se analizó el contenido de diclofenaco en el líquido receptor y en los extractos de piel de cada celda usando un método de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC) validado.
Resultados Distribución de diclofenaco 24 horas después de la aplicación de gel de diclofenaco
Muestra Receptor Sección superior de piel Sección inferior de piel
\mug Peso de piel (g) \mug \mug/g Peso de piel (g) \mug \mug/g
(Voltarol Emulgel)
060400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
Media 606 660 169
(Nuestra formulación)
EPDICLO1 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICLO1 229 0,1647 145 879 1,0022 86 86
Media 269 873 93
(Control)
XPB049 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPB049 147 0,2068 82 396 1,0893 68 63
Media 165 334 57
De esta forma, con respecto a lo anterior y a las figuras 1', 2' y 3', es evidente que el hialuronato sódico lleva al diclofenaco al interior de la piel hasta el nivel de la epidermis (véase la figura 1') más rápidamente que el Voltarol Emulgel o la formulación de control que contenía diclofenaco sin ácido hialurónico, lo acumula allí, y lo retiene más tiempo. Las otras formulaciones permiten que el AINE, diclofenaco, pase a través de la sección inferior de piel (dermis) más rápido, eliminándolo de esta manera más rápido de la epidermis y de la dermis. Además, incluso después de 12 horas hay más formulación de los solicitantes en la epidermis y en la dermis. Con respecto a la figura 1', la parte superior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento "PORCIÓN SUPERIOR DE PIEL CON DICLOFENACO", el lateral izquierdo del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento lateral "DICLOFENACO (MICROGRAMOS) (MILES)", y la parte inferior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento inferior "TIEMPO TRANSCURRIDO (HORAS) \cdot 0604001093 + EPDICLO1 \cdot XP8049". Con respecto a la figura 2', la parte superior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento "PORCIÓN INFERIOR DE PIEL CON DICLOFENACO", el lateral izquierdo del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento lateral "DICLOFENACO (MICROGRAMOS)", y la parte inferior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento inferior "TIEMPO TRANSCURRIDO (HORAS) \cdot 0604001093 + EPDICLO1 \cdot XP8049". Con respecto a la figura 3', la parte superior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento "SOLUCIÓN RECEPTORA DE DICLOFENACO", el lateral izquierdo del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento lateral "DICLOFENACO (MICROGRAMOS)", y la parte inferior del gráfico debería tener el siguiente encabezamiento inferior "TIEMPO TRANSCURRIDO (HORAS) \cdot 0604001093 + EPDICLO1 \cdot XP8049".
También es evidente que las formulaciones de los solicitantes se eliminan a través del sistema linfático y no del sistema sanguíneo. Las formulaciones tópicas de la técnica anterior siempre han intentado "conducir" las formulaciones a través de la piel al interior de la sangre para el tratamiento de la enfermedad o trastorno en el área (es decir, acción sistémica).
De esta forma, nuestra composición, formulación y combinación, (y las cantidades de dosificación de la misma) penetra rápidamente en el sitio de tratamiento a través de la parte superior de la piel en la epidermis, donde se encuentran los haces de Pacchioni y donde se acumulan el AINE y la forma de ácido hialurónico y quedan retenidos durante un mayor período de tiempo, cuando se necesite (por ejemplo, para el tratamiento del carcinoma de células basales).
Además, los AINE quedan retenidos en el área a tratar con la forma de ácido hialurónico. De esta manera, evitan la síntesis de prostaglandina, desactivando efectivamente la síntesis o inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, y permitiendo que la actividad fagocítica de los macrófagos elimine el tumor y la lesión. Adicionalmente, se proporciona un rápido inicio del alivio del dolor (efecto analgésico) (dependiendo de la cantidad de AINE y forma de ácido hialurónico) normalmente cuando la cantidad de dosificación administrada comprende más de aproximadamente 10 mg de la forma de ácido hialurónico (preferiblemente ácido hialurónico y sales del mismo) por cm^{2} de área de superficie. Sin embargo, no hay niveles sanguíneos de AINE en el área inmediata al sitio de tratamiento. Por lo tanto, las formas de ácido hialurónico se eliminan a través del sistema linfático. Después, según creen los solicitantes, el sistema linfático pasa las formas de ácido hialurónico al sistema sanguíneo. De esta forma, los AINE y las formas de ácido hialurónico permanecen en el sitio a tratar durante más de 12-24 horas, una estancia prolongada.
De esta manera, durante el período de tiempo del tratamiento (por ejemplo, las aplicaciones de cantidades de dosificación eficaces no tóxicas de composiciones que contienen, por ejemplo, cantidades de dosificación eficaces no tóxicas de los AINE y cantidades de dosificación eficaces no tóxicas del hialuronato sódico, 3 veces al día durante 2-4 semanas), se transporta el AINE a la epidermis para inhibir la síntesis de prostaglandinas para permitir que los macrófagos "fagociten" las células tumorales y las eliminen. El resultado final es el tratamiento satisfactorio de la enfermedad o trastorno el sitio del traumatismo y/o patología de la piel o del tejido expuesto, por ejemplo, la cura del carcinoma de células basales, las lesiones de queratosis actínica precancerosas, normalmente recurrentes, lesiones fúngicas, manchas "hepáticas" y lesiones similares (de las que la mayoría se encuentran en la epidermis), tumores de células escamosas, cáncer metastásico de mama en la piel, melanoma primario y metastásico en la piel, verrugas genitales, cáncer cervical, y HPV (Virus del Papiloma Humano) incluyendo HPV (Virus del Papiloma Humano) en el cuello del útero, psoriasis (tanto psoriasis en placas como psoriasis en el lecho de las uñas), callos en los pies y pérdida de cabello en mujeres embarazadas, con la desaparición completa de la enfermedad o del trastorno según sea el caso, mediante terapia tópica sin recurrir a la cirugía.
Una de las formulaciones que hemos empleado satisfactoriamente es una formulación en gel que comprende diclofenaco al 3% en hialuronato sódico al 2,5% formulado como se indica a continuación:
Formulación 1 (3000 ml)
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Glicerina Life 1043 150 g (119 ml) 5
Alcohol bencílico Caledon 02517 90 g (86 ml) 3
Diclofenaco sódico Prosintex 9113003 90 gramos 3
Hialuronato sódico Skymart HG-1003 75 gramos 2,5
(Peso mol. 661.660)
Agua estéril Baxter AW4455 2795 ml - -
resto
Procedimiento
-
Preparar el aparato de agitación usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros.
