HU211689A9 - Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids - Google Patents

Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids Download PDF

Info

Publication number
HU211689A9
HU211689A9 HU95P/P00650P HU9500650P HU211689A9 HU 211689 A9 HU211689 A9 HU 211689A9 HU 9500650 P HU9500650 P HU 9500650P HU 211689 A9 HU211689 A9 HU 211689A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hyaluronic acid
skin
amount
exposed tissue
disease
Prior art date
Application number
HU95P/P00650P
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Edgar Falk
Samuel Simon Asculai
Original Assignee
Hyal Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyal Pharma Corp filed Critical Hyal Pharma Corp
Publication of HU211689A9 publication Critical patent/HU211689A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány területe
A találmány a bőr és fedetlen (szabadon lévő; exponált) szövetek betegségeinek és (kóros) állapotainak a kezelésére vonatkozik. A találmány egyes megvalósítási módjai például a bőr és a fedetlen (exponált) szövetek alábbi betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére alkalmazhatók: bazális sejtkarcinóma, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőráttétele (rákos metasztázisa a bőrön), a bőr elsődleges és áttételből származó melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és daganatai, a nemiszervek szemölcsei (condyloma acuminata), a méhnyakrák, az emberi papilloma-vírus (Humán Papilloma Vírus; rövidítve: HPV), például a méhnyaki HPV, pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a láb bőrkeményedései (tyúkszemek), az aktinikus elszarusodási károsodások, májfoltok, gombás betegségek és más, ilyen típusú károsodások, valamint a terhes nők hajhullása.
A jelen találmány továbbá az ilyen kezelések céljára alkalmazható készítményekre és gyógyszerformákra. ilyen gyógyszerformáknak a kezelések során történő alkalmazására, valamint a hatóanyagoknak ilyen kezelések során elérhető transzportjára (célbajuttatására) is vonatkozik.
A dél-afrikai 90/07564 sz. szabadalmunk olyan emlősökön alkalmazandó kombinációra vonatkozik, mely a betegség vagy kóros állapot kezelésére gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmaz orvosi és gyógyászati hatóanyagot és hialuronsavat és/vagy annak sóit és/vagy hialuronsav homológjait, analógjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait és alegységeit olyan mennyiségben, mely megkönnyíti a hatóanyagnak a szöveten (hegszövetet is beleértve) való áthatolását a kezelendő helyre, a sejtfalakon egészen az egyes kezelendő sejtekbe történő behatolását.
E kombináció megvalósította az orvosi és/vagy gyógyászati hatóanyagok széles körének egybefogását, beleértve a rák-, vírus-, gomba-ellenes szereket, a fájdalomcsillapító. bronchustágító és baktériumellenes valamint sok más. számos betegség és kóros állapot - többek közön rák. herpesz, pikkelysömör, vese-elégtelenség, szívelégtelenség. baktériumos fertőzések, akne, átültetett szervek összeférhetetlensége és AIDS (HÍV fertőzés) kezelésére alkalmazott hatóanyagokat.
A jelen találmány dél-afrikai 90/07564 sz. szabadalmunkban részletesen leírt és igényelt találmány kiegészítése, fejlesztése és módosítása.
A találmány háttere
A bazális sejtkarcinómát jelenleg sebészi úton kezelik. Valamennyi károsult szövetet, az összes körülötte levő és alatta elhelyezkedő szövetekkel (irha, felhám és bőr alatti rész) együtt kivágják. Egyes esetekben a sebészi eljárás a beteg egészsége szempontjából szükséges ugyan, azonban más vonatkozásban veszélyezteti a beteget (például a beteg halántékáról egy károsodott rész eltávolítása a beteg egészségét veszélyeztetheti). A pikkelyes sejtdaganatokat ugyanúgy kezelik, mint a bőr más. rákos elváltozásait, valamint exponált (fedetlen) szövetek rákos betegségeit. Továbbá a bőr és a fedetlen szövetek kóros állapotait és betegségeit jelenleg olyan módon - vagy módszerekkel - kezelik, amelyek a beteg számára kényelmetlenek; erre példaként szolgál a melanóma, nemiszerveken elhelyezkedő szemölcsök, méhnyakrák és HPV (emberi papilloma-vírus) kezelése.
Az aktinikus elszarusodási károsodásokat hasonlóképpen látják el; a sérült rész eltávolítására folyékony nitrogént is alkalmaznak.
A fenti betegségek és állapotok általában a felhámban lépnek fel (legalábbis legnagyobb részben; továbbá kiterjedhetnek az irhára és felfelé a szarurétegen át).
A hialuronsav természetben előforduló glükóz-amino-glikán. Molekulatömege 50 000 daltontól felfelé váltakozhat, igen viszkózus oldatokat képez. Ami a hiarulonsav pontos molekulatömegét illeti - természetes, biológiai vonatkozásban - ez még eléggé bizonytalan; ha a hiaíuionsav molekulatömegét kell meghatározni, akkor az alkalmazott mérőmódszertől, a hialuronsav eredetétől és elkülönítésének módszerétől függően más-más értékeket kapunk. A hialuronsav állati szövetekben - például a gerincfolyadékban, szemfolyadékban, ízületi nedvben, tyúktaréjban, bőrben és egyes sztreptokokkuszokban fordul elő. Különböző tisztasági fokú hialuronsavat állítottak elő. A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy állítólag magas tisztasági fokú és állítólag mellékreakcióktól és gyulladást előidéző hatástól mentes hialuronsavat írnak le; azt állítják, hogy e készítmény molekulatömege 750 000 daltonnál, előnyösen 1 200 000 daltonnál nagyobb, és ezt a hialuronsavat különböző kóros ízületi állapotok terápiás ellátására javasolják. Nézetünk szerint az idézett szabadalomban igényelt hialuronsav Healon néven kereskedelmi forgalomban van.
A 4 801 619 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavat ismertetnek, amelynek molekalatömege körülbelül 3 x 106 dalton vagy nagyobb, és ízületen belüli alkalmazása az ízületi folyadék proteoglikán-tartalmát csaknem normális szintre képes csökkenteni. E szabadalom szerint ez a hatás pozitívan befolyásolja az ízület proteoglikánmetabolizmusát. A szabadalom szerint ez a hialuronsav mind gyulladásos kóros állapotok, mind a tünetkezelő szerek, például kortikoszteroid készítmények alkalmazása következtében beálló degenerálódás kezelésére használható. így világossá váltnak a kortikoszteroidok vagy hasonló hatásokat kiváltó más lünctkezelő szerek által előidézett mellékhatások. A szabadalom szerint, ha kortikoszteroidokat alkalmaznak, akkor az ízületi üregben a hialuronsav mennyisége jelentősen növekszik és - a szerzők szerint hialuronsavkészítményeiknek igen pozitív hatása van az olyan klinikai tünetekre, mint a fájdalom, duzzadás és bénaság.
Az idézett szabadalomban megállapítják, hogy a találmány célját úgy érik el, hogy 3 x 106 daltonnál, előnyösen 4 x 1()6 daltonnál nagyobb átlagos molekulatömegű hialuronsav hatásos mennyiségét az ízületbe fecskendezik; az alkalmazott hialuronsav molekulatömege általában nem haladja meg a 7 x 106 daltont.
HU 211 689 A9
Megállapítják továbbá, hogy az adagolt hialuronsav előnyös mennyisége 5 mg és 80 mg közötti tartományban van. Minden egyes adagolás során általában 60 ml-nél, például 20 ml-nél kisebb térfogatú vizes oldatot alkalmaznak, amely a hialuronsavat vagy sóját tartalmazza. Célszerű a savat vízben oldva (2 tömeg%-nál kisebb koncentrációban, a fiziológiai pH-értékre állítva), például vízben oldható nátriumsója alakjában adagolni. A pontos mennyiség az adott kezelésre szoruló ízülettől függ.
A Merck Index jellemzése szerint a hialuronsav molekulatömege eredetétől, előállításának módszerétől és meghatározási módszerétől függően 50 000 és 8 x 106 tartományban van. A Merck Index közleménye szerint a hialuronsav sebészi (szemészeti) segédanyag.
A 4 808 576 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetése szerint a hialuronsav jól ismert szer traumák szövődményeinek csökkentésére emlősök ízületi szöveteiben, ha közvetlenül a trauma által érintett ízületi szövetbe fecskendezik; ebben az esetben, ha a trauma által érintett szövettől távolabbi helyen alkalmazzák, akkor az emlős szervezetében végbemenő természetes folyamatok szállítják a hialuronsavat a trauma által érintett szövethez. E szabadalom értelmében tehát a hialuronsav bármilyen, terápiában alkalmazható formában általában az érintett testrésztől távoleső helyen - például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy topikus (helyi) úton - adagolható.
Az idézett szabadalom állítása szerint ez a tény a hialuronsav használatát célszerűvé és vonzóvá teszi, így például - az idézett szabadalom szerint - ló vagy ember ízületi gyulladásának hialuronsavas kezelése már nem igényli a nehézkes, ízületen belüli injekció alkalmazását.
A 4 725 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszerre vonatkozik, amellyel egy emlős gazdaszervezet védekezőkészsége növelhető vagy szabályozható úgy, hogy az emlősnek terápiásán hatásos mennyiségű hialuronsavat adagolnak.
Az idézett szabadalom 1. oszlopának 43.-46. sorai szerint a találmány azon a váratlan felismerésen alapul, hogy hialuronsav adagolása az emlősállat védekezőkészségét jelentősen növeli.
Az idézett szabadalomban az alkalmazott hialuronsav kereskedelmi neve Healon (beszerzési helye: Pharmacia AB, Uppsala, Svédország; a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tulajdonosaként is a Pharmacia AB céget nevezik meg). A szabadalmi leírás 4. oszlopának 19. sorában közük, hogy egy betegük fertőzéseit nehezen tudták kezelni, és ezért egyedül hialuronsav adagolása helyett - amelyet a beteg szervezete védekezőkészségének növelésére adagoltak - a betegnek a hialuronsavval együtt antibiotikumot is adagoltak. E szabadalom olvasása során arra a következtetésre juthatunk, hogy az antibiotikumot a hialuronsavval kombinálva alkalmazták, azonban valójában a hialuronsavat szubkután úton alkalmazták, és-mivel a betegük szívbetegségben is szenvedett - a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén ezt úgy értelmezheti, hogy antibiotikumot valószínűleg csak akkor adagolhattak a hialuronsavval egyidőben, ha ezt külön (valószínűleg) intravénásán vagy (kisebb valószínűséggel) intramuszkulárisan adták. így - az idézett szabadalom kitanítása szerint - a hialuronsavat abból a célból adagolták, hogy a fertőzések esetleges kialakulását meggátolják (azaz a gazdaszervezet védekező készségét növeljék), és nem más okok miatt.
A 4 636 524 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan térhálósított hialuronsavat ismertet önmagában, vagy más, hidrofil polimerekkel keverve amelyek különböző anyagokat vagy kovalensen kötött, kis molekulatömegű anyagokat tartalmaznak, és ezek előállításának eljárásait is közli. E termékek állítólag számos módon, például kozmetikai készítményekben és a hatóanyagot célba juttató (szállító) rendszerekben alkalmazhatók.
Az utóbb idézett szabadalomban megállapítják továbbá, hogy a hialuronsav - mint ismeretes - biológiailag elviselhető (tolerábilis) polimer olyan értelemben, hogy az emberi szervezetbe adagolva immunválaszt vagy más típusú választ nem vált ki, s ezért a térhálósított hialuronsavgélek különféle orvosi célra használhatók. A szabadalom állítása szerint a más polimerekkel vagy kis molekulatömegű anyagokkal módosított, térhálós gélek a gyógyszer-hatóanyagot szállító (célba juttató) eszközként alkalmazhatók. így például - állítólag - a feltalálók azt tapasztalták, hogy a térhálós hialuronsav gélbe beépített heparin antitrombogén hatását megtartotta.
A szerzők állítása szerint azt találták továbbá, hogy a hialuronsav térhálós géljei az azokban diszpergált, azonban a makromolekuláris mátrix szerepét játszó gélhez kovalensen nem kötött, kis molekulatömegű anyag felszabadulását képesek lassítani.
A 4 736 024 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan új, topikus gyógyszereket ismertet, amelyek (i) egy farmakológiailag aktív anyagot vagy farmakológiailag aktív anyagok keverékét tartalmazzák aktív formában vagy topikus alkalmazásra használható formában; és (ii) egy topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagot tartalmaznak, amely hialuronsavat vagy hialuronsav valamilyen molekuláris frakcióját, vagy e savak alkálifémmel, alkáliföldfémmel, magnéziummal, alumíniummal, ammóniumcsoporttal alkotott sóját, vagy valamilyen farmakológiailag hatásos anyagot, adott esetben további, célszerű, topikus alkalmazásra használható vivőanyaggal együtt tartalmaznak.
A jelen szabadalmi bejelentés szerzői ismerik továbbá az 1986. január 6-án publikált, 61 000 017 számú japán szabadalmi dokumentumot, amelynek angol nyelvű kivonata megállapítja, hogy az idézett japán szabadalmi dokumentum hialuronsav, vagy térhálósított hialuronsav, vagy azok sóinak alkalmazására vonatkozik hatóanyagként karcinómás áttételek meggátlására.
Az idézett szabadalom kivonata szerint 1,0%-nál több hialuronsavat oldanak alkálikus kémhatású vizes
HU 211 689 A9 oldatban, és előnyösen - a teljes oldatra vonatkoztatva - több mint 50% vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, acetont, dioxánt adnak hozzá. Előnyösen 12-14 pH-értéket állítanak be. Ezután többfunkciós csoportot hordozó (multifunkcionális) epoxivegyületet adnak hozzá, és az elegyet 10-60 C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten 24 órán át reagáltatják. A térhálósított hialuronsav vagy sójának térhálósodási arányát a hialuronsav vagy sója és a több funkciós csoportot hordozó epoxivegyület mólviszonyának a változtatásával szabályozzák. Előnyös olyan hialuronsav alkalmazása, amelynek belső viszkozitása 0,2-30, és molekulatömege 4000 és 2 millió között van. Felnőtt számára a klinikai dózis hialuronsavban vagy térhálósított hialuronsavban kifejezve általában naponta 25 mg-5 g (orális adagolással), injekcióban adagolva 10 mg-2,5 g/liter. A kivonat állítása szerint ennek előnye abban áll, hogy a hialuronsavnak nincsenek mellékhatásai - szemben más rákellenes hatóanyagokkal -, továbbá a hialuronsav fájdalomcsillapító hatást is kifejt.
A 0 295 092 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint vivőanyagot alkalmaznak a hialuronsav fragmentumaival együtt a hialuronsav-fragmentumok eljuttatására a bőrbe, a bőr irharétegének elérése céljából, a véredények kialakulásának fokozására, a haj növekvésének és újranövesztésének serkentése céljából. A hialuronsav előnyös fragmantumai 7-25 monoszacharid-egységet tartalmazó poliszacharidok. Az idézett szabadalmi dokumentum szerint nyilvánvaló, hogy minél nagyobbak a hialuronsav fragmentumai, annál nehezebb ezek eljuttatása a bőr irharétegébe, kivéve azt az esetet, ha a készítményben az említett fragmentumok aktivitását növelő szer van jelen.
A kombináció tehát valamilyen szert is tartalmazhat a hialuronsav-fragmentumok hatékonyságának a növelésére, különösen a topikus alkalmazást követő, bőrön át végbemenő behatolásuk javítására. Egyes aktivitásnövelő szerek a szabadalom állítása szerint a hialuronsav-fragmentum ok vivőanyagának szerepét is betöltik.
Egyes aktivitásfokozó szerek továbbá állítólag a haj növekedésének serkentésére, illetve növelésére is képesek. Az ilyén aktivitásnövelő szerek között többek között a minoxidilt említik. így mind a hialuronsavfragmentumok, mind a minoxidil állítólag serkentik a hajnövekedést, és mindkét anyag szállítására vivőanyagot alkalmaznak.
A 0 179 442 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben kijelentik, hogy ha jelentős mennyiségben szabad gyökök képződnek, akkora hialuronsav töredezik vagy lebomlik, még mielőtt a kívánt hatást kifejti.
Az 1 240 929 számú kanadai szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondroitin-szulfál és valamilyen hialuronát kombinációja mind az emberi, mind az állati sejtrétegeket védi. és a károsodás veszélyének kitett emberi és állati sejtrétegeket és szöveteket is védi.