-
Añadir agua, glicerina y alcohol bencílico; y agitar para mezclar.
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos.
-
Después añadir el hialuronato sódico y agitar durante 90 minutos.
-
Inicialmente, agitar a alta potencia pero evitando salpicaduras; según espesa el gel, agitar a menor potencia.
Después, el gel se envasa en un tubo o frasco o en otro recipiente adecuado para su uso. La identificación de las cantidades de dosificación adecuadas y cómo deben extraerse del recipiente pueden proporcionarse con el recipiente * por ejemplo extraer presionando "X" cm de tira del tubo; llenar la cuchara o la espátula que acompaña al frasco; (conteniendo la cuchara o la espátula una cantidad de dosificación predeterminada) y después aplicar y frotar en el sitio del traumatismo y/o patología (la cantidad de dosificación indicada será tal cantidad de composición que comprenda más de aproximadamente 5 mg de hialuronato sódico por cm^{2} (centímetro cuadrado) de piel o tejido expuesto al cual se va a aplicar la cantidad de dosificación. La cantidad de diclofenaco sódico se determinó de la misma manera (con respecto a la cantidad de dosificación requerida).
Otra formulación es:
Formulación 2
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Metoxipolietilenglicol 350 Sigma 34F-0266 300 g 20
Alcohol bencílico BDH 23797 15 g 1
Diclofenaco sódico Prosintex 9123012 45 g 3
Hialuronato sódico Skymart HG-1004 37,5 g 2,5
(Peso mol. 679.000)
Agua estéril Baxter AW45R6 1200 ml
resto 
\newpage
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 3 litros.
-
Añadir agua, metoxipolietilenglicol 350, alcohol bencílico, y agitar durante 20 minutos para mezclar
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos para que se disuelva.
-
Añadir hialuronato sódico lentamente y agitar inicialmente a alta velocidad, pero evitando salpicaduras.
-
Después de la adición, agitar a menor velocidad durante 90 minutos; la menor velocidad reduce la formación de burbujas de aire.
-
El resultado es un gel claro, transparente y viscoso que se pone en un recipiente. De nuevo se proporcionan instrucciones para la administración y, si es aplicable, dispositivos de medición (para proporcionar una cantidad de dosificación premedida) que acompañan al recipiente.
Otras formulaciones son:
Formulación 3 Diclofenaco al 3% en Gel de HA al 2,5%
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45K6 1200 ml - -
Metoxipolietilenglicol 350 Sigma 34F-0266 300 g (273 ml) 20%
Alcohol bencílico BDH 23797 15 g (14 ml) 1%
Diclofenaco sódico Prosintex 9123012 45 g 3%
Hialuronato sódico Skymart HG-1004 37,5 g 2,5%
Peso mol. 679.000
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 2 litros.
-
Añadir agua, metoxipolietilenglicol 350 y alcohol bencílico, y agitar durante 20 minutos para mezclar
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos para que se disuelva.
-
Añadir hialuronato sódico lentamente y agitar inicialmente a alta velocidad, pero evitando salpicaduras.
-
Después de la adición, agitar a menor velocidad durante 90 minutos; la menor velocidad reduce la formación de burbujas de aire.
-
El resultado es un gel claro, transparente y viscoso que se vierte en frascos y tubos. De nuevo, se proporcionan instrucciones que acompañan al recipiente y, cuando sea aplicable, dispositivos apropiados para proporcionar una cantidad premedida de la composición que acompañan al recipiente.
Formulación 4 Ibuprofeno al 5% en gel de HA al 3,0%, frasco de 50 ml
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45R6 196 ml -
Meglumina Falk 15684 11 g 5,5%
Ibuprofeno BDH 19/241 10 g 5%
Alcohol bencílico BDH 23797 2 g 1%
Glicerina BDH 2579 2 g 1%
Hialuronato sódico Skymart HG-1003 6 g 3%
Peso Mol. 661.600
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 300 ml.
-
Añadir agua estéril y meglumina, y agitar durante 10 minutos.
-
Añadir ibuprofeno y agitar durante 15 minutos.
-
Añadir alcohol bencílico, seguido de glicerina y agitar durante 15 minutos.
-
Finalmente, añadir lentamente hialuronato sódico y agitar inicialmente a alta potencia para mezclar, pero evitando salpicaduras.
-
Según se espesa el gel, agitar a menor potencia durante 90 minutos.
Formulación 5 Piroxicam al 2% en gel de HA al 2,5%
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AAW45R 200 ml - -
Meglumina Falk 15684 8 g 4%
Piroxicam AMSA 1-010 4 g 2%
Hialuronato sódico Skymart HG-1003 5 g 2,5%
Peso mol. 661.600
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 300 ml.
-
Añadir 200 ml de agua estéril.
-
Añadir 8 gramos de meglumina y disolver.
-
Añadir muy lentamente 4 gramos de piroxicam y agitar durante 20 minutos.
-
Añadir lentamente 5 gramos de hialuronato sódico y agitar a alta velocidad,
-
Agitar a menor velocidad durante 90 minutos.
Comentarios
-
Un gel claro amarillo transparente.
Formulación 6 Crema de ibuprofeno al 5%, frasco de 50 ml
Fase oleosa
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Cera líquida DICDD Brooks L-1424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Glicerina BDH 109109/2578 150g(119ml) 5%
Fase acuosa
Agua estéril Baxter AW45F1 1950 ml - -
Meglumina Falk 15684 150 g 5%
Ibuprofeno BKH 19/241 150 g 5%
Peso mol. 200,00
Hialuronato sódico Skymart O01 45 g 1,5%
Conservante Suttocide A Sutton SH-107 9 g 0,3%
Procedimiento
A-
Añadir todos los ingredientes de la fase oleosa A en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros, fundidos a 55ºC, y calentar finalmente a 75ºC cuando esté lista la fase acuosa B.
B-
Añadir 1950 ml de agua en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 3 litros, preparar el aparato de mezcla, añadir la meglumina, y agitar durante 10 minutos para que se disuelva.
-
Añadir lentamente ibuprofeno, agitar durante 20 minutos para que se disuelva.
-
Añadir muy lentamente hialuronato sódico y agitar durante una hora para disolver todo el hialuronato sódico.
-
Finalmente, calentar a 75ºC, agitando durante un tiempo total de 30 minutos.