A0 208 623 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint a hialuronsav egyes proteázok aktivitását növeli; közli továbbá, hogy a hialuronsav kötőszöveti betegségek - így rosszindulatú daganatok - és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmazható.
A 0 270 317 számú publikált európai szabadalmi bejelentés leírja egy gátló hatástól mentes antivirális szer és egy vegyület (például hialuronsav) kombinációját, amely a sejtfúziót és/vagy vírus-adszorpciót gátló hatással rendelkezik, és vírusbetegség kezelésére alkalmazható.
A 4 840 941 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli hialuronsav mint hatóanyag hatásos mennyiségének az alkalmazását retrovírusok kezelésére gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt.
Mind a 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mind a 0 265 116 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben hialuronsav-frakciókat, ezek előállítását, valamint a hialuronsav térhálósított észtereit ismertetik. A 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavésztereket közölnek, amelyeket hatóanyagként foglalnak gyógyászati készítményekbe, valamint vivőanyagokként alkalmaznak topikus szemészeti gyógyszerekben (lásd all. oszlopban a 35.-42. sorokat; valamint a 12. oszlop 62. sorától a 13. oszlop 3. soráig terjedő részt), valamint végbélkúpokban a szisztémás hatás biztosítására, amely a transzkután (itt: nyálkahártyán át végbemenő) felszívódásnak tulajdonítható, például a végbélkúpokban.
A szabadalom megállapítása szerint (lásd a 13. oszlop 5.-31. sorait): „A hialuronsavészterek vivőanyagként történő használata az egyidőben adott, fentebb említett típusú gyógyszerekhez is alkalmazható, amennyiben a hatóanyag nemcsak topikusan vagy orrnyálkahártyán, vagy a végbél nyálkahártyáján át végbemenő felszívódás útján hat, - például ormyálkahártyára adott permet vagy inhalációs készítmények esetében a szájüreg vagy garatüreg számára hanem felhasználható orális vagy parenterális úton is, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton, mivel elősegíti a hatóanyag felszívódását az alkalmazás helyén. Ennek alapján új gyógyszerek - a már említett területeken kívül - a gyógyászatnak csaknem minden területén - például a belgyógyászatban is - felhasználhatók. például a kardiovaszkuláris rendszer kóros folyamataiban, a légzőrendszer, emésztőrendszer, vesék fertőzései során, a belső elválasztású mirigyek megbetegedéseiben, az onkológiában és pszichiátriában, tehát csoportosításuk a specifikus hatás szerint végezhető, s így esetleg érzéstelenítők, fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők, sebgyógyítók, antimikrobális anyagok, adrenerg-agonisták és antagonisták, citosztatikumok, reuma elleni anyagok, vérnyomáscsökkentők, vizelethajlók, nemi hormonok, immunstimulánsok, és immunszupresszív anyagok lehetnek: például olyan módon, hogy egy hatóanyag, amely alkohol-szerkezetű, és a terápiásán hatásos alkoholok esetére már leírt hatással rendelkezik, felhasználható észterező komponensként a találmány szerint; vagy gyógyászati szempontból hatásos bázisok alkalmazhatók sóképzésre a szabad karboxilcsoportokkal.
Mélyreható vizsgálatokat végeztek az immunhatás azon hiányosságának meghatározására, amely tumorsejt kialakulását lehetővé teszi. Kezdetben Jerne. majd
HU 211 689 A9 később Burnett feltételezték, hogy az immunrendszer főszerepe abban áll, hogy immunológiai „őrizetet” teljesítenek abnormális sejtek elpusztítására. Az őrizet fogalma - jóllehet kissé egyszerűsítő jellegű - elfogadott megjelölés az immunrendszer felismerési és működési folyamatának bonyolult mechanizmusára, amely a magasabb fajhoz tartozó emlősökben fennáll.
Feltételezték továbbá, hogy a daganatok a helyi vagy általános immunszupresszió következtében alakulnak ki. Ezzel szemben - Moller kifejtése szerint ha általános immunszupresszió lép fel, akkor a neoplasztikus betegségeknek csak egyes típusai, főként a limfo-retikuláris rendszer megbetegedései következnek be. Ez a megfigyelés általában helyes, és az immunőrizet elmélete számára erős kihívást jelent, hacsak azt a specifikus okot nem tudják kimutatni, aminek következtében egy egyedi ráksejt kialakulhat, valamint egyedileg elkerülheti az immunrendszert.
1974-ben kísérletileg igazolták, hogy neoplasztikus megbetegedés során a makrofágok funkciója hiányos lehet.
Kezdeti kísérletekben azt találták, hogy a szupresszor sejtek az immunrendszer részét alkotják; akár a T-sejttípus, akár a makrofág sejtrendszer. Ezek jelenlétét kimutatták rákos megbetegedésekben, krónikus baktériumfertőzésekben, súlyos sérülés gyógyulása során, valamint krónikus gombás fertőzésben.
Állatkísérletekben ismételten kimutatták, hogy a makrofág sejt működése neopláziás megbetegedés során megváltozik. Az állatok rendszereiben a makrofágok ,.gátolt („blokkolt”) alakban vannak jelen. Általában. ha az in vivő helyzetből eltávolítják, konyhasó oldattal mossák, és tenyésztik, akkor teljesítményük normális. Kimutatták, hogy a gátlás azzal áll kapcsolatban. hogy a neopláziás szövet vagy önmaga a makrofág fölös mennyiségű prosztaglandint termel. Hasonlóképpen az N.K. sejtek (amelyekről azt állítják, hogy primitív, illetve éretlen makrofágok, és amelyeknek része lehel a szervezet rák elleni védekezésében) szintén gátolt formában vannak.
A kései hetvenes és korai nyolcvanas években, az alapvető kutatási törekvések kialakulásakor jelentős zavar állt fenn annak megítélésében, hogy az immunterápia milyen szerepet kaphat a rák kezelésében. A makrofágok aktiválását fontosnak tartották. Ezzel szemben Romans és Fáik vizsgálataiban - amelyeket neopláziás betegeikből vett hasüregi makrofágokon végeztek határozottan beigazolódott, hogy ezek a makrofágok már aktivált formában egyidőben léteztek a ráksejtekkel, és nem idézték elő azok lebomlását.
Újabban több kutató egymástól függetlenül kimutatta, hogy a makrofágok hiányos működése, illetve feltételezett gátlása a feleslegben termelt prosztaglandin következménye, és ez szövettenyészetben kortikoszteroidok, ASA, valamint nemszteroid gvulladáscsökkentő hatóanyagokkal - például indometacinnal és naproxennel (Naprosyn™) - módosítható. Ismételten igazolták, hogy állati daganatokban ezek az anyagok a neopláziás sejtek válaszát megváltoztathatják, és ezen anyagok különböző kombinációi az immunválaszt fokozó szerekkel kombinálva hiteles sikert biztosítottak kísérleti daganatok kiküszöbölésében. Lala és munkatársai az indometacinnal végzett terápiát interleukin-2vel kombinálták, és bebizonyították, hogy ez a kísérleti neoplázia gyógyulását idézi elő.
Folyamatosan problémák adódtak azonban bármelyik fentebb említett hatóanyag alkalmazása során emberen, in vivő kísérletekben. Az összes nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag (non-steroidal antiinflammatory agent; röviden: NSAID) toxikus tüneteket okozott a gyomor-bélrendszerben, valamint neurológiai vonatkozásban és más területeken. Ezért jelenlegi megközelítésünk alapja abban áll, hogy általános körülmények között biztosítsuk ezeknek az anyagoknak emberi betegségekben történő alkalmazása során a gyógyszerhatóanyag behatolását (eljutását) bármilyen patológiás szövetbe, hogy így terápiás úton a helyi prosztaglandintermelést módosítsuk. Jóllehet az indometacin (és jelenleg már más hatóanyagok) vonatkozásában intravénás készítmények léteznek, e hatóanyagok önmagukban alkalmazva embereken a további alkalmazást kizáró mellékhatásokat idéznek elő. Ennek következtében csaknem kielégítő mennyiségük juttatható a szervezetbe, s így a neopláziás megbetegedés alkalmi válaszainál többet nem tudunk kiváltani.
Ezzel szemben számos bizonyíték igazolja, s így feltételezhető, hogy a neoplázia kialakulása és a kezdeti sejt „szökése” az immunrendszer őrző mechanizmusa mellett, annak prosztaglandin termelésével áll kapcsolatban. Elegendő mindössze egyetlen mutációt feltételezni, amely megváltoztatja a sejtek által termelt prosztaglandin mennyiségét, amikor azok „rosszindulatúvá” válnak, s így a gátlásnak (blokkolásnak) olyan mechanizmusa alakul ki, amely a kezdeti sejtet bármilyen immunreakcióból - például makrofágokkal - kizárja. Ennek következtében lényegessé váll NSAID hatóanyagok kombinációjának kidolgozása klinikai alkalmazásra, hogy lényeges javulást érjünk el a neopláziás megbetegedés válaszában és más körülmények között, ahol a prosztaglandinszintézisben termelt felesleges prosztaglandin jelenti az adott betegség patogenezisének az alapját; ilyen betegségek például az ízületi gyulladások és más, úgynevezett kötőszöveti gyulladásos megbetegedések és/vagy autoagresszív (a saját szervezetet támadó) betegségek.
Lásd továbbá az alábbi irodalmi idézeteket:
1. „Rákos betegek immunitásának módosítása prosztaglandin-antagonistákkal; immunitás a rákkai szemben II.” (angolul) Alán R. Liss. Inc.; és
2. J. S. Goodwin (1981): „A prosztaglandin E és a rák növekvésének potenciálja: immunterápia a prosztaglandin szintézisét gátló anyagokkal; augmentív szerek a rák terápiájában”, Raven Press, New York.
A 4 711 780 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely C-vitamint, valamilyen cinksót és kéntartalmú aminosavat tartalmaz a felületi (felszíni) epitélium kezelésére az epitélium regenerálása céljából. Hialuronsav adható a készítményhez a szaporodási rend5
HU 211 689 A9 szerben történő alkalmazás során, toxinoknak a vérkeringési rendszerbejutásának megakadályozására.
A 4 937 254 számi egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Ethicon cég) hialuronsav és sóinak NSAID hatóanyagokkal alkotott kombinációit ismerteti, amelyek sebészi beavatkozás után összetapadások megelőzésére alkalmazhatók.
Az NSAID hatóanyagok alkalmazásának mellékhatásai miatt (toxicitásuk a gyomor-bélrendszer, idegrendszer és más területek vonatkozásában lényeges) azok használatát (ha lehetséges) korlátozni kell az alkalmazás területére úgy, hogy a hatóanyag ne jusson el más, olyan területekre, amelyek kezelést nem igényelnek. így, ha NSAID hatóanyag vagy más hatóanyagok eljuttathatók a kívánt helyre megfelelő mennyiségben
- anélkül, hogy lényeges mennyiségük eltávozna (távol maradna) a kezelendő helyről - s ennek következtében a kezelendő helyen hosszabb időn át felhalmozható lenne a hatóanyag mennyisége, akkor egy hatóanyagot
- például egy NSAID hatóanyagot - egy helyen alkalmazva számos más, hasznos felhasználását is meg lehelne valósítani.
A találmány rövid összefoglalása
Olyan készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk ki. amelyeket topikusan alkalmazunk a bőrön és/vagy az emberi szervezet exponált szövetén, s amelyek az adagolt mennyiségben perkután (intrakután) úton a dózis mennyiségében a kezelést igénylő helyre (a patológiás elváltozás és/vagy trauma helyére) gyorsan eljutnak, legkedvezőbben a felhámon (epidermiszen) át, majd ezt követően tartósan a kívánt helyen maradnak (halmozódnak). Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elszállítják. s így a készítmények adagolt mennyisége a nyirokrendszerbe jut. s így a nyirokrendszer megbetegedéseinek és (kóros) állapotainak kezelésére használhatók.
Ezek a készítmények (kombinációk és gyógyszertormák) alkalmaznak, kombinálnak vagy magukban foglalnak több, hatásos, nemtoxikus dózismennyiségei, ahol minden egyes dózismennyiség egy gyógyszerhatóanyag - például prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyag. így NSAID hatóanyag - hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsav valamilyen formájának (előnyösen a hialuronsavnak vagy sójának) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, a hatóanyagnak kóros folyamattól és/vagy sérüléstől károsodott helyére juttatás céljából. A készítmény megfelelő dózismennyiségei egy tartóedényből (például egy tubusból vagy edényből) vehetők és adagolhatók (például felvitellel).
így tehát a találmány egyik jellemző vonása szerint ezek a gyógyászati készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) több hatásos, nemtoxikus dózismennyiséget tartalmaznak az emberi bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából ilyen kezelés szükségessége esetén; minden egyes dózismennyiség a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére szolgáló hatóanyag terápiásán hatásos, (a betegre nézve) nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, így például egy hatóanyagot.
amely a prosztaglandin-szintézist gátolja - ez előnyösen egy NSAID hatóanyag, így például diklofenak, indometacin, naproxén és/vagy a ketorolak (±)-trometamin-sója (kereskedelmi neve Toradol™) -, valamint hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és/vagy sói) hatásos, nemtoxikus adagolási mennyiségét (például több mint 5 mg/cm2 mennyiségben a bőrfelületre vagy exponált szövetre számítva, amelyre a készítmény dózismennyiségét fel visszük) tartalmazza abból a célból, hogy a hatóanyagot eljuttassuk (vagy eljutását megkönnyítsük vagy előidézzük) a kóros folyamattól és/vagy a betegség vagy kóros állapot okozta traumától érintett helyre. Ezeket a készítményeket topikusan adagolhatjuk a bőr és/vagy exponált szövet betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére a trauma és/vagy kóros folyamat által érintett helyen [például a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus elszarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások helyén (amelyek legnagyobb részben a felhámban találhatók), pikkelyes sejtdaganatokon, emlőrák bőr-áttételének helyén, a bőr elsődleges és áttételes melanómáján, a bőr rosszindulatúan elváltozott helyein vagy daganatain, a nemiszervek szemölcsein, méhnyakrákon és HPV-víruson - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, pszoriázison, (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázison). a láb bőrkeményedésein (tyúkszemein), valamint terhes nők hajhullása esetén]. Ezen készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) megfelelő dózísmennyiségeivel végzett kezelés eredményei egyes esetekben drámaiak voltak, súlyos állapotokat sikeresen kezeltünk és megszüntettünk.
Ehhez járul, hogy a készítmények, kombinációk és gyógyszerformák dózismennyiségeinek a felvitele (alkalmazása) szisztémás szempontból (a szervezet egésze szempontjából) független (a hatóanyag, például NSAID hatóanyag vérszint formájában nem jelentkezik), gyorsan behatolnak a bőrbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyén, mivel a hialuronsav alkalmazott formájának hatásos dózismennyisége a hatóanyagot (például az NSAID hatóanyagot) elszállítja (eljutását megkönnyíti vagy előidézi) különösen a felhámba, ahol a készítmény (kombináció vagy gyógyszerforma) felhalmozódik, és tartósan megmarad. Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elviszik (a bőrben klirensz-állapot következik be), s így rendelkezésre állnak a nyirokrendszer betegségeinek és kóros állapotainak a kezelésére.
Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége nagyságrendben meghaladja a körülbelül 5 mg/cm2 mennyiséget a bőrnek és/vagy exponált szövetnek arra a területére vonatkoztatva, amelyre a készítmény dózismennyiségét fel kell vinnünk.