VERTER B EN A, estando las dos fases a una temperatura de 75ºC, lentamente
-
Retirar la fuente de calor y agitar vorticialmente durante una hora.
-
Cuando la temperatura haya bajado a 45ºC, añadir el conservante Suttocide A.
-
Agitar continuamente a menor velocidad hasta que la temperatura sea de 35ºC.
-
A 35ºC retirar el propelente, verter en frascos de 50 ml.
Formulación 7 Diclofenaco al 1% en gel de HA al 3%, frasco de 50 ml
Cantidad 3000 ml
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45R6 2796 ml - %
Glicerina BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Alcohol bencílico BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5%
Cera líquida DICDD Brooks 191-175 90 g 3%
Diclofenaco sódico Prosintex 9113003 30 g 1%
Hialuronato Sódico Skymout HG-1004 90 g 3%
Peso mol. 679.000
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros.
-
Añadir agua, glicerina, alcohol bencílico, y cera líquida DCIDD y agitar durante 10 minutos para mezclar completamente.
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos para disolver.
-
Añadir lentamente hialuronato sódico, y agitar inicialmente a alta potencia durante la adición.
-
Después de la adición, agitar a menor velocidad durante 90 minutos.
-
Se forma un gel blanco opaco y viscoso.
Formulación 8 Diclofenaco al 1% en gel de HA al 3,0%, tubo de 50 ml
Cantidad 1500 ml
Fórmula Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Baxter AW45F1 1397 ml - %
Glicerina Life 1043 45g (36ml) 3%
Alcohol bencílico Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Cera líquida DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diclofenaco sódico Prosintex 9113003 15 g 1%
Hialuronato sódico Skymart HG-1003 45 g 3%
Peso Mol. 661.600
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 3 litros.
-
Añadir agua, glicerina, alcohol bencílico, y cera líquida DICDD, y agitar durante 10 minutos para mezclar.
-
Añadir diclofenaco sódico y agitar durante 30 minutos para disolver.
-
Añadir hialuronato sódico y agitar durante 90 minutos.
Formulación 9 Crema hyanalgese (L)
tubo de 50 ml
Cantidad 3000 ml
Fórmula
A. Fase aceitosa Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Cera líquida DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerina Amisol 150g 5,0%
B. Fase acuosa
Agua estéril Baxter AW4YA8 1950 ml - %
Meglumina Falk 150 g 5,0%
Hialuronato sódico Skymart PO1 45 g 1,5%
Peso mol 207.000
Ibuprofeno BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Procedimiento
A.-
Añadir todos los ingredientes de la fase oleosa en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros, fundidos a 55ºC, y calentar finalmente a 75% cuando esté lista la fase acuosa (a 75ºC) para verterse.
B.-
En otro vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros, añadir 1950 ml de agua.
-
Preparar el aparato de mezcla, añadir la meglumina.
-
Agitar para disolver a alta potencia, y después añadir lentamente el ibuprofeno
-
Cuando se disuelva el ibuprofeno, añadir lentamente el hialuronato sódico.
-
Agitar en frío durante una hora para disolver todos los ingredientes.
-
Finalmente, calentar a 75ºC y agitar durante un período de 30 minutos.
MEZCLAR B EN A,
-
Verter lentamente B en A (ambas a una temperatura de 75ºC), con agitación.
-
Retirar inmediatamente la placa caliente (fuente de calor) y agitar.
-
Agitar vorticialmente durante una hora.
-
Cuando la temperatura sea de 45ºC, añadir el conservante Suttocide A.
-
Agitar durante aproximadamente un hora para bajar la temperatura a 35ºC.
-
A 35ºC, retirar el propelente y verter en tubos de 50 ml.
-
Verter 50 gramos de la crema en cada tubo.
Banamina al 1% en gel de HA al 2,5%
(L) XPB 041 Cantidad 3000 ml
Fórmula
Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Agua estéril Boxter AW45A2 2400 ml 1 - %
Hialuronato sódico Skymart HE1003 75 g 2,5%
PM 661.600.
*Banamina, vial de 100 ml Scheing O CNXB13 300 ml 1%
Banamina, vial de 100 ml Scheing O CNXB12 300 ml 1%
3000 ml
(50 mg/ml) 600 = 30.000 mg
\hskip3cm
= 30 gramos de Flunixin en 600 ml
* Banamina contiene Flunixin Meglumina (50 mg de Flunixin por ml) o 83 mg de Flunixin Meglumina.
Procedimiento
-
Preparar el aparato de mezcla usando un vaso de precipitados de acero inoxidable de 4 litros.
-
Añadir agua, agitar vorticialmente a alta velocidad y después añadir hialuronato sódico lentamente.
-
Añadir inmediatamente la banamina, y agitar la mezcla durante 4 horas.
Una forma de ácido hialurónico y/o sales del mismo (por ejemplo, la sal de sodio) y homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos y subunidades de ácido hialurónico, preferiblemente ácido hialurónico y sales del mismo, adecuada para el uso con la invención de los solicitantes es una fracción suministrada por Hyal Pharmaceuticals Limited. Tal fracción es un vial de 15 ml de hialuronato sódico de 20 mg/ml (300 mg/vial-Lote 2F3). La fracción de hialuronato sódico es una solución al 2% con un peso molecular medio de aproximadamente 225.000. La fracción contiene también agua en cantidad suficiente que está destilada tres veces y es estéril de acuerdo con la U.S.P. para formulaciones para inyección. Los viales de ácido hialurónico y/o sus sales pueden llevarse en un vial de vidrio de borosilicato de tipo 1 cerrado con un tapón de butilo que no reacciona con el contenido del vial.
La fracción de ácido hialurónico y/o sus sales (por ejemplo, sal de sodio) y homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y subunidades de ácido hialurónico, preferiblemente ácido hialurónico y sus sales, puede comprender ácido hialurónico y/o sales del mismo con las siguientes características:
una fracción purificada, substancialmente sin pirógenos de ácido hialurónico obtenida a partir de una fuente natural con al menos una característica seleccionada entre el grupo (y preferiblemente todas las características) compuesto por:
i)
un peso molecular dentro del intervalo de 150.000-225.000;
ii)
menos de aproximadamente un 1,25% de mucopolisacáridos sulfatados con respecto al peso total;
iii)
menos de aproximadamente un 0,6% de proteína con respecto al peso total;
iv)
menos de aproximadamente 150 ppm de hierro con respecto al peso total;
v)
menos de aproximadamente 15 ppm de plomo con respecto al peso total;
vi)
menos de un 0,0025% de glucosamina;
vii)
menos de un 0,025% de ácido glucurónico;
viii)
menos de un 0,025% de N-acetilglucosamina;
ix)
menos de un 0,0025% de aminoácidos;
x)
un coeficiente de extinción UV a 257 nm menor que aproximadamente 0,275;
xi)
un coeficiente de extinción UV a 280 nm menor que aproximadamente 0,25; y
xii)
un pH dentro del intervalo de 7,3-7,9.