A jelen találmány egy másik jellemző vonása szerint tehát topikusan alkalmazható, perkután (intrakután). azaz bőrbe hatoló (leginkább a felhámra irányuló). szisztémás úttól függetlenül ható (lényegében nem a véren keresztül ható) gyógyászati készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk
HU 211 689 A9 ki, amelyek több dózismennyiségből állnak, s ezek mindegyike a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus kezelésre magfelelő vivőanyagokkal együtt a bőr és exponált szövetek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésére megfelelő, tetápiásan hatásos mennyiségét tartalmazza. A bőrnek és exponált szöveteknek vonatkozó betegségei és kóros állapotai például: a bazális sejtkarcinőma, a rák előtti, gyakran kiújuló aktinikus elszarusodási sérülések, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámban található), pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómiája, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, valamint a HPV vírus, beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, továbbá a pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), lábon fellépő bőrkeményedések és terhes nők hajhullása. így a fentebb említett készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) egy hatóanyag - például prosztaglandin-szintézist gátló hatóanyag, előnyösen NSAID hatóanyag, például diklofenak, indometacin, naproxen vagy a ketorolak (±)-trometamin-sőja - (a betegre nézve) nem toxikus dózismennyiségét és hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazzák a hatóanyag (például NSAID hatóanyagok) gyors eljuttatására (az eljuttatás megkönnyítésére vagy előidézésére) a bőrnek azon helyére (például felhámra) és/vagy az exponált szövet azon helyére, ahol a betegség vagy kóros állapot jelentkezik, ahol a hatóanyag tartósan megmarad, s így - például a prosztaglandinszintézis gátlása után - a betegség vagy kóros állapot kezelhető vagy annak megszüntetése elősegíthető.
A hialuronsavnak a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatásához (transzportjához) - vagy annak megkönnyítéséhez vagy előidézéséhez - szükséges dózismennyisége az adagolt (felvitt és bedörzsölt) dózismennyiségben meghaladja a körülbelül 5-10 mg mennyiséget 1 cm2 bőrre és/vagy exponált szöveti területre vonatkoztatva, ahol a betegség vagy kóros állapot (például bazális sejtkarcinóma) fellép, amely ellen a dózismennyiséget felvisszük. A felvitelre szánt dózismenynyiség függ a bőr és/vagy exponált szövet azon területétől. ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll. Úgy például, ha a betegség vagy kóros állapot körülbelül 0,5 cm2 területet érint, akkor a hialuronsav adott formájából körülbelül 2,5 mg felesleget kell alkalmaznunk (felvinnünk és bedörzsölnünk). Ugyanígy, ha ez a terület 2 cm2, akkor a hialuronsav adott formájának mennyisége a felvitt gyógyszerforma vagy készítmény dózismennyiségében a 10-20 mg mennyiséget meghaladja. A hialuronsav (például hialuronsav vagy nátrtumsója) előnyös formáinak molekulatömege kisebb, mint körülbelül 750 000 dalion (például körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalion között van), s ezek alkalmasak a hatóanyag szállítására a bőrben és/vagy exponált szövetben. Jóllehet a hialuronsav és formáinak magasabb molekulatömegű formái is alkalmazhatók a bőrön és/vagy exponált szöveten át történő behatolásra, és gyógyszerek vagy hatóanyagok transzportjára, ha a hialuronsav választott molekulatömege nagyon nagy, akkor előnyösen a hialuronsav adott formáját autoklávban kezeljük, hogy a hialuronsavat kisebb molekulatömegű fragmentumokra bontsuk, vagy - ha ez lehetséges - hígítjuk, hogy az adagolása lehetővé váljék, és a bőrön vagy a bőrben koaguláció ne menjen végbe. Ha a hialuronsav adott formájának a molekulatömege nagy, akkor annak koncentrációját a készítményben például csökkenthetjük (például körülbelül 3%-nál kevesebbre) a molekulatömegtől függően.
A prosztaglandinszintézisnek az eljuttatott hatóanyag - például NSAID hatóanyag — által végbemenő gátlása megszünteti a makrofágok gátlását, lehetővé teszi a beteg egyén makrofágjai számára a károsult hely (például bazális sejtkarcinóma) megközelítéséi, s így a károsodás vagy kóros állapot megszüntetését. Ha a kezelést a készítmény (gyógyszerforma és/vagy kombináció) dózismennyiségeivel végezzük, akkor a kóros állapot kiújulás nélkül megszüntethető, még akkor is, ha a károsodás (kóros folyamat) többször kiújul a technika jelenlegi állása szerint ismert kezelési módok sikertelensége következtében.
Más NSAID hatóanyagokat, például propionsavszármazékokat, ibuprofent, acetil-szalicilsavat, piroxikámot vagy flunixint is használhatunk.
Ha ilyen készítmények, kombinációk vagy gyógyszerformák dózismennyiségeit visszük fel a betegség vagy kóros állapot, például a bazális sejtkarcinómában szenvedő beteg bazális sejtkarcinómájának a helyére egy bizonyos időszakon át (például naponta 3 alkalommal 2-4 héten át), akkor a bazális sejtkarcinóma teljesen lebomlik, és eltűnik.
így a találmány egy további jellemző vonása olyan gyógyászati készítményt biztosít, amelyből dózismennyiségek vehetők a bőrön és/vagy exponált szöveteken történő felvitel céljára, s ez a gyógyászati készítmény emberi bőrre vitel céljára valamely gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag több dózismennyiségét tartalmazza betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, valamint hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei több dózismennyiségét tartalmazza úgy, hogy ha a készítményből a gyógyászati készítmény dózismennyiségeit kiveszszük, akkor a gyógyszer és/vagy terápiás szer mennyisége tartalmazza egy gyógyszer hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának emberen történő kezelése szempontjából hatásos, nemtoxikus mennyiségét, valamint a hialuronsav adott formájának olyan menynyiségét, amely szükséges a gyógyszer és/vagy terápiás szer eljuttatására (vagy transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére) perkután vagy intrakután (intradermális) útón, előnyösen a felhámba és az irhába, a kóros folyamat és/vagy trauma helyére. A hialuronsav adott formája hatásos mennyiségének molekulatömege és koncentrációja olyan, hogy képes a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjára a trauma
HU 211 689 A9 és/vagy kóros folyamat helyére a bőrben és/vagy exponált szövetben. Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának mennyisége minden egyes dózismennyiségben meghaladja az 5 mg/cm2-t, és molekulatömege előnyösen körülbelül 750 000 daltonnál kisebb (a találmány egyik megvalósítási formája szerint körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalion között van); a találmány néhány megvalósítási formájában koncentrációja körülbelül 1-3%, előnyösen körülbelül 2-3 tömegbe. Ha a hialuronsav nagyobb molekulatömegű formáit kívánjuk használni, akkor ezeket előnyösen hasítjuk, és/vagy kisebb koncentrációra hígítjuk a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjának (eljuttatásának) megkönnyítésére vagy előidézésére.
A találmány egy további vonatkozása olyan gyógyászati készítményt (például gélt vagy krémet) biztosít, amelyből dózismennyiségek vehetők, és a bőrre felvihetők egy betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, például ahogyan fentebb részleteztük, s ez a gyógyászati készítmény (1) egy gyógyszert és/vagy terápiás szert, amely alkalmas egy bőrben és/vagy exponált szövetben fellépő betegség vagy kóros állapot kezelésére embereken, például olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a prosztaglandinszintézist gátolja (például NSAID hatóanyagot tartalmaz); és (2) hialuronsavat és/vagy annak sóit és/vagy homológjait, analógjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait vagy alegységeit tartalmazza a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából embereken.
E gyógyászati készítményre jellemző, hogy: (i) az (1) és (2) komponenseket tartalmazó, hatásos, nemtoxikus dózismennyiséget kivéve és adagolva a bőrben és/vagy exponált szövetben a betegség vagy kóros állapot embereken történő kezelésére hatásos, nemtoxikus dózismennyiség áll rendelkezésre a trauma és/vagy kóros folyamat kezelendő helyére történt behatolás következtében. valamint iii) egy (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, amely képes eljuttatni (vagy a transzportot megkönnyíteni vagy előidézni) az (1) komponens adagolása után közvetlenül a bőrben, perkután úton (előnyösen a felhámba) a kezelendő helyre, például a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a hatóanyag tartósan megmarad, felhalmozódik, s amely helyről a nyirokrendszer üríti ki.
Ennek alapján a találmány révén lehetővé válik továbbá egy olyan gyógyászati készítmény kialakítása, amely áll:
(1) egy gyógyszerből és/vagy terápiás szerből, amely terápiásán hatásos mennyiségben például gátolja a prosztaglandinszintézist, a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának a kezelésére; és (2) hialuronsavból és/vagy annak sóiból, a hialuronsav homológjaiból, analógjaiból, származékaiból, komplexeiből, fragmentumaiból és alegységeiből, s amelyre jellemző, hogy a készítmény (a) olyan adagolási formában (például gél vagy krém formájában) van. amely bőrre és/vagy exponált szövetre végzett adagolás szempontjából megfelelő; és (b) olyan mennyiségben és olyan formában van jelen, hogy (i) az (1) komponens hatásos dózismennyiségben van jelen a betegség vagy kóros állapot kezelésére a bőr és/vagy exponált szövet kezelendő helyére történő behatolás következtében, például a bazális sejtkarcinóma vagy más károsodások esetén; és (ii) a (2) komponens közvetlenül rendelkezésre áll ahhoz, hogy eljuttassa (eljutását megkönnyítse vagy előidézze) az (1) komponenst a kezelendő trauma és/vagy kóros folyamat helyére, perkután úton a bőrbe (vagy exponált szövetbe), ahol a készítmény megmarad, és tartósan felhalmozódik, s amely (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségben van jelen arra a célra, hogy eljuttassa (vagy eljutását megkönnyítse vagy előidézze) az (1) komponenst az adagolás után, perkután úton a bőrbe vagy exponált szövetbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyére. A készítmény a hialuronsav alakjaként előnyösen hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
A hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége meghaladja a körülbelül 5-10 mg/cm2 mennyiséget a bőrre és/vagy exponált szövetre vonatkoztatva, ahova fel visszük.
A találmány révén továbbá a következő alkalmazási lehetőségek adódnak:
(1) egy gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag, például amely a prosztaglandinszintézist gátolja; és (2) hialuronsav vagy annak sói és/vagy annak homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei alkalmazása olyan gyógyászati készítmény előállítására, amelylyel a bőr és/vagy exponált szövet egy betegségét vagy kóros állapotát (például amelyeket fentebb részleteztünk) kezeljük úgy, hogy a dózismennyiségeket a készítményből vesszük, amely dózismennyiség (1) a gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét, valamint (2) hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, s amely gyógyászati készítményre jellemző, hogy minden egyes, a gyógyászati készítményből kivett dózismennyiségben a (2) komponens mennyisége közvedenül rendelkezésre áll az (1) komponens eljuttatására perkután úton a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, így például a felhámba, ahol a készítmény felhalmozódik, és tartósan megmarad a bőrnek vagy exponált szövetnek kezelésre szoruló helyén; és a (2) komponenst hatásos, nemtoxikus olyan mennyiségben tartalmazza, amely képes az (1) komponens transzportjára (vagy annak megkönnyítésére vagy előidézésére) (például a felhámba). A (2) komponens előnyösen hialuronsav és/vagy annak sói; és előnyösen a (2) komponens dózismennyisége a készítményből vett mennyiségben, amelyet a bőrre vagy az exponált szövetre felviszünk, nagyobb mint körülbelül 5-10 mg/cm2 arra a bőrre és/vagy exponált szövetre vonatkoztatva, amelyre a dózismannyiséget felvisszük.
A gyógyászati készítmény általában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat is tartalmaz olyan forma kialakítása céljából, amely a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolást a felhámba juttatás szem8
HU 211 689 A9 pontjából megkönnyíti. így például egy gél megfelelő dózismennyiségét egy tubusból préselhetjük ki „X” cm hosszúságban, s ez a dózismennyiség az „X” cm hosszúságú darab formájában tartalmazza a hatóanyag és a hialuronsav adott formájának hatásos, nemtoxikus mennyiségét; vagy egy tégelyben elhelyezett krém kivehető a tégelyből mérőeszközzel vagy „két ujjal”, (például meghatározott térfogatú kanállal vagy olyan mennyiségben, amelyet az ujjak felének hosszúsága szerint veszünk ki). Minden egyes adagolási mennyiség a hatóanyag (például NSAID), valamint a hialuronsav adott formájának (például hialuronsav és/vagy sóinak) hatásos mennyiségét tartalmazza. így a beteg „kinyomhatja” vagy kikanalazhatja, vagy más rendelkezésre álló eszközzel kiveheti a megfelelő dózismennyiséget, és felviheti (bedörzsölheti) a dózismennyiséget a bőrére és/vagy exponált szövetére a felhámba juttatás céljából.
így a találmány egy további megvalósítása révén lehetővé válik kezelési módszer kialakítása egy bőrön vagy exponált szöveten fellépő betegség és/vagy kóros állapot - például bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktiníkus szarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok és hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámban fordul elő), pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes malonómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vfrus beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), lábon fellépő bőrkeményedések, valamint terhes nők hajhullása - kezelésére embereken, amely abból áll, hogy a betegnek a bőrére és/vagy exponált szövetére topikusan egy olyan készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét adagoljuk. amely a bőrön és/vagy exponált szöveten végzett topikus alkalmazásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt például gél vagy krém alakjában (amely a készítményt jól definiálttá teszi és olyan alakba hozza, hogy a kívánt dózismennyiség adagolás céljára könnyen kivehető; például egy tubusból kinyomható vagy egy tégelyből kivehető, és a bőrbe vagy exponált szövetbe dörzsölhető) egy hatóanyag - például prosztaglandinszíntézist gátló hatóanyag, így NSAID hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége, például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodások kezelésére terápiásán hatásos mennyisége - így diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-sója; valamint hialuronsav és/vagy sóinak (és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei, előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus dózismennyisége, amely megfelelő a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) eljuttatására (eljutásának megkönnyítésére vagy előidézésére) a bőrbe vagy exponált szövetre a perkután úton kezelendő betegség vagy kóros állapot helyére (a sérülés és/vagy kóros folyamat helyére) például a felhámba, ahol a hialuronsav és a gyógyszerhatóanyag felhalmozódik, és tartósan megmarad, s ennek következtében a bőrben, vagy exponált szövetben a prosztaglandinszíntézist gátolja. A hialuronsav adott formáját ezután a nyirokfolyadékok (nyirokrendszer) szállítja el.
így tehát a találmány egy további vonása szerint a kezelés felhasználhatja a készítményt, gyógyszerformát vagy kombinációt a fentebb megnevezett betegségek és kóros állapotok kezelésére például úgy, hogy a készítmény, gyógyszerforma vagy kombináció dózismennyiségét naponta több alkalommal (például naponta háromszor) egy időn át, például 2-4 héten át felvisszük a betegség, károsodás vagy kóros állapot megszüntetésére. Minden egyes adagolási mennyiség a bőrön vagy az exponált szöveten levő károsodás vagy kóros állapot méretétől függ; így például a hialuronsavat a bőrfelület vagy exponált szövetterület 1 cm2-ére vonatkoztatva célszerűen 510 mg mennyiségben adagolhatjuk.
Egy ilyen gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 25 tömeg% hialuronsavas (nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege 661 600) gél formájában, amelynek vivőanyaga 5% glicerint, 3% benzil-alkoholt (amelynek szerepe: szolubilizáló- és tartósítószer) és steril vizet tartalmaz a készítmény 50 grammos tubusában (tehát több dózismennyiséget tartalmaz), ahol a tubus nyílásának külső átmérője, amelyen át a gélt ürítjük a tubusból, 8 cm, és a nyílás belső átmérője 4 mm. Ennélfogva egy 2-3 cm hosszúságú darab, amelyet a tubusból kinyomunk, körülbelül 5-7,5 mg hialuronsavat tartalmaz - amely 1-1,5 cm2 bőrterületre vagy exponált szövetterületre történő felvitelre alkalmas - a diklofenak hatásos dózismennyiségével együttesen. Bár a tubusból nagyobb mennyiségek is kinyomhatók felvitel céljából, lényeges feleslegben levő adagolási mennyiség felvitele a bőrre és/vagy exponált szövetre a bőrt vagy az exponált szövetet, s így a felhámot telítheti. (Ilyen esetben nincs több szabad hely a készítmény behatolására a sejtek között, s így ugyanakkor több készítmény felvitele nem jár további előnnyel.) Ha a fájdalom csillapítása is kívánatos, akkor további mennyiségű hialuronsavat, például körülbelül 10 mg-nál több hialuronsavat vehetünk ugyanabból a gyógyászati készítményből a bőrfelület vagy exponált szövetfelület 1 cm2-re vonatkoztatva.
Egy másik gyógyszerfonna például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg%-os hialuronsavas (nátrium-hialuronát, molekulatömege 679 000) gél formájában (szintén tubusban) 1 % benzil-alkohollal mint tartósítószenei, metoxi-polietilénglikol 350-nel (20 tömeg%), mint szolubilizálószenel és steril vízzel együtt.