Preferiblemente, el ácido hialurónico se mezcla con agua y la fracción de ácido hialurónico tiene un peso molecular medio dentro del intervalo de 150.000-225.000. Más preferiblemente, la fracción de ácido hialurónico comprende al menos una característica seleccionada entre el grupo (y preferiblemente todas las características) compuesto por las siguientes características:
i)
menos de aproximadamente un 1% de mucopolisacáridos sulfatados con respecto al peso total;
ii)
menos de aproximadamente un 0,4% de proteína con respecto al peso total;
iii)
menos de aproximadamente 100 ppm de hierro con respecto al peso total;
iv)
menos de aproximadamente 10 ppm de plomo con respecto al peso total;
v)
menos de un 0,00166% de glucosamina;
vi)
menos de un 0,0166% de ácido glucurónico;
vii)
menos de un 0,0166% de N-acetilglucosamina;
viii)
menos de un 0,00166% de aminoácidos;
x)
un coeficiente de extinción UV a 257 nm menor que aproximadamente 0,23;
xi)
un coeficiente de extinción UV a 280 nm menor que aproximadamente 0,19; y
xii)
un pH dentro del intervalo de 7,5-7,7.
Los solicitantes también proponen el uso de hialuronato sódico producido y suministrado por LifeCore™ Biomedical, Inc., con las siguientes especificaciones:
Características Especificación
Aspecto Partículas de color blanco a crema
Olor Sin olor perceptible
Viscosidad, peso molecular medio < 750.000 daltons
Exploración UV/Vis,190-820 nm concuerda con la exploración de referencia
OD, 260 nm < 0,25 unidades OD
Sensibilidad a Hialuronidasa Respuesta positiva
Exploración IR concuerda con la referencia
pH, solución de 10 mg/g 6,2-7,8
Agua máximo 8%
Proteína < 0,3 mcg/mg NaHy
Acetato < 10,0 mcg/mg NaHy
Metales pesados, máximo ppm
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0
Carga microbiana No se observa ninguna
Endotoxinas < 0,07 EU/mg NaHy
Prueba de seguridad biológica Pasa el ensayo de toxicidad ocular en conejos.
Otra forma de hialuronato sódico se vende con el nombre Hyaluronan HA-M5070 por Skymart Enterprises, Inc. con las siguientes especificaciones:
Ensayo de especificaciones
Resultados
Lote N^{o} HG1004
pH 6,12
Sulfato de condroitina no detectado
Proteína 0,05%
Metales pesados No más de 20 ppm
Arsénico no más de 2 ppm
Pérdida por desecación 2,07%
Residuo tras la ignición 16,69%
Viscosidad intrínseca 12,75 dl/s (XW:679.000)
Nitrógeno 3,14%
Análisis 104,1%
Cuentas microbiológicas 80/g
E. Coli Negativa
Moho y levadura No más de 50/g
Pueden elegirse otras formas de ácido hialurónico y/o sus sales, y homólogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y subunidades de ácido hialurónico de otros proveedores, por ejemplo los descritos en los documentos de la técnica anterior siempre que la forma de ácido hialurónico seleccionada sea adecuada para el transporte de la medicina.
Las siguientes referencias muestran ácido hialurónico, fuentes del mismo, y procesos para su fabricación y recuperación que pueden ser adecuados.
La Patente de Estados Unidos 4.141.973 muestra fracciones de ácido hialurónico (incluyendo sales de sodio) con:
(a)
un peso molecular medio mayor que aproximadamente 750.000, preferiblemente mayor que aproximadamente 1.200.000 - es decir, una viscosidad límite mayor que aproximadamente 1400 cm^{3}/g, y preferiblemente mayor que 2000 cm^{3}/g.;
(b)
un contenido de proteína menor que un 0,5% en peso;
(c)
una absorbencia de luz ultravioleta de una solución al 1% de hialuronato sódico menor que 3,0 a una longitud de onda de 257 nanómetros y menor que 2,0 a una longitud de onda de 280 nanómetros;
(d)
una viscosidad cinemática de una solución al 1% de hialuronato sódico en tampón fisiológico mayor que aproximadamente 1000 centistokes, preferiblemente mayor que 10.000 centistokes;
(e)
una rotación óptica molar de una solución de hialuronato sódico al 0,1-0,2% en tampón fisiológico menor que -11 x 10^{3} grados-cm^{2}/mol (de disacárido) medida a 220 nanómetros;
(f)
ausencia de infiltración celular significativa de la cámara vítrea y de la cámara anterior, sin brillo en el humor acuoso, sin neblina ni brillo en el cuerpo vítreo, y sin cambios patológicos en la córnea, cristalino, iris, retina, y coroides del ojo del mono nocturno cuando se implanta un mililitro de una solución al 1% de hialuronato sódico disuelta en tampón fisiológico en el vítreo substituyendo aproximadamente la mitad del vítreo líquido existente, siendo dicho HUA:
(g)
estéril y libre de pirógenos y
(h)
no antigénica.
La Patente Canadiense de Letters 1.205.031 (que se refiere a la Patente de Estados Unidos 4.141.973 como técnica anterior) se refiere a fracciones de ácido hialurónico con pesos moleculares medios de 50.000 a 100.000; de 250.000 a 350.000; y de 500.000 a 730.000 y describe procesos para su fabricación.
\newpage
Para determinar los niveles en sangre en pacientes que usan formulaciones fabricadas de acuerdo con las realizaciones de la invención, se realizó un estudio de los perfiles farmacocinéticos de dos formulaciones tópicas de diclofenaco después de repetidas dosificaciones.
Uno de estos productos fue el producto Voltarol Emulgel comercializado en el Reino Unido por Geigy. El otro fue una preparación de diclofenaco en ácido hialurónico.
Ésta fue una comparación abierta, de dosis repetidas, cruzada usando un bloque equilibrado aleatorio en seis voluntarios sanos.
El estudio consistió en la administración con un período de dos semanas entre períodos, durando cada período catorce días. Los artículos de ensayo se aplicaron durante los primeros seis días de cada período y el séptimo día fue el día de estudio durante el cual se realizó la aplicación final y se tomaron muestras de sangre.
La duración aproximada del estudio incluyendo la selección previa y posterior al estudio fue de seis semanas.
Dosis Diclofenaco (3,0%) con ácido hialurónico (2,5%)
Dosis: Aproximadamente 2 g, tres veces al día
Vía: Tópica
(W1) Voltarol Emulgel, gel acuoso de la sal de dimetilamonio de diclofenaco 1,16 g (Geigy)
Dosis: Aproximadamente 2 g, tres veces al día
Vía: Tópica (W1)
Administración: a pacientes adecuados
A los sujetos se les aplicó tópicamente uno de los artículos de ensayo designados en las pantorrillas y se masajeó en la piel, en una dosis de aproximadamente 2 g por aplicación tres veces al día durante seis días consecutivos. El tamaño de la dosis de 2 g se preparó por comparación con un ejemplo de silicona que se proporcionó a cada sujeto.
En el séptimo día, la crema se aplicó una vez, de la misma forma que antes, bajo la supervisión del personal de la Unidad de Investigación Clínica.
Después de un período de eliminación de una semana, se repitió el procedimiento con el artículo de ensayo alternativo.
A continuación se proporcionan los resultados de los ensayos:
(H = formulación de ácido hialurónico)
(V = Voltarol Emulgel)
Período I
Todas las concentraciones en ng ml^{-1}
Sujeto Puntos de tiempo (horas)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-1 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1 ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND ND 5,1 ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND ND ND ND V-6
ND = No Detectado ( > 5,0 ng ml^{-1}) 
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Período II
Todas las concentraciones en ng ml^{-1}
Sujeto Puntos de tiempo (horas)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
V-1 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND = No Detectado ( > 5,0 ng ml^{-1})
Se realizaron otros ensayos para determinar los niveles en sangre en comparación con Proflex (una formulación que contiene ibuprofeno) y la siguiente formulación que contiene ácido hialurónico e ibuprofeno.
Crema hyanalgese (L) X PB 022
-
Tubo de 50 ml
Cantidad 3000 ml
Fórmula
A. Fase Oleosa Proveedor Lote Cantidad Porcentaje
Cera líquida DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerina Amisol 150g 5,0%
B. Fase acuosa
Agua Estéril Baxter AW4YA8 1950 ml - %
Meglumina Falk 150 g 5,0%
Hialuronato sódico Skymart PO1 45 g 1,5%
Peso mol. 207.000
Ibuprofeno BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Los resultados fueron los siguientes:
(A) Proflex
Sujeto Tiempo después de la administración (horas)
N^{o}
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 ND 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24 0,37 0,31 0,31 0,16
2 ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08 0,09 0,08 ND 0,06
3 ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
4 ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17 0,13 0,16 0,11 0,13
5 ND 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12 0,11 0,13 0,10 0,07
6 ND 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05 ND ND ND ND
Media 0,00 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0,11 0,12 0,11 0,09 0,07
D.E. 0,00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08 0,13 0,11 0,12 0,06
(B) Ácido hialurónico e ibuprofeno
Sujeto Tiempo después de la administración (horas)
N^{o}
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,08 0,11 0,16 0,14
2 ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,2 0,25 0,23 0,19 0,19 0,20 0,14
3 ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND 0,06 0,26 0,09 0,05
4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5 ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10 0,09 0,10 0,07 ND
6 ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Media 0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,07 0,11 0,09 0,06
D.E. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
ND = No Detectado (< 0,5 \mug ml)
Los datos anteriores indican claramente que los niveles en sangre son mucho menores usando ácido hialurónico para administrar el AINE.
Informe preliminar
Se realizó un ensayo usando una composición de gel (número 109) que comprendía diclofenaco al 3% en ácido hialurónico al 2,5% como se ha descrito previamente y una composición que contenía sal sódica de diclofenaco al 3% pero sin incluir ninguna forma de ácido hialurónico. (Número 112) El ensayo se realizó con 60 pacientes que se asignaron aleatoriamente a las preparaciones de ensayo número 109 a 112. El ensayo no se ha completado todavía, pero hasta ahora 31 pacientes han acabado el protocolo. A los pacientes se les diagnosticó:
4 Artritis reumatoide de la rodilla
8 puntos de activación miofascial en el área del músculo trapecio
12 periartropatías de la rodilla sin efusión
7 periartropatías con efusión en la articulación de la rodilla.
Los 31 pacientes tenían edades comprendidas entre los 22 y los 75 años (27 mujeres, 4 hombres). Todos los pacientes estaban hospitalizados. Los pacientes que entraron en el ensayo se examinaron en profundidad y se evaluó el tipo de reumatismo extraarticular o articular.
En el día 1 se evaluó el dolor inicial en la escala analógica visual de 10 cm (VAS) y se realizó una medición cuantitativa de la sensibilidad al dolor usando un medidor de tolerancia a la presión (PTM). Después, se aplicó mediante masaje el gel de ensayo -aproximadamente 2 g- en la piel en la zona de más dolor. Los geles se aplicaron 3 veces al día todos los días.
0,5, 1, 1,5 y 2 horas después de la aplicación por la mañana, se realizaron mediciones de la sensibilidad al dolor y se anotaron los valores.
Este procedimiento continuó en el día 2, 3, y 4; las mediciones (VAS y PTM) de severidad del dolor se realizaron en los días 1, 2 y 4.
Antes de empezar el estudio y al final del día 4, se anotaron la evaluación global del médico, y la evaluación de la inflamación, la sensibilidad a la presión y la limitación de movimiento.
Como el estudio todavía está en curso, aún no se dispone de la evaluación estadística. Para más detalles véase la tabla 1.
TABLA 1
Composición Composición
Reacción 109, n = 16 112, n - 15
Buen alivio del dolor 13 8
Alivio del dolor moderado 2 2
Sin alivio del dolor 1 5
Por los datos registrados hemos concluido que los pacientes a los que se les administró la composición 109 mejoraron en términos de un efecto analgésico más rápido y más duradero (hasta 4 horas) que el producido por la composición 112, especialmente en pacientes con puntos de activación miofascial y con periartropatías de las articulaciones de las rodillas sin efusiones. Ni los pacientes tratados con la composición 109 ni los tratados con la composición 112 mostraron ningún efecto sobre la inflamación en caso de existir alguna inflamación. No se han observado efectos secundarios sistémicos; un paciente al que se le administró la composición 112 mostró enrojecimiento de la piel en el sitio de aplicación.