Jóllehet a fenti készítményeket, kombinációkat és gyógyszerformákat javasoljuk, azonban ha a hialuronsav adott formája (például nátrium-hialuronát) elegendő mennyiségben van a boné és/vagy exponált szövetre felvitt dózismennyiségben, hogy megkönnyítse vagy előidézze a hatóanyag perkután (intrakután) transzportját, például olyan hatóanyagét, amely a prosztaglandin szintézisét gátolja, előnyösen valamilyen NSAID hatóanyag (például diklofenak) eljuttatását a prosztaglandinszintézis gátlása céljából, akkor a gyógyszerfonnák bármilyen alakban lehetnek, így például öblítőoldat formájában, amely 1% hialuronsavat tartalmaz az NSAID hatóanyaggal együtt, vagy krém vagy gél alakjában, vagy bármely más, célszerű formában.
így tehát a jelen találmány egy további szempontja tartóedények (például tubusok és tégelyek) kialakítása.
HU 211 689 A9 amelyek olyan készítményt tartalmaznak, amely a hatóanyag és a hialuronsav adott formájának több dózismennyiségét foglalja magában, és minden egyes dózismennyiség a hatóanyag és a hialuronsav (előnyösen nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnál kisebb) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza a hatóanyagnak a bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatása céljából. A találmány egyes megvalósítási formái révén lehetővé válik olyan eszközök kialakítása, amelyek elősegítik a tartóedényből a tartóedényben levő készítmény hatásos dózismennyiségének eltávolítását abból a célból, hogy ezeket a bőrre vagy exponált szövetre a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére felvigyük (például egy tubus nyílásának a meghatározásával, amellyel a tubusból kivett mennyiség szabályozható).
iovábbá, mivel a hatóanyagok - például NSAID hatóanyagok - toxicitását vagy káros mellékhatásait kevésbé kell figyelembe vennünk, ha a készítményekben hialuronsavval együtt alkalmazzuk, az NSAID a szükség szerint kombinálható (kívánt esetben az NSAID hatóanyagnak megfelelő szolubilizálószerben való oldása után) a hialuronsav adott formájával.
Ennek alapján a jelen találmány továbbá lehetővé teszi egy (a készítményben, kombinációban vagy gyógyszerformában levő) hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségének perkután (intrakulán) transzportját, amely például gátolja a prosztaglandinszintézisl, és előnyösen NSAID hatóanyag. így a hatóanyag a bőrnek és/vagy exponált szövetnek trauma és/vagy kóros folyamat által sérült helyére jut, s így lehetővé válik például a bazális sejtkarcinóma vagy aktinikus szarusodási károsodás kezelése emlősállaton (emberen). Ez az eljuttatási folyamat magában foglalhatja egy olyan készítmény terápiásán hatásos, (a betegre nézve) nemtoxikus dózismennyiségének a topikus adagolását a bőrre vagy exponált szövet helyére (ahol például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodás fennáll), amely készítmény tartalmaz egy hatóanyagot, például amely a prosztaglandinszintézist gátolja, előnyösen NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint, naproxent vagy ketorolak (±)-trometamin-sóját és hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai. komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei. előnyösen hialuronsav és sói terápiásán hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza, amely elegendő a hatóanyag, például NSAID hatóanyag perkután eljuttatására (transzportjának megkönnyítésére vagy előidézésére). a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, így a felhámba, például bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) helyére abból a célból, hogy azt a prosztaglandinszintézis blokkolásával kezeljük.
Az említett eljuttatási folyamatot megvalósíthatjuk a hialuronsav valamilyen formájának és más hatóanyagoknak azonos mennyiségével perkután (intrakulán) úton a bőrön vagy exponált szöveten úgy, hogy egy olyan gyógyszerforma vagy készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét felvisszük és bedörzsöljük, amely egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismenynyiségét és a hialuronsav adott formájának hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza a hatóanyag transzportja céljából perkután úton a bőrbe vagy exponált szövetre, a felhámba, ahol a készítmény dózismennyisége felhalmozódik, és tartósan megmarad, mielőtt a hialuronsavat a nyirokfolyadékok elszállítják. Erre a célra a hatóanyag lehet például novantron (rák elleni hatóanyag), a bőrben levő daganat vagy rosszindulatú elváltozás kezelésére. A novantron mennyisége a készítmény dózismennyiségében 10 mg lehet, a hialuronsav adott formája körülbelül 5 mg nátrium-hialuronátnál több lehet a bőr vagy az exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva (a készítménynek körülbelül 2,5%-a) a novantron perkután eljuttatása céljából.
fgy tehát a találmány továbbá lehetővé teszi egy készítmény, kombináció, vagy gyógyszerforma alkalmazását egy betegség vagy kóros állapot, például bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) kezelésére. Ennek alapján a készítményt, kombinációt vagy gyógyszerformát olyan mennyiségben visszük fel, amely a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagok mellett egy hatóanyag gyógyászati szempontból hatásos (egy betegség vagy kóros állapot kezelésére és megszüntetésének elősegítésére, például bazális sejtkarcinóma megszüntetésére alkalmas), a betegre nézve nemtoxikus mennyiségét, például olyan hatóanyagot, amely a prosztaglandinszintézist gátolja, előnyösen NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint, naproxen vagy ketorolak (+)-trometamin-sóját tartalmazza, amelyet együtt adagolunk, vagy alkalmazunk hialuronsav és/vagy sói (például nátrium-sója) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos mennyiségével, amely képes eljuttatni a hatóanyagot (például NSAID hatóanyagot; vagy elősegíteni vagy előidézni egy hatóanyag, például NSAID hatóanyag eljutását) perkután úton a bőrbe, különösen felhámba, a betegség vagy kóros folyamat, például kezelésre szoruló bazális sejtkarcinóma (vagy más károsodás) helyére. így - NSAID esetében - a prosztaglandinszintézis gátlása következik be, s így a makrofágok (N. K. sejtek) képessé válnak a betegség vagy kóros állapot, például bazális sejtkarcinóma vagy más károsodás felszámolására.
Feltételezzük, hogy a hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei megkönnyítik vagy előidézik a hatóanyag transzportját - amely például a prosztaglandinszintézist gátolja - (előnyösen NSAID hatóanyag) a prosztaglandinszintézis helyére, a prosztaglandinszintézis blokkolása céljából.
A találmány szerinti készítmények, dózismennyiségek, valamint a készítmények és a készítmények dózismennyiségeinek az alkalmazása egyidejűleg megszünteti azt a fájdalmat, amelyet a beteg érez a felületi idegkötegek útján a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a bőrön és/vagy exponált szöveten.
Ennek alapján, a találmány további eredményeként
HU 211 689 A9 módszer alakítható ki fájdalom megszüntetésére a bőrben és/vagy exponált szöveten, például azok olyan helyén, ahol betegség vagy kóros állapot lép fel (például amelyeket fentebb részleteztünk); és készítmény biztosítható, amelyből olyan dózismennyiségek vehetők és vihetők fel (dörzsölhetők be), amelyek a fájdalom megszüntetésére alkalmasak; ez a módszer abban áll, hogy a készítménynek hatásos dózismennyiségét a bőrre és/vagy exponált szövetre adagoljuk (bedörzsöljük), és a készítmény több dózismennyiséget tartalmaz; továbbá minden egyes dózismennyiség hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, például 10-20 mg-ot meghaladó mennyiséget tartalmaznak a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva, valamint egy NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazzák abból a célból, hogy az NSAID hatóanyagot perkután úton (a bőrön ál) a legközelebbi felhámterületre, a felületi idegkötegek közelébe juttassuk a fájdalom csillapítására. így a találmány egy további jellemző vonása révén olyan készítmények állnak rendelkezésünkre, amelyek alkalmazásával a fájdalom enyhíthető; e készítményből olyan dózismennyiségek vehetők, amelyek az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formájának megfelelő dózismennyiségét tartalmazzák.
Példaként annak illusztrálására, hogy egy kémiai anyag eljuttatása (transzportja) az emberi szervezet egy helyére megkönnyíthető, az alábbi példát említjük: ha etanolt közvetlenül egy daganatba fecskendezünk, és ultrahanggal megfigyelést végzünk, akkor látható, hogy a daganat teljességében nem oszlik el. Ha azonban az etanolt a daganatba hialuronsav és/vagy sóinak a közbenjöttével adagoljuk, akkor a daganat ultrahanggal végzett kiértékelése mutatja, hogy az etanol az egész daganatba diszpergálódik.
Jóllehet feltételezzük, hogy a hialuronsav megkönnyíti vagy előidézi az eljuttatást (transzportot), a találmány a hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei működési módjára való tekintet nélkül alkalmazható úgy, ahogyan azt leírtuk.
A hialuronsav és sóinak vagy más formáinak kombinációja gyógyszer hatóanyagokkal, például olyan hatóanyagokkal, amelyek a prosztaglandinszintézist gátolják - így NSAID hatóanyagokkal - azok eloszlását és viselkedését a bőrben és/vagy exponált szöveten módosítja, különösen a felhámban (mivel a kombináció és gyógyszerformák szisztémásán függetlenek, és különösen célzási lehetőséget jelent a csak kevéssé átáramoltatott bőrre és/vagy a bőrben más, kóros állapotú szövetekben (a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére). A felvitel szükség szerint végezhető a bőr vagy az exponált szövet állapotától függő mennyiséggel.
Abból a célból, hogy oldható indometacint nagyobb mennyiségben foglalhassunk a gyógyszerformába vagy készítménybe, az indometacint N-metil-glükamin alkalmazásával szolubilizálhatjuk úgy, hogy az N-metil-glükamint 5 mg/ml hígításban alkalmazzuk. Az így kapott oldat azután egy 22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn átvezetve sterilezhető. Ez az anyag állatokon (hialuronsav val együtt) a terápiás adag 16-szorosában nem toxikus, s ezért megfelelőnek tekinthető humán alkalmazásra. Ennek alapján Indocid™ N-metil-glükaminban szolubihzálva, hialuronsav val a perkután behatolás céljára például különböző dózisokban topikusan adagolható. Az indometacin és N-metil-glükamin oldatát például,UifeCore™” hialuronsavval keverhetjük a fentebb megadott dózismennyiségekben. így megfelelő elegyet kapunk, amely biztonságosan adagolható.
Ha az NSAID hatóanyagot - például az indometacint (N-metil-glükaminban oldva) vagy más NSAID hatóanyagot - a készítményből vagy gyógyszerformából vett olyan hatásos dózismennyiségben topikusan alkalmazzuk, amely egyszersmind a hialuronsav adott formájának hatásos dózismennyiségét is tartalmazza, akkor lényegesebb toxikus mellékhatások - így például gyomor-bélrendszeri kellemetlen érzés, neurológiai abnormalitások, depresszió még növelt mennyiségű indometacin esetében (ha szükséges) sem jelentkeznek. (Ez részben azért lehetséges, mert a hialuronsavat a nyirokrendszer az adagolás helyéről eltávolítja.) Továbbá a megfigyelhető válaszok drámaiak, ha a hatóanyag például NSAID hatóanyag (például diklofenak) hialuronsavval alkotott kombinációban van jelen, és ez világosan mutatja, hogy a kombináció már célozva van a kóros folyamat vagy trauma, vagy a kóros állapotú szövet helyére. Ezenfelül azok a betegek, akik a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) és a hialuronsav (nátrium-hialuronát) kombinációit és gyógyszerformáit (például diklofenak vagy indometacin és hialuronsav kombinációját) szedik, közvetlenül tapasztalják a fájdalom drámai csökkenését.
Ennek alapján úgy gondoljuk, hogy NSAID hatóanyagok alkalmazása például hialuronsavval (nátrium-hialuronáttal) együtt a makrofágok (és az N.K. sejtek, azaz a természetes ölősejtek) gátlását megszünteti (az ölősejtekről feltételezik, hogy éretlen makrofágok).
A blokk megszüntetése olyan úton megy végbe, hogy gátolják a prosztaglandin enzimes szintézisét, amely blokkolja a makrofágok (és N. K. sejtek) működését. A hialuronsav (és sói vagy egyéb formái) nemcsak növelik a hatóanyag (NSAID) hatásosságát, hanem a mellékhatásokat és toxicitást is csökkentik, amelyek a prosztaglandinszintézist gátló anyagok alkalmazásával együtt járnak. Ha azon készítményekből, gyógyszerformákból vagy kombinációkból, amelyek a hatóanyagok - például NSAID hatóanyagok, így a diklofenak - hatásos dózismennyiségeit és például hialuronsav vagy nátrium-hialuronát hatásos dózismennyiségeit tartalmazzák, hatásos dózismennyiségeket viszünk fel például a daganatos károsodásra, így a bazális sejtkarcinómára vagy más kóros állapotra (például aktinikus szarusodási károsodások helyére) egy időn át (például naponta 3 alkalomnál 2-4 héten át), akkor a karcinóma és a károsodások eltűnnek.
Feltételezzük továbbá, hogy ha a kombinációt vagy ll
HU 211 689 A9 gyógyszerformát a betegség vagy kóros állapot helyére felvisszük (például a bazális sejtkarcinómára vagy aktinikus szarusodás helyére), akkor a hialuronsav a sejtek között áthalad (a szarurétegben és a felhámon át az irhába, a mennyiségtől függően) a trauma és/vagy kóros folyamat területeire, amelyek hialuronsavban hiányosak, és így az NSAID hatóanyagot elszállítja, viszi, hozza, eljuttatja önmagával együtt a prosztaglandinszintézis helyeire, és addig hatol be, amíg a sejtek közötti térség telítetté válik, majd a prosztaglandinszintézist gátolja. Az NSAID hatóanyag így közel kerül az idegvégződésen levő, felületi idegkötegekhez, így enyhíti a fájdalmat. Az előzőleg blokkolt állapotban levő makrofágok gátlása megszűnik, és a betegséget vagy kóros állapotot, például a bazális sejtkarcinómát, aktinikus szarusodási károsodást, vagy más betegséget vagy sérülési megszüntetik. Továbbá a készítmény (kombináció, gyógyszerforma) hauisos, nemtoxikus dózismennyisége, amely a hialuronsav adott formájának és az NSAID hatóanyagnak hatásos dózisát tartalmazza. a szarurétegen ál a felhámba és az irhába jut (ha a hialuronsav adott formája kielégítő mennyiségben van jelen), behatol a bőrbe, felhalmozódik, és hosszasan a bőrben marad a trauma és/vagy kóros folyamat helyén Ennélfogva a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén kifejlett közvetlen hatás (például a fájdalom enyhítése és a bazális sejtkarcinómára, aktinikus szarusodásokra és más kóros állapotokra, betegségekre vagy károsodásokra kifejtett hatás) után az NSAID-hialuronsav kombináció a kezelés szükségessége esetén folyamatosan halmozódik a kezelést igénylő helyen, majd ezt követően a nyirokrendszer útján távozik.
Ennek alapján a találmány szerinti készítmények, gyógyszerformák és kombinációk gyorsan behatolnak a felvitel után a szarurétegen át a felhámba (az irháig) az NSAID hatóanyagot szállító, adott formájú hialuronsav útján a trauma és/vagy kóros folyamai helyére, ahol a felvitt mennyiségek halmozódnak, és a kezelés céljára tartósan megmaradnak.
Egyik gyógyszerformánk felvitele után 15 perccel a gyógyszerfonnának körülbelül háromszorosa hatolt be a bőrbe (különösen az irhába), mint olyan gyógyszerformák cs kombinációk esetében, amelyek hialuronsaval egyáltalán nem, vagy a htaluronsavnak hatásos dózismennyiségét nem tartalmazták azonos gyógyszerhatóanyag mellett. A hatóanyag és a hialuronsav a kezelésre szoruló helyen felhalmozódnak, és hosszabb időn át megmaradnak. így a találmánynak egy további vonása révén a hialuronsav adott formáinak (például a nátnum-hialuronátnak) nemtoxikus, hatásos dózismennyiségeit és egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit készítményekben adagolhatjuk trauma vagy patológiás folyamat helyére a bőrön vagy bőrben és/vagy exponált szöveten vagy szövetben (például felhámra) úgy. hogy egy olyan készítmény hatásos nemtoxikus dózismennyiségét visszük fel a bőrre vagy exponált szövetre, amely egy hatóanyag, például NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsav egy formájának hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, s ennek következtében a hialuronsav adott formája a hatóanyagot perkután úton transzportálja (eljuttatja) a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a készítmény felhalmozódik, és tartósan megmarad a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén (például az irhában) a kóros állapot vagy betegség kezelésére, valamint a fájdalom csökkentésére.