No se permitió la toma de AINE sistémicos, corticosteroides y otros analgésicos la semana previa ni durante el experimento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar los usos de la invención de los solicitantes.
Ejemplo 1
Un paciente de sexo masculino tenía varias lesiones (carcinoma de células basales), incluyendo uno en su frente que era una combinación de "epitelio córneo" severo y cierto grado de ulceración. Después del tratamiento continuo con la formulación 1 (varias veces al día durante varias semanas de cantidades de dosificación extraídas de tubos como tiras de composición), las lesiones mostraron epitelización, sin áreas hemorrágicas, y sin áreas iniciadas (como estaban antes del tratamiento). El "epitelio córneo" y la ulceración de la lesión de la frente también se curaron. El paciente tuvo una respuesta satisfactoria completa con la formulación. Todas las lesiones del carcinoma de células basales se curaron y desaparecieron. No se ha producido recurrencia.
Ejemplo 2
Un hombre de 60 años jugador de tenis con úlceras en el codo y carcinoma de células basales en el antebrazo próximo al codo con las úlceras. El paciente probó la formulación 1 para aliviar el dolor en el codo que utilizaba para jugar al tenis. (El Dr. Falk no estaba tratando al paciente en ese momento, no sabía de la existencia del carcinoma de células basales próximo al codo y simplemente le ofreció la formulación para aliviar el dolor del codo indicando al paciente que extrajera mediante presión una tira de la composición y la aplicara y frotara en el codo con ulceraciones). Sin embargo, la formulación se "extendió" sobre el carcinoma de células basales del paciente. El paciente tenía planeado someterse a una operación quirúrgica con otro médico para eliminar el carcinoma de células basales, pero cuando volvió a ver al médico, el carcinoma de células basales estaba desapareciendo (debido a la extensión de la formulación 1). Entonces se informó al Dr. Falk y éste inició el tratamiento con la aplicación directa de la formulación 1 en la lesión 3 veces al día durante dos semanas más. Después de dos semanas, el carcinoma de células basales desapareció. No ha habido recurrencia.
Ejemplo 3
Un hombre, entre los 45 y 50 años tenía un carcinoma de células basales severo en la sien izquierda. Los médicos recomendaron su eliminación quirúrgica. Sin embargo, la cirugía hubiera sido arriesgada debido a la proximidad de la lesión a los nervios faciales.
El paciente acudió al Dr. Falk que le dio la formulación 2 para que se la aplicara en cantidades de dosificación 3 veces al día.
Después de 14 días, el 75% de la lesión había desaparecido. Se pospuso la cirugía y se continuó el tratamiento. La aplicación de cantidades de dosificación de la formulación 2 se continuó durante 2 semanas más. Al final del período de dos semanas, la lesión se había curado totalmente y había desaparecido sin requerir cirugía. No ha habido recurrencia.
Ejemplo 4
Un hombre de unos 40 años, con lesiones recurrentes de queratosis actínica en la sien derecha. Los intentos anteriores de eliminación por terceras personas implicaron la aplicación de nitrógeno líquido (dos veces) sin resolución final. La lesión seguía siendo recurrente. Se envió al paciente al Dr. Falk, que trató la lesión con la formulación 1 con aplicaciones de cantidades de dosificación 3 veces al día durante 7 días. Después de 7 días, la lesión se curó completamente sin recurrencia posterior.
Ejemplo 5
Un paciente del sexo masculino con carcinoma de células basales se trató primero por un oncólogo que intentó eliminar la lesión quirúrgicamente (sin éxito) y después irradió la lesión otra vez sin éxito. Después el paciente acudió al Dr. Falk, que le aplicó la formulación de los solicitantes (diclofenaco con hialuronato sódico y excipientes). La aplicación se realizó tres veces al día todos los días durante aproximadamente un mes y la lesión desapareció. Se desarrolló una excoriación anterior y ligeramente superior durante las dos últimas semanas, pero se eliminó por medio de la aplicación de ácido hialurónico.
Esta resolución indica claramente que incluso con aplicaciones anteriores de terapias no satisfactorias (cirugía e irradiación), las formulaciones de los solicitantes pueden usarse satisfactoriamente.
Ejemplo 6
En otro paciente, se utilizó un fármaco (metotrexato) usando ácido hialurónico como vehículo y se aplicó tópicamente a un paciente con psoriasis. La formulación se absorbió y se eliminó la psoriasis.
Ejemplo 7
Un paciente con metástasis dérmica (piel) en forma de cicatriz fibrótica y cáncer metastásico musculoesquelético en su tórax.
Tras la aplicación tópica de nuestra formulación que comprende diclofenaco (Voltaren) en ácido hialurónico (hialuronato sódico), su dolor se redujo espectacularmente y sus implicaciones en la piel y en los huesos mejoraron notablemente.
Base de gel tópico de ácido de diclofenaco al 3% en ácido hialurónico (2,5%)
Un médico revisó la eficacia de una base de gel tópico de ácido de diclofenaco al 3% en ácido hialurónico (2,5%) en lesiones traumáticas agudas de no más de 3 días de duración. Todos los casos estaban en el espectro de edades comprendidas entre 18 y 65 años. Se siguieron los criterios normales de exclusión con respecto a la exclusión de mujeres embarazadas, alergias a la aspirina o a los AINE, o úlcera péptica activa.
En general, se obtuvieron las siguientes impresiones a partir de 30 casos:
1.
La H.D. tópica (composición que comprende hialuronato sódico y diclofenaco) tuvo una acción analgésica obvia, con un inicio rápido en un periodo de una hora; éste es un fenómeno que no se observa de forma obvia con otros agentes no esteroideos que hemos usado.
2.
Hubo una aceptación muy clara del gel como forma de tratamiento por parte del paciente, al ser lógico, fácil de aplicar, sin efectos secundarios locales o sistémicos, de absorción rápida y sin manchar la ropa.
3.
La acción antiinflamatoria fue equivalente a la "estimada" basándose en la experiencia de lesiones similares tratadas con AINE orales, sin riesgo o amenaza de efectos secundarios.
En resumen, en comparación con otros AINE tópicos, el efecto analgésico es distinto, el antiinflamatorio es igual al de los AINE orales y la aceptación por parte del paciente es bastante superior a cualquier otro diclofenaco o piroxicam de aplicación tópica que el médico evaluó.