így tehát a találmány egy még további, jellemző vonása szerint készítményeket (gyógyszerformákat és kombinációkat) dolgoztunk ki - amelyek topikus alkalmazásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat tartalmaznak -, amelyből egy hatóanyag (például NSAID) hatásos, a betegre nézve nemtoxikus dózismennyiségei felvitel céljára a bőr és/vagy exponált szövetek kezelésére, valamint betegségek és kóros állapotok kezelésére és megszüntetésének elősegítésére a bőrön és/vagy exponált szöveten [amilyenek például a bazális sejtkarcinóma, a rák előtti, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás betegségek, májfoltos és ehhez hasonló károsodások (amelyek legnagyobb része a felhámon található), pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a láb bőrkeményedései, valamint terhes nők hajhullása], - és hialuronsav és/vagy sóinak (például nátriumsójának) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus dózismennyiségei vehetők ki, elegendő mennyiségben ahhoz, hogy transzportálják a hatóanyagot (megkönnyítsék vagy előidézzék a hatóanyag transzportját, például az NSArD hatóanyag transzportját) a bőrnek arra a helyére (például a felhámba) vagy az exponált szövetben arra a helyre, ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll, a bőrben végbemenő perkután transzport és/vagy exponált szövet irányában történő transzport útján, hogy ott azok felhalmozódjanak és tartósan megmaradjanak, például a prosziaglandinszintézis gátlása céljából. így a készítmény vagy gyógyszerforma vagy kombináció hatékony dózismennyisége gyorsan behatol a bőrbe például hialuronsav segítségével, amely az NSAID hatóanyagot transzportálja vagy előidézi az NSAID hatóanyag transzportját például a bőrnek a felhám-részében, majd ott felhalmozódik és tartósan megmarad; aminek következtében a hatóanyag és hialuronsav adott formája a bőrben (különösen a felhámban) felhalmozódik.
A találmány tehát olyan módszer kialakítására is lehetőségei ad. amellyel egy hatóanyag és a hialuronsav valamilyen formája a bőrben és/vagy exponált szövetben felhalmozható; a módszer abban áll. hogy topikusan adagoljuk egy olyan készítmény terápiásán hatásos, nemtoxikus dözismennyiségét, amely gyógyászati szempontból elfogadható, topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagokat, valamint egy hatóanyag, például prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag, előnyösen
HU 211 689 A9
NSAID hatóanyag, például diklofenak, indomatacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-só hatásos, a betegre nézve nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza (a bőr betegségének és kóros állapotainak, valamint exponált szövetek kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésének elősegítésére például bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló szarusodási károsodások, gombás megbetegedések, májfoltok és hasonló sérülések (amelyek legnagyobb részben a felhámban találhatók), pikkelyes sejttumorok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanőmája, nemiszervek szemölcsei, méhnyakiák, HPV-vírus - beleértve a méhnyak HPV-vírusát - pszoriázis (mind plakk-típusú, mind körömágyi pszoriázis), lábon levő bőrkeményedések és terhes nők hajhullása esetén]; valamint hialuronsav és/vagy sóinak (például nátriumsójának) és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos, nemtoxikus mennyiségét topikusan adagoljuk, amelyek hatékonyan transzponálják a hatóanyagot (megkönnyítik vagy előidézik a hatóanyag transzportját, például egy NSAID hatóanyag transzportját) perkután úton a bőrnek (például a felhámnak) vagy exponált szövetnek arra a helyére, ahol a kóros állapot vagy betegség fennáll, ahol azok felhalmozódnak és tartósan megmaradnak, s így például a prosztaglandinszintézist gátolják.
A találmány továbbá lehetőséget ad olyan módszer kidolgozására, amellyel egy hatóanyag a bőrbe vagy exponált szövetbe, különösen a felhámba gyorsan eljuttatható, majd a hatóanyag abban tartósan megtartható; ez a módszer abban áll, hogy topikussn adagoljuk (például bedörzsöljük) egy olyan készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét, amely gyógyászati szempontból elfogadható, topikus felvitelre alkalmas vivőanyagot, terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyagot nemtoxikus dózismennyiségben, például a prosztaglandinszintézist gátló hatóanyagot. így NSAID hatóanyagot, például diklofenakot, indometacint, naproxent vagy a ketorolak (±)trometamin-sóját tartalmazza a bőr és az exponált szövet betegségének és/vagy kóros állapotának kezelésére vagy megszüntetésének elősegítésére [ilyen betegség például a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás megbetegedések, májfoltok és hasonló sérülések, amelyek legnagyobb része a felhámban található, a pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bőr-áttétele, a bőr elsődleges és áttételes melanőmája, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV-vírus, beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, pszoriázis (mind a plakk-típusú, mind a körömágyi pszoriázis), a lábon megjelenő bőrkeményedések, valamint terhes nők hajhullása], valamint hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei (előnyösen hialuronsav és sói) hatásos.
nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza elegendő mennyiségben a hatóanyag, például az NSAID hatóanyag transzportjára (vagy transzportjának könnyítésére vagy előidézésére) perkután úton a bőrben vagy az exponált szövetben jelentkező trauma és/vagy kóros folyamat helyére (például a felhámban), s így azok hosszas időtartamon át helybentartására (például a felhámban és az irhában) például a prosztaglandinszintézis gátlása céljából. Erre a célra a hialuronsav valamely alakjának megfelelő mennyisége az 5 mg/cm2 mennyiséget meghaladhatja olyan formában, amely a hatóanyagot transzportálja (például a hialuronsav olyan formája, amelynek molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnái kisebb, vagy ha molekulatömege lényegesen nagyobb, akkor hígítjuk, hogy koncentrációját csökkentsük, vagy autoklávozzuk, és hasítjuk kívánt esetben a molekulaméret csökkentése céljából.
A találmány egy még további sajátsága révén módszer dolgozható ki egy hatóanyag bőrből vagy exponált szövetből való ürülésének az ellenőrzésére a nyirokrendszer irányában; ez a módszer abban áll, hogy egy hatóanyag valamely mennyiségét hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei segítségével a bőrbe vagy exponált területre juttatjuk (transzponáljuk), s így ellenőrizzük a hatóanyag távozását a nyirokrendszerbe, például a hialuronsav adott formája 5 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségének a felvitelével.
Ennek alapján a találmány egy további lehetősége készítmény kialakítása, amely embernek előnyösen a bőrre és/vagy exponált szövetére adagolva tartalmát a nyirokrendszerbe bocsátja; ez a készítmény a hatóanyag [például NSAID hatóanyag vagy rákellenes hatóanyag (novantron)] és hialuronsav és/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza (például legalább körülbelül 5-10 mg/cm2 hialuronsavat a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva. így a készítmények számos adagolási (dózis) formában létezhetnek (így például krém, öblítőoldat vagy gél alakjában).
Ennek következtében a találmány új készítményt tesz lehetővé a nyirokrendszer útján betegségek kezelésére; az új készítmény a készítmény több, hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza, és minden egyes dózismennyiség hialuronsavból és/vagy annak sóiból és/vagy homológjaiból, analógjaiból, származékaiból, komplexeiből, észtereiből, fragmentumaiból és/vagy alegységeiből - a nyirokrendszerbe juttatás, valamint egy betegség kezelése céljából - egy gyógyszer gyógyászatilag hatásos mennyiségéből áll (ez a betegség a nyirokrendszerben lehet).
A találmány egy további vonása révén a készítmény a bőrre vagy exponált szövetre történő felvitelre szolgálhat.
A találmány egy még további sajátsága szerint készítmény valósítható meg, amelyből hatásos dózismennyiségek vehetők ki és adagolhatok; minden egyes hatásos dózismennyiség tartalmazza a hialuronsav és/vagy sói
HU 211 689 A9 és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét egy gyógyszer és/vagy terápiás szer (például NSAID hatóanyag) gyógyászati szempontból hatásos, nemtoxikus dózismennyiségének a gyógyszer és/vagy terápiás hatóanyag transzportjára a készítményben a bőrbe és/vagy exponált szövetbe, ha a kóros folyamat és/vagy trauma területére felvisszük, majd a nyirokrendszerbe jut; a dózismennyiség lényegében szisztémásán független, tehát lényeges mennyiségei a nyirokrendszerbe jutásuk előtt nem kerülnek a vérkeringési rendszerbe. Előnyösen a hialuronsav adott formáját minden egyes dózismennyiség adagolásakor körülbelül 5-10 mg/cm2-nél nagyobb mennyiségben adagoljuk, és a hialuronsav molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnái kisebb.
Egyik kombinációnk (gyógyszerformánk) behatolását és retencióját a bőrben Voltáról Emuigei készítménnyel hasonlítottuk össze az alábbi módon;
(A) Saját gyógyszerformánk 1 % diklofenak 3,0%-os hialuronsav (HA) gélben 50 g/tubus
EPDICLOl XPB 044 sarzs mennyiség: 1500 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-alkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
| Folyékony Wax DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofenak-nátri- um Prosin- tex 9113003 15 g 1%
Nátnum-hialuronát (molekulatömege 661 6001 Skymart HC- 1103 45 g 3%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, majd 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot. és 30 percig keverjük, hogy feloldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig keverjük.
- Letöltés ml-es összenyomható alumíniumtubusba, amelynek belső' oldala fenolgyantával lakkozott, míg a tubus külseje közönséges fehér zománccal ven bevonva; 9 mm-es fehér polipropilcncsavaros kupak, hegyes szúrórésszel.
Gélek Sarzsszám (B) Voltáról Emuigei 060 400 10 93
1% diklofenakot tartalmazó gél XPB049 (kontroll)
Kontroll ]% diklofenak Carapol gélben, 50 g tégelyben
XPB 049 sarzs Mennyiség: 100 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW45N5 93 ml -
Glicerin BDH 2579 3 g 3%
Benzil-alkohol BDH 23797 1.5 g 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks L-l 424 3 g 3%
Diklofenak-nátri- um Prosin- tex 9113003 1 g 1%
Carbopol 934 A + C Chemicals 910304 lg 1%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 400 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt, folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, és alaposan átkeverjük 10 percig;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadjuk a Carbopol 934Vft',46íhogy rögök képződjenek.
Minták
Cella Minta Felvitt gél mennyisége (mg)
A 060 400 10 93 192
B 060 400 10 93 192
C EPDICLOl* 192
D EPDICLOl* 192
E XPB049 192
F XPB049 192
- Saját készítményünk
A bőr típusa
Egy bőrdarabot (nőbeteg, 37 éves, dohányzik, a bőr az emlőjéről származik) alkalmaztunk minden egyes sarasból egy mintára. A bőr egy másik darabját (további részletek nem állnak rendelkezésre) alkalmaztuk második mintaként minden egyes sarzsból. A bőrt mélyhűtéssel tároltuk (-20 *C alatti hőmérsékleten), és kísérlet előtt felolvadni hagytuk. E kísérlet során a bőrt teljes vastagságában alkalmaztuk.
Kísérleti körülmények
A bőrbe hatolás vizsgálatára alkalmas cellák egy exponált, 9,6 cm2 nagyságú felszíni bőrfelületet tartalmaztak, és egy folyamatosan kevert felvevő folyadékot tartottunk a bőr alatt, amely 135 ml etanolt és konyhasóoldattal pufferolt foszfáloldatot tartalmazott 25:75 térfogatarányban
HU 211 689 A9
Valamennyi sejtet 1 órán át egyensúlyi állapotba jutni hagytunk 37 °C hőmérsékleten, majd a gélt 20 mg/cm2 koncentrációban egyenletesen juttattuk a bőrfelületre (lásd a fenti táblázatot). Ezután a sejtet 37 ’Con tartottuk úgy, hogy a bőr felett 35 ’C levegőhőmér- 5 sékletet biztosítottunk.
A gél felvitele után 24 órával a kísérletei leállítottuk, és a felvevő folyadék egy részletét eltávolítottuk.
A bőrt a cellából eltávolítottuk, és a felületen maradó gélt száraz papírtörlővel, majd vízzel nedvesített papírtörlővel gondosan letöröltük. A bőrt egy szikével szét10 vágtuk, s így egy vékony felső és vastag alsó bőrrészletet kaptunk.
Ennek célja volt a bőr olyan rétegeinek készítése, amelyek a felhám- és irharétegeket megközelítik. Valamennyi bőrdarabot mértük és a maradék diklofenakot 10 ml friss felvevő folyadékkal, ultraturrax homogenizáló alkalmazásával extraháltuk. A homogenátumokat centrifugáltuk, és az így kapott felülúszó oldatok egy részét eltávolítottuk. Minden egyes cellából származó felvevő folyadék és bőrkivonatok diklofenak-tartalmát fordított fázisú túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) mértük.
Eredmények
A diklofenak eloszlása 24 órával a diklofenakgél felvitele után
Minta Felfogó pg Felső bőrrészlet A bőr tömege Alsó bőrrészlet A bőr tömege
Cg) Mg Mg/g (g) Mg Mg/g
(Voltáról Emuigei)
060 400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060 400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
Átlag 606 660 169
(Saját gyógyszerformánk)
EPDICL01 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICL01 292 0,1647 145 879 1,0022 86 86
Átlag 269 873 93
Kontroll
XPB049 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPB049 147 0,2068 82 396 1,0893 68 63
Átlag 165 334 57
Az ]'. 2’ és 3’ ábrákra és a fentebb elmondottakra való tekintettel nyilvánvaló, hogy a nátrium-hialuronát a diklofenakot a felhám szintjéig viszi a bőrbe (lásd az Γ ábrát), gyorsabban, mint a Voltáról Emuigei vagy a kontroli-készítmény, amely a diklofenakot hialuronsav nélkül tartalmazza; a nátrium-hialuronát hatására az felhalmozódik ott, és tovább megmarad. Egyéb gyógyszerfonnák lehetővé teszik, hogy az NSAID hatóanyag, a diklofenak a bőr alsó részén (az irhán) gyorsabban haladjon át. ami által a felhám és az irha területéről a hatóanyag gyorsabban távozik. Ezenfelül saját gyógyszerformánkból még 12 óra elmúltával is több van a felhámban és az irhában.
Nyilvánvaló továbbá, hogy gyógyszerformáink nem a vérrendszeren át távoznak a nyirokrendszerbe. A technika jelenlegi állása szerint a topikus gyógyszerformákat mindig megkísérelték „áthajtani” a bőrön át a vérbe (azaz szisztémás hatással) a betegség vagy kóros állapot kezelésére annak helyén.
Saját készítményünk, gyógyszerfonnánk és kombinációnk (és annak dózismennyiségei) gyorsan áthatolnak a kezelés helyén a bőr felületéről a felhámba, ahol a felületi idegkölegek elhelyezkednek, és az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formája felhalmozódik és tartósan azon a helyen marad, ahol kívánatos (így például a bazális sejtkarcinóma kezelése céljából).
Továbbá az NSAID hatóanyagokat a hialuronsav adott formája a kezelendő felületen tartja. Ennek során a prosztaglandinszintézist megszüntetik: valójában a szintézist hatástalanítják vagy gátolják, lehetővé teszik a makrofágok számára a csapdaszerű sejthatást a daganat és a károsodás kiküszöbölésére. Ezen túlmenően gyorsan bekövetkezik a fájdalom csökkenése (analgetikus hatás) az NSAID hatóanyag mennyiségétől és a hialuronsav formájától függően, általában olyan esetben, amidőn a hialuronsav (előnyösen hialuronsav és sói) adott formája körülbelül 10 mg-nál nagyobb mennyiségben van jelen, a felszíni terület 1 cm2-ére vonatkoztatva. Ellenben közvetlenül a kezelés területén az NSAID hatóanyag vérszintje nem alakul ki. A hialuronsav formáit a nyirokrendszer szállítja el. Ezt követően a hialuronsavat a nyirokrendszer - nézetünk szerint - a vérkeringési rendszer irányába mozdítja el. így tehát az NSAID hatóanyagok és a hialuronsav formái a kezelendő helyen több mint 12-24 órán át megmaradnak, ami tartós tartózkodási időtartamnak felel meg.