Siguiendo el preámbulo básico del médico con respecto al paralelismo de AINE tópicos y esteroides tópicos, el médico ha usado los primeros en dermatitis de contacto, picaduras de insectos, y eritemas producidos por radiación U.V., todos con efectos muy positivos, apuntando de nuevo en dirección a ensayos de naturaleza doble ciego en estos campos.
Se tomaron fotografías de pacientes con carcinoma de células basales, las fotografías de las figuras 1-6, y de ratones con tumores inducidos en la piel de las patas traseras (fotografías de la figura 7). Los pacientes se trataron usando combinaciones de AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y ácido hialurónico (incluyendo hialuronato sódico) de acuerdo con la invención (base del gel tópico de ácido de diclofenaco al 3% en hialuronato sódico al 2,5%). Cada una de las seis series de figuras que consta de fotografías de las distintas personas debe incluir una leyenda que describa o explique cada fotografía como se indica a continuación:
Las leyendas para las figuras 1A y 1B deberían ser:
Paciente: W.D, hombre, 82 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 1A: Junio de 1991
Figura 1B: Diciembre de 1991
Las leyendas para las figuras 2A y 2B deben ser:
Paciente: M.F., hombre, 45 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 2A: Enero de 1992
Figura 2B: Abril de 1992
Las leyendas para las figuras 3A, 3B, 3C y 3D deben ser:
Paciente: H.A., hombre, 82 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 3A: 26 de enero de 1992
Figura 3B: 16 de marzo de 1992
Figura 3C: 26 de enero de 1992
Figura 3D: 16 de marzo de 1992
Las leyendas para las figuras 4A, 4B, 4C y 4D deben ser:
Paciente: R.F., hombre, 64 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 4A: 26 de enero de 1992
Figura 4B: 16 de marzo de 1992
Figura 4C: 26 de enero de 1992
Figura 4D: 16 de marzo de 1992
Las leyendas para las figuras 5A, 5B, 5C y 5D deben ser:
Paciente: R.W., hombre, 86 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 5A: 26 de enero de 1992
Figura 5B: 16 de marzo de 1992
Figura 5C: 26 de enero de 1992, sin tratar
Figura 5D: 16 de marzo de 1992, sin tratar
Las leyendas para las figuras 6A, 6B y 6C deben ser:
Paciente: E.D., mujer, 70 años.
Diagnóstico: Carcinoma de células basales
Tratamiento: gel de AINE y HA 3 veces al día
Figura 6A: 20 de abril de 1992
Figura 6B: 13 de mayo de 1992
Figura 6C: 7 de julio de 1992
Las leyendas de la figura 7 (figuras 7A y 7B) se refieren a:
Cepa de Ratón: DBA_{2}
Tumor: p815
Figura 7A: control, 19 días
Figura 7B: gel de novantrona y HA 19 días
Los ratones mostrados en las figuras 7A y 7B tenían tumores inducidos en la piel de sus patastraseras y recibieron cantidades de dosificación (2 ml) de novantrona (10 mg por cantidad de dosificación) (MITOXANTRONE (marca comercial registrada) y hialuronato sódico al 2,5% (frotado) en la piel del sitio de la patología. Los tumores se redujeron en tamaño (véase la figura 7B) ilustrando claramente el suministro percutáneo de la medicina por el ácido hialurónico. (Véase la figura 7).
Se realizaron los siguientes comentarios adicionales con respecto a los pacientes.
Con respecto a R.W. y la figura 5, el lector apreciará en las figuras 5a y 5c que el paciente sufría carcinoma de células basales en su espalda (figura 5c) y en su sien (figura 5a). Dada la edad del individuo (86), no podía alcanzar el carcinoma de células basales para la aplicación de la medicación. De esta forma, el carcinoma de células basales en 5c permaneció sin tratar y creció (véase la figura 5d). Sin embargo, sí podía alcanzar la porción indicada en 5a en su sien y después de la aplicación de la formulación para tratar el carcinoma de células basales en la sien y en la frente, los resultados son los mostrados en 5b; el carcinoma de células basales está despareciendo. De esta forma, el propio método de tratamiento del caballero actuó como control.
Con respecto a R.F y las figuras 4, se muestran dos áreas de carcinoma de células basales que necesitan tratamiento mediante las flechas de las figuras 4a y 4c, y se muestran los resultados en las figuras 4b y 4d como se indica con las flechas después del tratamiento con la invención de los solicitantes.
Con respecto a H.A., hombre, y las figuras 3, las figuras 3 indican dos áreas de carcinoma de células basales mediante las flechas, de las cuales se muestran primeros planos en las figuras 3a y 3c. Después del tratamiento con el gel de AINE y HA tres veces al día durante el período entre el 26 de enero de 1992 y el 16 de marzo de 1992, el carcinoma de células basales está desapareciendo como se muestra en las figuras 3b y 3d.
Se puede decir lo mismo con respecto al hombre M.F. y las figuras 2, que aparece claramente en las fotografías (véase la figura 2a y la respuesta mostrada en la figura 2b).
Con respecto al hombre, W.D. y las figuras 1, la lesión superior en la figura 1a (indicada mediante la flecha superior) desaparece después del tratamiento con la invención del solicitante (véase la figura 1b) y las dos lesiones inferiores en la figura 1a también están desapareciendo (véase la figura 1b).
Con respecto a la mujer D y la figura 6, la lesión no se trató durante un largo período y rodeó gradualmente su ojo. No se podía aplicar cirugía sin poner el peligro el ojo. Mediante la invención del solicitante (cantidades de dosificación) durante un período prolongado, el carcinoma de células basales redujo constantemente su tamaño.
Con respecto a la figura 7, (7a) muestra ratones con tumores en la piel inducidos en sus patas traseras. Después de aplicaciones continuas en las patas traseras afeitadas con tumores en la piel frotando cantidades de dosificación de la invención del solicitante, los tumores han reducido su tamaño. (véase la figura 7b).
Tejido tumoral
15 min. 3H-5FU (n = 6) 2810 \pm 165
3H-5FU + HA (n = 6) 352 \pm 190
3H-5FU +3H-HA (n = 4) 4087 \pm 681
60 min. 3H-5FU (n = 3) 1751 \pm 149
3H-5FU + HA (n = 4) 2599 \pm 489
3 horas 3H-5FU (n = 6) 1493 \pm 227
3H-5FU + HA (n = 6) 2512 \pm 449
3H-5FU + 3H-HA (n = 4) 3606 \pm 929
(Continuación)
Tejido tumoral
5 horas 3H-5FU (n = 3) 853 \pm 129
3H-5FU + HA (n = 3) 1981 \pm 479
3H-5FU + 3H-HA (n = 3) 2168 \pm 163
media \pm D.E. HHA: 15 mg/kg (30 \muCi/kg
5-FU: 20 mg/kg (30 \muCi/kg)
Véase la figura 5 de la página 5/12 que comprende un gráfico titulado "Radiactividad en el Tejido Tumoral" que compara CPM en el eje vertical con el tiempo en minutos en el eje horizontal (por ejemplo, 100, 200, 300).
1. La radiactividad en un tejido tumoral en un grupo de 5-FU + HA es mayor que en un grupo de 5-FU. Hay una diferencia significativa (p>0,05, ANOVA) con y sin HA a las 3 horas después de la inyección. La alta concentración intratumoral se retuvo durante un tiempo prolongado en el grupo de 5-FU+HA. (Esta retención se confirmó por el estudio de inyección intratumoral.)
2. Estos resultados muestran que el HA puede mejorar la absorción de 5-FU en el tejido tumoral. Este fenómeno se debe a la distribución de HA (en el tejido tumoral puede perderse el HA de la matriz extracelular) y a la unicidad vascular del tejido tumoral (hiperpermeabilidad de vasos tumorales al fármaco macromolecular, HA).

Claims (30)

1. El uso de:
(1) un agente medicinal y/o terapéutico en una cantidad eficaz para tratar terapéuticamente una enfermedad o trastorno de la piel y/o de tejidos expuestos de un ser humano; y
(2) ácido hialurónico y/o sales del mismo y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y subunidades de ácido hialurónico, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento tópico de una enfermedad o un trastorno de la piel y/o de tejidos expuestos,
caracterizado porque dicha composición se aplica tópicamente en una cantidad de dosificación en la que el componente (2) excede de 5 mg/cm^{2} de la piel y/o tejido expuesto al que se aplica la cantidad de dosificación y está en tal forma que el componente (2) está inmediatamente disponible para transportar el componente (1) percutáneamente a la epidermis de la piel o el tejido expuesto al sitio del traumatismo y/o patología a tratar en la piel o tejido expuesto.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el ácido hialurónico y/o sus sales y/u homólogos, análogos, derivados, complejos, ésteres, fragmentos, y/o subunidades de ácido hialurónico es ácido hialurónico y/o una sal del mismo.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que el ácido hialurónico y/o su sal es hialuronato sódico.
4. El uso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el peso molecular de la forma de ácido hialurónico es menor que 750.000 daltons.
5. El uso de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que la enfermedad y/o trastorno de la piel y/o tejido expuesto en el sitio del traumatismo y/o patología se selecciona entre al menos uno de los siguientes: carcinoma de células basales, las lesiones de queratosis actínica precancerosas, a menudo recurrentes, lesiones fúngicas, manchas "hepáticas", tumores de células escamosas, cáncer metastásico de mama en la piel, melanoma primario y metastásico en la piel, malignidades y/o tumores en la piel, verrugas genitales (condiloma acuminado), cáncer cervical, y HPV (Virus del Papiloma Humano), incluyendo HPV (Virus del Papiloma Humano) del cuello del útero, psoriasis (tanto psoriasis en placas como psoriasis en el lecho de las uñas), callos en los pies y pérdida de cabello en mujeres embarazadas.
6. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que la medicina y/o agente terapéutico comprende una cantidad de dosificación eficaz no tóxica que inhibe la síntesis de prostaglandinas.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que la medicina y/o agente terapéutico es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
8. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que la medicina y/o agente terapéutico es un fármaco contra el cáncer.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el fármaco contra el cáncer se selecciona entre novantrona.
10. El uso de la reivindicación 7, en el que el AINE se selecciona entre diclofenaco, diclofenaco sódico, indometacina, naproxeno, y sal (\pm) trometamina de cetorolaco.
11. El uso de la reivindicación 7, en el que el AINE se selecciona entre ibuprofeno, piroxicam, derivados de ácido propiónico, ácido acetilsalicílico y flunixin.
12. El uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el componente (2) es hialuronato sódico que tiene un peso molecular comprendido entre 150.000 daltons y 225.000 daltons.
13. El uso de la reivindicación 7 ó 12, en el que el AINE es diclofenaco sódico.
14. El uso de la reivindicación 3, 4 ó 5, en el que el componente (1) es diclofenaco sódico y la concentración de diclofenaco sódico es un 3% en peso de la composición farmacéutica, el componente (2) es hialuronato sódico en una concentración del 2,5% en peso de la composición farmacéutica con un peso molecular de 661.600 daltons, y la composición farmacéutica comprende además glicerina en un 5% en peso de la composición, alcohol bencílico en un 3% en peso de la composición y agua estéril.
15. El uso de cualquier reivindicación anterior, en el que la composición farmacéutica comprende excipientes tópicos adecuados.
16. El uso de cualquier reivindicación anterior, en el que el componente (2) en cada cantidad de dosificación está en una cantidad de al menos 10 mg/cm^{2} de piel y/o tejido expuesto al que se va a aplicar.
\newpage
17. El uso de la reivindicación 1, 2, 3 ó 5 para el tratamiento del dolor, en el que el componente (2) de cada cantidad de dosificación está en una cantidad de al menos 20 mg/cm^{2} de piel y/o tejido expuesto al que se va a aplicar y el componente (1) es un AINE.
18. El uso de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 para el tratamiento del dolor, en el que el componente (2) de cada cantidad de dosificación está en una cantidad de al menos 10 mg/cm^{2} de piel y/o tejido expuesto al que se va a aplicar y el componente (1) es un AINE.
19. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es un carcinoma de células basales.
20. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es queratosis actínica.
21. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno son manchas hepáticas.
22. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno son tumores de células escamosas.
23. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es cáncer metastásico de mama en la piel.
24. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es melanoma primario y metastásico de la piel.
25. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno son malignidades y/o tumores de piel.
26. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno son verrugas genitales (condiloma acuminado).
27. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es cáncer cervical.
28. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es el Virus del Papiloma Humano (HPV).
29. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno es psoriasis.
30. El uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad y/o trastorno son callos en los pies o pérdida de cabello en mujeres embarazadas.
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