Ennek alapján a kezelési periódus alatt, így például olyan készítmények hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeinek a felvitele, amelyek például az NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit és nátrium-hialuronát hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeit
HU 211 689 A9 tartalmazzák, naponta háromszor 2-4 héten át adagolva az NSAID hatóanyagokat a felhámra szállítja, így meggátolja a prosztaglandinszintézist, és képessé teszi a makrofágokat a daganatsejtek megfogására és kiküszöbölésére. Ennek végeredménye a betegség vagy kóros állapot sikeres kezelése a bőr vagy az exponált szövet traumás és/vagy patológiás folyamattól szenvedő helyén [így például a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás megbetegedések, májfoltok és hasonló sérülések, amelyek legnagyobbrészt a felhámban találhatók, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, méhnyakrák, nemiszervek szemölcsei és HPV-vírusa, beleértve a méhnyak HPV-vírusát is, pszoriázis (mind a plakk-típusú pszoriázis, mind a körömágyi pszoriázis), a lábak bőrkeményedései és terhes nők hajhullása] azaz a betegség vagy kóros állapot teljes eltűnése topikus terápiával, sebészi beavatkozás nélkül.
Egyik sikerrel alkalmazott gyógyszerformánk 1% diklofenakot és 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gél az alábbi komponensekkel:
/. készítmény (3000 ml)
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Glicerin Life 1043 150 g (119 ml) 5
Benzil-alkohol Caledon 02517 90 g (86 ml) 3
Diklofenak-nátri- um Prosin- tex 9 113 003 90 g i 3
Nátrium-hialuronát (Molekulatömege 661 660) Skymark HG1003 1 75 g 2,5
Steril víz Baxter AW4455 2795 ml
Egyensúlyba hozzuk
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával:
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholl öntünk, és alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot. és 30 percig keverjük;
- ezután hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük;
- kezdetben nagy forgatónyomatékkai keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük; ha a gél sűrűsödni kezd. akkor kisebb forgatónyomatékkai keverjük. Ezután a gélt tubusba vagy tégelybe, vagy más, alkalmas tartóedénybe csomagoljuk felhasználás céljára. A megfelelő dózismennnyiségek azonosítását és a tartóedényből való kivételét a tartóedényen megjelölhetjük, például: préselj ,,Χ cm-es darabot a tubusból; vagy tölts meg egy. a tégelyhez mellékelt kanalat vagy spatulát (a kanál vagy spatula tartalmazza az előre meghatározott dózismennyiséget), majd vidd fel, és dörzsöld be a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére (a feltüntetett dózismennyiség a készítmény olyan mennyisége legyen, amely a nátrium-hialuronátot cm2-enként (a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva) körülbelül 5 mg feleslegben tartalmazza ahhoz képest, amelyet a dózismenynyiségben kellene felvinnünk. A diklofenak-nátrium mennyiségét ugyanolyan módon határoztuk meg (tekintetbe véve a kívánt dózismennyiséget).
Egy másik ilyen készítmény az alábbi:
2. készítmény
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma 34F- 0266 300 g 20
Benzil-alkohol BDH 23 797 I5g 1
Diklofenak-nátri- um Prosin- tex 9 123 012 45 g 3
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymart HG 1004 37,5 g 2,5
Steril víz Baxter AW45R6 1200 ml
Egyensúlyba hozzuk.
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben gyorsan kevetjük, a fröcskölést azonban elkerüljük;
- ennek hozzáadása után kisebb sebességgel 90 percig keverjük; a lassúbb keverés csökkenti légbuborékok képződéséi;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet edénybe helyezünk. Ezúttal is instrukciókat adunk az adagolásra, és lehetőleg mérőeszközöket is mellékelünk (az előre meghatározott dózismennyiség céljából).
3. készítmény
3% dikiofenak 2,5% HA gélben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW45K6 1200 ml -
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma 34F- 0266 300G (273 ml) 20%
Benzil-alkohol BDH 23 797 15G (14 ml) 1%
Diklofenak-nátri- um Pro&in- tex 9 123 012 45 g 3%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymart HG 1004 37,5 g 2,5%
HU 211 689 A9
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 2 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 35O-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben nagy sebességgel keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük;
- ezután kisebb sebességgel keveijük 90 percig, mert a kisebb sebesség csökkenti a légbuborékok képződését ;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet tégelyekbe és tubusokba öntünk. A tartóedényt ismét instrukciókkal látjuk el, és megfelelő eszközt mellékelünk a tartóedényből előre meghatározott mennyiségű készítmény kivételére.
4. készítmény
5% ibuprofen 3%-os Ha gélben, 50 ml-es tégelyben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 196 mi -
Meglumin Fáik 15684 11 g 5,5%
Ibuprofen BDH 19/241 lOg 5%
Benzil-alkohol BDH 23797 2g 1%
Glicerin BDH 2579 2g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HG 1003 6g 3%
Eljárás
- keveröberendezést készítünk elő 300 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a steril vizet és a meglumint. és 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk az ibuprofent, és 15 percig keverjük;
- hozzáadjuk a benzil-alkoholt, utána a glicerint, és 15 percig keverjük;
- végül lassú ütemben hozzáadagoljuk a nálrium-hialuronátot, és kezdetben nagy forgatónyomatékkal. de a fröcskölést elkerülve keverjük;
amint a gél sűrűsödik, lassabban keverjük 90 percig.
5. készítmény
2% piroxikám 2,5%-os HA gélben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 200 ml -
Meglumin Fáik 15 684 8g 4%
Piroxikám AMSA 1-010 4g 2%
Nálnum-hialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart H6 1003 5g 2,5%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-as rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a keverőkészülékbe 200 ml steril vizet helyezünk;
- 8 g meglumint adunk hozzá, melyet feloldunk;
- nagyon lassan 4 g piroxikámot adunk hozzá, és 20 percig keverjük;
- lassú ütemben 5 g nátrium-hialuronátot adagolunk, és nagy sebességgel keverjük;
- 90 percig kisebb sebességgel keverjük;
Megjegyzés:
tiszta, sárgás, átlátszó gél keletkezik;
6. készítmény
5% ibuprofent tartalmazó krém, 50 ml-es tégelyben Olajos fázis
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Folyékony viasz DICDD Brooks L-1424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Glicerin BDH 109 109/ 2578 150 g (119 ml) 5%
Vizes fázis
Steril víz Baxter AW45F1 1950 ml -
Meglumin Fáik 15 684 150 g 5%
Ibuprofen (molekulatömege 200 000) BHK 19/241 150 g 5%
Nátrium-hialuronát Skymart 001 45 g 1,5%
Suttocide A tartósítószer Sutton SH-107 9g 0.3%
Eljárás
A - az A olajos fázis valamennyi komponensét egy 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 ’C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 ’C-ra hevítjük, ha a 8 vizes fázis készen van;
B - egy 3 literes rozsdamentes acéledénybe 1950 ml vizet öntünk, a keverőberendezést előkészítjük, hozzáadjuk a meglumint, keverjük 10 percig, míg feloldódik;
- lassan hozzáadagoljuk az ibuprofent, és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadagoljuk a nátrium-hialuronátot, és annak teljes mennyisége oldódásáig, 1 órán át keverjük;
- végül 75 ’C hőmérsékletre hevítjük, és összesen 30 percig keverjük.
A B fázist az A fázishoz öntjük (mindkét fázis ’C hőmérsékleten van) lassú ütemben;
- a hőforrást eltávolítjuk, és erős, örvénylő keverést alkalmazunk 1 órán át;
- ha a hőmérséklet 45 ’C-ra csökkent, hozzáadjuk a Suttocide A tartósítószert;
- a keverést kisebb sebességgel folytatjuk, amíg a hőmérséklet 35 ’C-ra nem csökken;
HU 211 689 A9
- 35 ”C hőmérséklet elérésekor a propellert eltávolítjuk, és a gélt 50 ml-es tégelyekbe öntjük.
7. készítmény
7% diklofenak 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyekben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyisége 3000 ml
Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 2796 ml -
Glicerin BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Benzil-alkohol BDH 23 797 45 g (43 ml) 1.5%
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 90 g 3%
Diklofenak-nátri- um Prosin- tex 9 113 003 90 g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymout HG 1004 90 g 3%
Eljárás
- Keverőberendezésl készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és folyékony DICDD viaszt helyezünk, és 10 percig alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot. az adagolás kezdetén nagy forgatónyoinatékkal keverjük;
- az adagolás után 90 percig kisebb sebességgel keverjük.
így fehér. opak. viszkózus gélt kapunk.
S. készítmény
1% diklofenak 3,0%-os HA gélben, 50 ml-es tubusban
Komponensek Szállító Sarzs Mennyisége 1500 ml
Mcnnyi-| Százalék seg
Steril víz Baxter AW 45F1 1397 ml
Glicerin Life 1043 45 g 1 3% (36 ml) ; -
Benzil-alkohol Caledon 02 517 ε 1 5% Γ22 ml)
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 45 g 3%
Díkloíenak-nátri- Prosin- 9 113 15g 1% i
um tex 003
Málrium-hialuronái (molekulatömege 661 600) Skymari HG 1003 1 45 g 3%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, glicerint, benzil-alkoholt és a folyékony DICDD viaszt, és 10 percig keverjük,
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük.
9. készítmény
Hyanalgese krém (L) 50 ml tubusban Mennyisége 3000 ml
Komponensek
A. Olajos fázis Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/ Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/ Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150g 5,0%
B. Vizes fázis
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 h 5,0%
Nátrium-hialuro- nát (molekulatömege 207 000) Skymart P01 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Eljárás
A. - Az olajos fázis valamennyi komponensét a 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 °C hó'mérséklctcn megömlesztjük, végül 75 °C-ra melegítjük, mikor a vizes fázis (75 °C hőmérsékleten) készen áll arra, hogy beleöntsük.
B. - Egy másik 4 literes, roszdamentes acéledénybe 1950 ml vizei helyezünk;
- a keverőberendezést előkészítjük, és bevisszük a meglumint:
- nagy forgalónyomatékkal keverjük oldódásig, majd lassú ütemben hozzáadagoljuk az ibuprofént;
- az ibuprofen oldódása után lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot;
- 1 órán át hidegen keverjük, hogy az összes komponensek feloldódjanak;
- végül 75 ”C-ra melegítjük, és 30 perces perióduson át alapos keverésben tartjuk.
A B fázis bekeverése az A fázisba:
- A B-t lassan az A-ba öntjük (miközben mindkettő 75 °C hőmérsékletű) keverés közben;
- a hevítőlapot rögtön eltávolítjuk, a keverést folytatjuk;
- erős örvényléssel 1 órán át keverjük;
HU 211 689 A9
- amikor a hőmérséklet a 45 °C-t eléri, akkor a Suttocide A tartósítószert hozzáadjuk;
- körülbelül 1 óra keverés közben 35 °C-ra hűlni hagyjuk;
- 35 °C hőmérsékleten a propellert eltávolítjuk, és a terméket 50 ml-es tubusokba öntjük
- úgy, hogy minden egyes tubusba 50 g krém jusson.
/% bartamin 2,5%-os HA gélben
(L) XPB041 Mennyisége 3000 ml
Komponensek Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW4SA2 2400 m l-%
Nátrium-hialuronál (molekulatömege 661 600) Skymart HE1003 75 g 2,5%
*Banamin, 100 ml-es ampulla Schering O CNXB13 300 ml 1%
Banamin, 100 mles ampulla Schering O CNXB12 300 ml 1%
3000 ml
mg/ml x 600 = 30 000 mg = 30 gramm flunixin 600 ml-ben * A banánén flunixin meglumint tartalmaz <50 mg flunixin ml-ként/. vagy 83 mg flunixin-meglumint tartalmaz.
Eljárás
- Előkészítjük a keverőberendezést 4 literes acéledény alkalmazásával;
- belehelyezzük a vizet, erős örvényléssel keverjük, majd lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot;
- majd rögtön hozzáadjuk a banamint, és az elegyet 4 órán át keverjük.
A hialuronsav egyik formája, és/vagy annak sói (például nátriumsója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei - előnyösen a hialuronsav és annak sói - közül találmányunk szerinti alkalmazásra megfelelő a Hyal Pharmaceuticals Limited cég által szállított frakció. Egy ilyen frakciót tartalmaz a 15 ml térfogatú nátrium-hialuronát fiola, amelyben a koncentráció 20 mg/ml (300 mg/fiola - 2F3 sarzs). A nátrium-hialuronát frakció 2%-os oldat, amelynes átlagos molekulatömege körülbelül 225 000. Ez a frakció elegendő mennyiségben vizet is tartalmaz, amely - az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével megegyezően - háromszor desztillált, steril víz, injekciós készítményekre alkalmas, a hialuronsav és/vagy sóinak a fiolái 1. típusú boroszilikát üvegből lehetnek, amelyet butilgumi-záródugasszal látunk el, amely a fiola tartalmával nem reagál.
A hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei, előnyösen a hialuronsav és sói, az alábbi jellemzőkkel rendelkező hialuronsav és/vagy annak sói lehetnek:
természetes forrásból kapott, tisztított, lényegében pirogénmentes hialuronsavfrakció, amelynek legalább egyik jellemzője (előnyösen az összes jellemzője) az alábbi jellemzők valamelyikével (lehetőleg valamenynyi karakterisztikával) egyezik:
i) molekulatömege a 150 000-225 000 tartományban van;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva szulfátéit mukopoliszacharid-tartalma körülbelül 1,25%-nál kevesebb;
iii) összes tömegére vonatkoztatva fehérjetartalma körülbelül 0,6%-nál kevesebb;
iv) összes tömegére vonatkoztatva vastartalma körülbelül 150ppm-nél kevesebb;
v) összes tömegére vonatkoztatva ólomtartalma körülbelül 15 ppm-nél kisebb;
vi) 0,0025%-nál kevesebb glükóz-amint tartalmaz;
vii) glükoronsavtartalma 0,025%-nál kevesebb;
viii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,025%-nál kevesebb;
ix) aminosavtartalma 0,0025%-nál kevesebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm-nél körülbelül
0,275-nél kisebb;
xi) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nél körülbelül
0,25-nél kisebb; és xii) pH-értéke a 7,3-7,9 tartományban van.
Előnyösen a hialuronsavat vízzel keverjük, és ekkor a hialuronsav frakciót vízzel keverjük, s így a hialuronsav-frakció átlagos molekulatömege 150 000 és 225 000 közötti tartományban van. Még előnyösebben a hialuronsavfrakció a következő jellemzők közül legalább egy (és előnyösen valamennyi) jellemzővel rendelkezik:
i) körülbelül 1%-nál kevesebb szulfátéit mukopoliszacharidot tartalmaz teljes tömegére vonatkoztatva;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4%-nál kevesebb fehérjét tartalmaz;
iii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 100 ppmnél kevesebb vasat tartalmaz;
iv) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 ppmnél kevesebb ólmot tartalmaz;
v) glükózamintartalma 0,00166%-nál kisebb;
vi) glükoronsavtartalma 0,0166%-nál kisebb;
vii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,0166%-nál kisebb;
viii) aminosavtartalma 0,00166%-nál kisebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm hullámhosszon körülbelül 0,23-nál kisebb érték;
xi) UV extrinkciós koefficiense 280 nm-nél 0,19-nél kisebb érték; és xii) pH-értéke a 7,5-7,7 tartományban van.
Javasoljuk a LifeCore™ (Biomedical Inc.) kereskedelmi nevű nátrium-hialuronát alkalmazását, amelynek jellemzői az alábbiak;
Jellemzők Specifikálás
Külső megjelenése fehér-krémszínű részecskék
Szag észlelhető szaga nincsen
Molekulatömege 750 000 daitonnál kisebb
UV/Vis pásztázás, 190-820 nm tartományban a referens pásztázással azonos
OD 260 nm <0,25 OD egység
HU 211 689 A9
Hialuronidázzal szembeni érzékenység pozitív válasz IR pásztázás a referenssel azonos mg/g koncentrációjú oldat pH-értéke 6,2-7,8
Víz legfeljebb 8%
Fehéije <0,3 mcg/mg nátrium-hialuronát
Acetát <10,0 mcg/mg nátrium-hialuronát
Nehézfémek ppm-ben legfeljebb:
As Cd Cr Co 2,0 5,0 5,0 10, Mikrobális terhelést Endotoxin Biológiai biztonsági vizsgálat
Cu Fe Pb Hg Ni
10,0 25,0 10,0 10,0 5,0 nem figyeltünk meg <0,07 EU/mg nátrium-hialuronát a nyúlszemen végzett toxicitási tesztben megfelelő A nátrium-hialuronát egy másik formáját Hyaluronan HA-M5070 néven a Skymart Enterprises Inc. hozza forgalomba, ez utóbbinak jellemzői az alábbiak:
Eredmények
Sarzsszám pH-értéke
Kondroitin-szulfát
Fehérje
Nehézfémek
Arzén
Szárítási veszteség Izzítási maradék Belső viszkozitás Nitrogén
Hatóanyagtartalma Mikrobák száma E. coli
Penész és élesztő
HG1004
6,12 nem mutatható ki 0,05% legfeljebb 20 ppm legfeljebb 2 ppm 2,07%
16,69%
12,75 dl/s (XW: 679 000) 3,14%
104.1%
80/g negatív legfeljebb 50/g
A hialuronsav és/vagy sóinak más formáit, homológjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait és alegységeit más szállítóktól is vehetjük, például olyan cégektől, melyek az eddig ismert dokumentumok szerint a hialuronsav gyógyszertranszportra alkalmas formáját állítják elő.
Az alábbi irodalmi idézetek megfelelő hialuronsavat. forrásait és gyártási eljárásait, valamint elkülönítését tárgyalják.
A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan hialuronsavfrakciókat (beleértve azok nátriumsóit is) ismertet, amelyek:
(a) átlagos molekulatömege körülbelül 750 000nél nagyobb, előnyösen körülbelül 1 200 000-nél nagyobb. tehát behatároló viszkozitást számuk körülbelül 1400 cm’/g-nál nagyobb, és előnyösen körülbelül 2000 cmJ/g-nál is nagyobb;
(b) fehérjetartalmuk 0.5 tömeg%-nál kisebb;
(c) az 1%-os nátrium-hialuronát-oldat ibolyántúli fényelnyelése 257 nm hullámhosszon 3,0-nál kisebb.
és 280 nm hullámhosszon 2.0-nál kisebb;
(d) a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldattal készített 1%-os oldalának kinematikus viszkozitása 1000 centistoke-nál nagyobb, előnyösen 10 000 centistoke-nál is nagyobb;
/e/ a nátrium-hialuronát 0,1-0,2%-os oldatának (fiziológiai pufferoldatban) a moláris optikai forgatóké10 pessége 220 nm hullámhosszon mérve -11 x I03 ’-nál (cm2/mól diszacharid) kisebb;
(f) ha a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldatban készült l%?-os oldatának 1 ml-ét a majom üvegtestébe vezetjük, és azzal megközelítőleg az üvegtestnek a felét helyettesítjük, akkor jelentős sejtbeszűrődést az üvegtesten és az elülső kamrán nem tapasztalunk, a csamokvizen gyulladást nem tapasztalunk, sem homályosodást, és a szaruhártyán, szemlencsén, szivárványhártyán és reúnán kóros elváltozást nem figyelhetünk meg, ha a HUA (g) steril és pirogénmentes; és (h) nem antigén”.
Az 1 205 031 számú kanadai szabadalom (amely utal a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, mint a technika állására) szerint a hialuronsav-frakciók átlagos molekulatömege 50 000-100 000; 250 000-350 000; valamint 500 000-730 000; és részletesen tárgyalja előállítási eljárásaikat.
Abból a célból, hogy meghatározzuk a vérszinteket azokban a betegekben, akik a találmány megvalósítása szerinti gyógyszerformákat felhasználták, két topikus diklofenak készítmény farmakokinetikai profilját vizsgáltuk ismételt adagolás után.
A termékek egyike a Voltáról Emuigei volt, amelyet Nagy-Britanniában a Geigy cég hoz forgalomba; a másik egy hialuronsavval készült diklofenak készítmény.
így nyílt, ismételt dozirozású, keresztezett összehasonlítást végeztünk 6 egészséges, önkéntes egyénen randomizált, egyensúlyozott blokk alkalmazásával. A vizsgálat során az adagolási periódusok között egy kéthetes időszakot tartottunk, mindegyik periódus 14 napig tartott. A vizsgálati termékeket az első 6 napon át vittük fel minden egyes periódusban, és a hetedik napot vizsgálati napnak tartottuk fenn, aminek során az utolsó felvitelt végeztük, és vérmintákat vettünk.
A vizsgálat előtti és vizsgálat utáni időszakot magában foglaló időtartam megközelítőleg 6 hét volt.
Dózisok
Diklofenak (3.0%) 2,5%c hialuronsavval;
Dózis: körülbelül 2 g, naponta háromszor;
Az adagolás útja: topikus (Wl) Voltara! Emuigei. diklofenak-(dietil-ammónium)-só
1,16 g vizes gél (Geigy)
Dózis: körülbelül 2 g naponta háromszor
Az adagolás útja: topikus (Wl)
Adagolás: megfelelő betegeknek
A kiválasztott egyének a vizsgálati termékek egyikét topikusa vitték fel lábszárukra, és bedörzsölték bőrükbe körülbelül 2 g mennyiségben egy felvitel során, 6 egymást követő napon ál naponta 3 alkalommal. 2 g méretű dózist állítottunk elő, és ezt összehasonlítottuk egy szilikon-mintával, amelyet minden egyes paciensnek adtunk.
A 7. napon a krémet még egyszer a fenti módon alkalmaztuk, a Klinikai Kutatási Egység kutatóinak a felügyelete mellett.
Ezt követő 1 hét kimosási időszak után a folyamatot egy másik termékkel megismételtük.
E vizsgálatok az alábbi eredményekkel jártak (”H” hialuronsavas készítményt jelent; „V” Voltáról Emuigei készítményt jelent).
HU 211 689 A9
1. időszak (Valamennyi koncentrációt ngmí1-ben fejeztük ki)
A vizsgall beteg Időpont (óra)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-l 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1 ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND ND 5,1 ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND ND ND ND V-6
ND = nem mutattunk ki <>5,0 ng-ml ')
2. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng mi'-ben fejeztük ki)
A vizsgált beteg Időpont (őrá)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
V-l ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
! V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND - semmit sem mutattunk ki <<5,0 ng-ml 1)
További vizsgálatokat végeztünk a vérszint meghatározására. amelyek során a Proflex-et (ibuprofent tartalmazó készítményt) és az alábbi, hialuronsavat és ibuprofent tartalmazó készítményt hasonlítottunk össze.
(L) X PB 0.22 Hyanalgese krém 50 ml-es tubusban Mennyisége 3000 ml
Komponensek
A. olajos fázis Szállító — Sarzs Mennyi- ség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/- Amisol 450 g 15,0%
Brooksvax D Brooks/- Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5.0%
B. vizes fázis Szállító Sarzs Mennyi- ség Százalék
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 g 5,0%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 207 000) Skymart P01 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150g 5,0%
Suuocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Az alábbi eredményeket kaptuk:
(A) Proflex
A vizsgált beteg száma Az adagolá után eltelt idő (óra)
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 ND 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24 0,37 0,31 0,31 0,16
ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0.12 0,12 0,07 0.08 0,09 0,08 ND 0,06
3 ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
4 ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17 0,13 0,16 0,11 0,13
5 ND 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12 0,11 0,13 0,10 0,07
6 ND 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05 ND ND ND ND
Átlag 0,00 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0.11 0.12 0,11 0,09 0,07
S D 0,00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0.10 0,10 0.08 0,13 0,11 0,12 0,06
HU 211 689 A9 (B) Hialuronsav és ibuprofen
A vizsgált beteg száma Az adagolás után eltelt idő (óra)
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 ND 0.11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,08 0,11 0.16 0.14
2 ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,25 0.23 0,19 0,19 0.20 0,14
3 ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND 0,06 0,26 0,09 0,05
4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5 ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0.10 0.09 0,10 0,07 ND
6 ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Átlag 0.00 0.12 0,1) 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,07 0,11 0,09 0,06
S. D. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
ND: Nem mutattuk ki. tehát <0.05 mg/ml
A fenti eredmények világosan mutatják, hogy a hialuronsav alkalmazásával az NSAID vérszintje adagolás után sokkal alacsonyabb. 20
Előzetes közlés
Vizsgálatot végeztünk 3% diklofenakot 2,5% hialuronsavval tartalmazó gélkészítménnyel (109. számú készítmény), amint ezt előbb leírtuk, valamint olyan 25 készítménnyel, amely 3% diklofenak-nátriumsól tartalmaz, azonban hialuronsav forma nélkül (112, számú készítmény). E kísérletünket a 109.. illetve 112. számú készítmények vizsgálatára randomizáltan választottuk ki. E vizsgálatot még nem fejeztük be. azonban 31 30 betegről vezetett jegyzőkönyvet lezártunk. E betegek diagnózisa az alábbi:
betegen: a térd reumás ízületi gyulladása;
betegen: izom-izompólya-fájdalmat kiváltó pontok az M. trapezius területén; 35 betegen: az ízület körüli bántalmak a térden izzadmány nélkül;
betegen: ízület körüli bántalmak izzadmánnyal, a térdízületben.
Említett 31 betegünk életkora 22-75 év volt (27 nő, 40 4 férfi).
Valamennyi betegünket kórházban vizsgáltuk. A vizsgálat alá vett betegeinket alaposan megvizsgáltuk, és kiértékeltük az ízületen kívüli, valamint ízületi reumájukat. 45
Az 1. napon megállapítottuk az alapszintű fájdalmat a 10 cm-es vizuális analóg skálán, és a fájdalomérzékenységet (fájdalmat) kvantitatív módon mértük egy nyomástűrést mérő berendezéssel. Ezt követően a vizsgálandó gélt - körülbelül 2 g mennyiségben - a legerő- 50 sebb fájdalomérzést jelző bőrfelületre bedörzsöltük. A gélt naponta háromszor alkalmaztuk.
A reggeli bedörzsölés után 0,5, 1, 1.5 és 2 órával megmértük a fájdalomérzékenységel, és értékeit feljegyeztük. Ezt az eljárást a 2., 3. és 4. napon folytattuk; a 55 fájdalom erősségének mérését (a vizuális analóg skálán és a nyomáslűrő mérőműszeren) az 1.. 2. és 4. napon végeztük.
A vizsgálat megkezdése előtt, valamint a 4. nap végén megfigyeltük és feljegyeztük az orvos általános 60 kiértékelését, valamint a duzzadást, érintési érzékenységet és a mozgás korlátozódását.
Mivel vizsgálatunk még folyamatban van, statisztikai kiértékelés még nem áll rendelkezésre. További részleteket közlünk az 1. táblázatban.
109. sz. készítmény 112. sz. készítmény
Vizsgált egyének száma n = 16 n= 15
A fájdalom kedvezően enyhült 13 8
A fájdalom mérsékelten enyhült 2 2
A fájdalom nem enyhült 1 5
A fenti adatokból azt következtettük, hogy azon betegeinken. akiknek a 109. számú készítményt adagoltuk, a hamarabb vagy tartósabban jelentkező fájdalomcsillapító hatás (a 4. óráig bezárólag) jobban érvényesült, mint azon betegeinken, akiknek a 112. számú készítményt adtuk; különösen azokon a betegeken, akik az izom-izompólya érzékenységében. valamint az izzadmánnyal járó, térdízület körüli bántalmakban szenvedtek. Sem a 109. számú, sem a 112. számú készítménnyel kezelt betegeken nem figyeltünk meg hatást a duzzadmányra. ha ilyen egyáltalán fellépett. Szisztémás mellékhatásokat nem figyeltünk meg; egy betegünkön, akinek a 112. számú készítményt adagoltuk, a bőre megvörösödött a készítmény felvitelének helyén.
A fenti kísérletünk alatt, és előtte egy héttel a betegek NSAID hatóanyagot, kortikoszteroidokat vagy más fájdalomcsillapítókat nem kaptak.
Példák
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
Egy férfibetegünkön számos károsodást (bazális sejtkaretnóma) figyeltünk meg, így egyet a homlokán, ez nagyrészt „szarusodott epitéliumból és fekélyesedő részből állt. Folyamatosan kezeltük az 1. készítménynyel (több héten át. naponta több alkalommal, a tubusból kinyomott mennyiségű készítménnyel); a károso22
HU 211 689 A9 dások hámosodtak, hemorrágiás területek nem jelentkeztek, sem új területek nem képződtek (mint a múltban, amikor kezelés nem történt). A „szarusodott epitélium” és a homloki károsodás fekélyesedése szintén elmúlt. E betegünk a készítmény hatására teljes sikerrel válaszolt. Valamennyi bazális sejtkarcinómás sérülése feloldódott és eltűnt. Visszaesés nem fordult elő.
2. példa
Egy 60 éves férfi teniszkönyöke fájdalmassá vált, és ugyanezen az oldalon, az alkarján bazális sejtkarcinóma jelentkezett.
A beteg az 1. készítményt alkalmazta a fájdalom megszüntetésére a könyökén. (Fáik dr. ebben az időben a beteget nem kezelte, a könyökkel szomszédos bazális sejtkarcinómát nem ismerte, és a készítményt csupán a könyökfájdalom enyhítésére ajánlotta, a beteget úgy informálva, hogy a készítményt vigye fel, és dörzsölje be a fájdalmas könyökére.) A készítmény azonban „kiterjedt” a beteg bazális sejtkarcinómájára is. A beteg azt tervezte, hogy bazális sejtkarcinómáját sebészi úton egy másik orvossal eltávolíttatja, amikor azonban az orvosnak megmutatta. a bazális sejtkarcinóma már eltűnőiéiben volt (mivel az 1. készítmény arra is kiterjedt). Ezt kövatően Dr. Fáik tanácsára az 1. készítményt két további héten át közvetlenül alkalmazták a bazális sejtkarcinómára naponta háromszor. Két hét elmúltával a sejtkarcinóma eltűnt. és a későbbiekben nem újult ki.
példa
Egy férfibetegnek a bal halántékán (életkora 45 év fölött) súlyos bazális sejtkarcinóma alakult ki. Az orvosok ennek sebészi eltávolítását javasolták. A sebészi eljárás azonban veszélyes lett volna, mivel a károsodás az arcidegek közelében fejlődött ki.
A beteg felkereste Fáik dr.-t, aki azután a 2. készítményt naponta háromszor dózismennyiségben alkalmazta.
nap elmúltával a károsodás 75%-ban elmúlt. A sebészi eljárást elhalasztották, és a kezelést folytatták: a 2. készítményt további 2 héten át dózismennyiségben vitték fel. Ezen időszak végén a sérülés tökéletesen oldódott, eltűnt sebészi beavatkozás nélkül, és a továbbiakban nem újult ki.
4. példa
Korai 40-es éveiben levő férfibeteg jobb halántékán visszatérő aktinikus szarusodási károsodás jelentkezett. Korábban ezt más orvosok megkísérelték eltávolítani, többek között folyékony nitrogén alkalmazásával (két esetben) végső megoldás nélkül. A károsodás kiújult. A beteget Fáik dr.-hoz küldték, aki a károsodást az 1. készítménnyel kezelte úgy, hogy azt naponta háromszor 7 napon át dózismennyiségben vitte fel. Hét nap elteltével a károsodás teljesen oldódott, és a következőkben nem újult ki.
5. példa
Egy púpos férfibetegünk állandó hátfájdalmakról panaszkodott. Fájdalomcsillapító orális alkalmazása és készítményeknek a hátán végzett bedörzsölése a hátfájdalmakat csak kevéssé enyhítette.
Amidőn NSAID hatóanyagot hialuronsavban közvetlenül alkalmaztunk a hátán, a hátfájdalma enyhüli, majd megszűnt.
Amidőn N-metil-glükaminban oldott indometacint és naproxent hialuronsavban oldva vittünk fel, a beteg néhány mellékhatást tapasztalt. Ha ellenben Toradol™ készíményt [ketorolak (±)-irometamin-sója, prosztaglandinbioszintézist gátló, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő szer] használtunk, a hátfájdalom enyhült, és egy időre megszűnt, mellékhatások nélkül. A készítményeket a hátfájdalom helyén bőségesen vittük fel.
6. példa
Bazális sejtkarcinómában szenvedő férfibeteget előbb egy onkológus kezelt, aki megkísérelte a sérült területet kimetszeni (sikertelenül), majd a károsodott területet - ismét sikertelenül besugárzással kezelte. Ekkor a beteg Fáik dr.-t kereste fel, aki a találmány szerinti készítménnyel kezelte (diklofenak nátrium-hialuronáttal és vivőanyaggal együtt). E készítményt körülbelül 1 hónapon át naponta háromszor vitték fel, ekkor a sérülés eltűnt. Az utolsó 2 hétben némi elülső hámhiány és enyhe felső hámhiány jelentkezett ez azonban pusztán hialuronsav felvitelével tisztult.
Ez a klinikai eset világosan mutatja, hogy a jelen találmány szerinti készítmények sikeresen alkalmazhatók még akkor is, ha előzőleg (sebészeti úton és besugárzással) sikertelenül jártak el.
7. példa
Egy másik betegen a metotrexátot vitték fel hialuronsavban, topikusan egy pszoriázisban szenvedő betegre. A készítmény felszívódott, és a pszoriázis megszűnt.
5. példa
Egy betegünknek mellkasában vázizom eredetű rákos áttétel, és bőrén rostos kéreg alakjában is áttétel alakult ki.
Diklofenakból (Voltaren) és nátrium-hialuronátból álló készítményünk helyi alkalmazásakor fájdalmai drámaian csökkentek, és a bőrön levő és csontáttételei folyamatosan javultak.
Topikusan alkalmazott diklofenak (3%) 2,5% hiaiuronsavat tartalmazó gélben
Egy gyakorló orvos összefoglalta a 2,5% hialuronsavat tartalmazó gélben mint alapanyagban levő 3% diklofenak gél hatásosságát 3 napnál hosszabban nem tartó, akut traumás sérülések esetén. A kezelt betegek életkora 18 és 65 év között volt. A betegek kiválasztása során a szokásos kizárási kritériumokat követték: a terhesség, aszpirin, NSAID hatóanyagok, allergiás és aktív peptikus fekélyek eseteit kizárták.
Egészében 30 esetből az alábbi impresszióik voltak:
1. A topikus H. D. (nátrium-hialuronátot és diklofenakot tartalmazó készítmény) nyilvánvaló fájdalomcsillapító hatást fejtett ki, és hatása gyorsan, 1 órán belül kifejlődött; ez a jelenség egyéb, általunk használt nemszteroid hatóanyagok esetében nem volt szembetűnő.
HU 211 689 A9
2. Mivel a gél topikus készítmény, a betegek kezelési formaként szívesen fogadták, mert könnyen alkalmazható, helyi és szisztémás mellékhatásai nincsenek, és a ruha elszínezése nélkül könnyen felszívódik. 5
3. A gyulladáscsökkentő hatás egyenértékű volt a hasonló károsodásokra orálisan alkalmazott NSAID hatóanyagok hatásával, azonban mellékhatások veszélye nélkül.
Összegezve tehát azt mondhatjuk, hogy a gélkészítmény fájdalomcsillapító hatása különb, gyulladáscsök10 kentő hatása pedig azonos más topikusan adagolt NSAID hatóanyagokkal, azonos gyulladáscsökkentő hatása van orálisan adagolt NSAID hatóanyagokéval, és a gyakorló orvos kiértékelése szerint a betegek sokkal kedvezőbben fogadják, mint más, diklofenakot vagy piroxikámot tartalmazó topikus készítményt.
A topikusan alkalmazott NSAID hatóanyagokkal, valamint szteroidokkal összevetve, a gyakorló orvos az előbbieket kontakt bőrgyulladás, rovarcsípések és UV erythema esetében, minden esetben pozitív eredménnyel, és ezeken a területeken kettős vak vizsgálatokkal alkalmazta.
Krónikus körülmények - kiértékelések 2,5% hialuronsav és 3% diklofenak kombinációja (HD)
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P) Negatív (N) Nem kommentálható (NK)
L, A. (férfi) L „ . 1956. ápr. 11. Túlérzékenység Súlyosan rossz közérzet hátgerincen végzett műtét és rudak beillesztése után (1989). Még kendők érintésére is igen rossz közérzete alakul ki. Kezdetben EMLA-val kezelve túlérzékenysége csak átmenetileg csökkent, azonban 3 napig hialuronsav-diklofenak készítménnyel kezelve túlérzékenysége jelentősen csökkent, és ez legalább a gél 4 hetes alkalmazása során folytatódott. P Példa a kérdéses idegvégződés túlérzékenységére kifejtett perifériás hatásra
K. B.(nő) 1958. aug. 6. Krónikus porclágyulás, amely talán 1976-ban kezdődött Jobb térdét kezelték, amely kezdetben roszszabb volt. és kedvezően válaszolt, majd megkezdték a bal térd kezelését, mely nem volt annyira fájdalmas, és szintén pozitív választ adott. Itt beépített kontroliunk van. p
D. E. (nő) Krónikus idegeredetű fájdalom a bokában, párosult érzéketlenséggel Kezdetben némi javulást érzett, amely nem folytatódott, bár kezdetben válasza pozitív volt - ez placebo reakció lehet. N
D. C (nő) 1951. júl. 11. Krónikus hátfájás, esetleg csontfeluleti tünetcsoport, vagy érzékelő pontok következtében; valójában diagnózisa ismeretlen N
C. C. 1925. jan. 18. Krónikus ízületi tokgyulladás a jobb csípőn és jobb térden Határozott hatás a térden, ahol a felvitel céltávolsága rövid. A csípőn szembetűnő hatás nem mutatkozott. P
A. G.(nő) 1958. júl. 11 A romboid izmok gyulladása motorbaleset után Kezdetben piacéból adtunk, ez csak marginális vagy minimális halasi hozott. A készítmény alkalmazása hatásosnak bizonyult, és nem telte szükségessé az érzékelő pontok terápiáját. P
C. H.(no) 1961. aug. 22. Krónikusan kiújuló ingyulladás a jobb könyökben Jelentős hatás nincsen, erélyes terápia sem eredményes (kortizon befecskendezésével sem). N
S. H.(nő) 1955. júl. 16. In-és izomgyulladás Az íngyulladás megszűnt a készítmény alkalmazása során. Jelenleg ismét dolgozik. P
D. M. (férő) 1947. jún. 17, Ideggyulladás A betegnek igen szokatlan fájdalma jelentkezett a lágyékában idegsérúlést követően. Fájdalomérzése csökkent a készítmény alkalmazása során, jelenleg még kezeljük. Túlérzékenysége módosult, bár fájdalma (amely fantomjelenség NK
HU 211 689 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P) Negatív (N) Nem kommentálható (NK)
P. J. 1945. jún. 15. Izületi tokgyulladás a jobb csuklón A tünetek 50%-ban javultak a hialuronsav-diklofenak készítmény hatására, azonban ismét jelentkeztek a kezelés megszüntetésekor. Ennek pontos oka bizonytalan. NK
D. J. (nő) Háti izomgyulladás A gél alkalmazása során az izomgyulladás megszűnt és csak kevés mellékhatása volt. A gyógyszerelés során a tünetek megszűntek. Az izomgyulladás okának pontos diagnózisa bi- zonytalan. P
D. K.(nő) 1938. aug. 17. Súlyos ízületi tokgyulladás a bal vállon Ennek a páciensnek több éven át ízületi tokgyulladása volt a bal vállában, csak átmeneti enyhülést hozott a kortizoninjekciókkal végzett kezelés, és alig segített a topikusan alkalmazott proxikám. Megindítottuk a helyi diklo- fenak-kezelést, ennek hatására fájdalma 20 percen belül csökkent, és ez 4-6 órán át tartott (lásd 1992. márc. 11-én írt levelét). Jelenleg a HD készítményt szabályszerűen használja, és észlelése szerint ez a krónikus fájdalom más területein is hasznos. E betegünk a Krónikus Fájdalom Tanulmányozásának Egyesülete elnöke, tisztán látja a gyógyszeres és placebós kezelés körülményeit. KétD. C. S. implanlátumot vi- sel. P Kiválóan értékelhető eset.
J. L. (férfi) 1945. dec. 10. Facet-tünetcsoport után másodlagosan jelentkező, krónikus izomgyulladás A fájdalom számos erélyes kezeléssel sem volt befolyásolható. N
R. M, C. (nő) 1957. jún. 13. Gyökérkimetszést követő ideggyulladás a háton jelentkező fájdalommal Nehéz eset tekintélyes átfedéssel; a HD kezeléssel némi enyhülés jár. amely 30-40%-osra becsülhető. Érdekes módon túlságos érzéketlensége csökkent. NK
R. M. (női 1952. aug. 20. Krónikus ízületi tokgyulladás A HD készítmény alkalmazása során jelentős javulás állt be a fájdalmakban, a kezelés megszüntetésekor a fájdalom kiújult, és ízületbe fecskendezett kortizonra volt szüksége. P
G. M.(nő) | Szubakut íngyulladás a jobb bokában A fájdalom gyorsan, 1 napon belül megszűnt, a boka funkciója visszaállt. P
P. M. (nő) 1946. szept 20. Akut és krónikus csontízületi gyulladás az első lábközépi ízületben Gyors fájdalomcsillapító hatás, gyors felépüléssel. P
D. N.(nő) 1944. márc. 10. Krónikus izomhüvelygyulladás a lábon A HD kezelésre kitűnően válaszolt; orálisan alkalmazott NSAID kezelésre nem válaszolt, fizioterápiára sem. A pozitív eredmény kérdéses a rövid alkalmazási idő miatt, mivel a hatás célzott helye nagyobb távolságban érszövetben van. P
Β. P. (nő) 1920. márc. 4. Súlyos, krónikus térdízületi gyulladás; orális NSAID kezelés nem lehetséges Kezdetben egyik térdét kezeltük olyan jó eredményekkel, hogy mindkét térdét kezelésbe vettük (lásd a levelét). Nemcsak a fájdalom, hanem a duzzanat is jelentősen csökkent. Ennek eredményeként fájdalomérzése és ennek erősödése mozgáskor csökkent, mozgása javult, talán a duzzadás csökkenése miatt is. Érdekes, hogy súlyos felületi és visszeres csomói és kifejlett tromboflebitisze van a jobb térde körül, és ez a terület - egy véletlen kezelés folytán kisebb vörösödést és feszülést mutatón, mint az ez alatt elhelyezkedő tromboílebitisz. P Mellékhatások nem jelentkeztek. A kezelt terület alatti, tromboflebitiszes terület alkalmilag feltisztult.
HU 211 689 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P) Negatív (N) Nem kommentálható (NK)
S. P. (férfi) 1948. nov. 6. Idiopátiás, diffúz ízületi tokgyulladás a kezeben Hasonló epizódjai voltak csekély válasszal számos kezelésre, beleértve az oráli san adott NSAID hatóanyagokat is. NK
w. s. 1945. jún. 4. Krónikus ideggyulladás a comb oldalsó bőridegének sérülése következtében Számos kezelést végeztek, többek között sebészi beavatkozást is, eredmény nélkül. Túlságos érzékenysége csökkent, fájdalomérzésében nem volt változás. NK
M. S. (nő) 1928. jún. 4. Krónikus ízületi tokgyulladás Több kezelésre nem válaszolt; a kezelésre a háttéri fájdalomérzés megszűnt, azonban az akut fájdalom egyes mozdulatok közben még jelentkezik. P
I. S. (nő) 1948. jan. 15. Krónikus ízületi tokgyulladás Számos kezelésre, így orális és topikus NSAID kezelésre nem válaszolt A HD készítmény alkalmazása során a fájdalma megszűnt - mint egyéb terápiák során - és ez a gyógyszerelés során tartott. Sebészi döntésre utaltuk. P
G. S.(női 1947. márc. 26. Krónikus in- és ízületi gyulladás Az orális diklofenak kezelést megszakították gyomorhurut és íékélyes kórtöriének következtében, HD alkalmazása során azonos vagy jobb eredményt értek el, mint orálisan adott NSAID hatóanyagokkal. P
V. K. (nő) 1939.jan. 1. Krónikus íngyulladás A fájdalom és az érintési érzékenység is kedvezően enyhült a HD alkalmazásakor, azonban a géllel végzetl kezelés megszakításakor a tünetek kiújultak. Ekkor intramuszkulárisan szteroidokkal kezelték. A fájdalomra: P A megszüntetésre: N
G H (férfit 1921. nov. 3. Akut vagy krónikus csontízületi gyulladás a bal kézen Tekintettel korára és általános orvosi állapotára. lopikus kezelés szempontjából ideális alany. A bal vállának lokgyulladását előzetesen már topikusan kezelték piroxíkámmal. P Közölték, hogy a HD jobban felszívódik. mint a topikusan alkalmazott piroxikám
J. A. (térfi i 1958. febr. 6. Baleset és műtét utáni súlyos csontízületi gyulladás a bal lábszáron. Orálisan adott NSAID hatóanyagok alig sikeresek. és a gyomornyálkahártyát ingerük Jó eredmény a felületi fájdalomcsillapításban, különösen a bőralatti telületet ingerlő kapcsok helyén: csekélyebb hatás a mélyebben fekvő, súlyos térd-csontízületi fájdalomra. Ez a fájdalom igen súlyos volt, és narkotikumokat igé- nyelt. P
L. M. (férfi) 1951. nov. 30. Krónikus felületi izomgyulladás Jobboldalt a súlyos romboid-gyulladás a HD kezelés hatására igen határozottan javult a fájdalomérzés és az érintési érzékenység is. P
T. K. (nő) 1970. ápr. 23. Krónikus tokgyulladás akut fázisa a jobb kézen sportolás közben elszenvedett sérüléstől Gyors és kitűnő fájdalomcsillapítás után gyulladáscsökkentő válasz egy fiatal nőbetegen, aki NSAID hatóanyagot nem szedhetett idült gyomorhurutja következtében. N
A. D.(nő) 1949. jan. 3. Krónikus diffúz fájdalom feltehetően izomgyulladás következtében HD kezelésre alig válaszolt. Beható vizsgálat, számos konzultáció és kezelés után a fájdalom nem diagnosztizált és nem válaszol. N
Ν. H.(nő) 1925. márc. 25. Szubakut tokgyulladás a jobb bokán Kitűnő fájdalomcsillapító válasz és gyulladáscsökkentő hatás néhány napon belül. Kifejezett klinikai javulás. Tekintettel a beteg általános orvosi állapotára és magas vérnyomására, orális NSAID hatóanyagok nem alkalmazhatók. P
HU 211 689 A9
A beteg nevének kezdőbetűi Születési idő Diagnózis Megjegyzések a kimenetelről Pozitív (P) Negatív (N) Nem kommentálható (NK)
M.D. 1934. ápr. 10. Szubakut reumás ízületi gyulladás Orális NSAID kezelésre nem válaszolt; ezek gyomorhurutot okoztak. Topikus piroxikám-kezelés nem járt eredménnyel. A HD kezelésre nem kaptunk választ. N
M. W. (nő) 1946. máj. 7. Heberden-féle fájdalmas duzzadt csomók, amelyek a mozgást nehezítik Igen lassú, pozitív kimenetel, kezdetben a fájdalom csökkent, ezt követte a duzzanat csökkenése. Állapotának kóroktana ismeretlen, részben genetikai. Érdekes lett volna ujjait felvált- va kezelni termográfiás megfigyeléssel vagy anélkül. P
L. P. (nő) 1923. júl. 20. Szubakut csontízületi gyulladás akut fázisa a kézen Heberden-c somókkal Kezdetben Idarac-kal kezelték, csekély válaszszák kezeinek generalizált ízületi gyulladása kissé javult. A Heberden-csomók nem változtak. Az Idarac leállítása után gyomorhurut következtében fájdalom lépett fel. A HD kezelés különösen kedvező eredményeket adott a csomók érintési érzékenységének megszűnésével és az ízületi gyulladás nyugtatásával. Érdekes módon a kezelés leállítása után 1 hónappal ki- újulás lépett fel. P
J. G. (nő) 1950. nov. 24. Facetgyökátmetszés után túlságos érzékenység, kifejezett fájdalommal és túlérzékenység- gel a lapockák között. Orális NSAID kezelésre és EMLA kezelésre nem válaszolt. HD felvitele jelentősen enyhítette a felületi fájdalmat, de a mélyebb fájdalomra nem hatott. Az a benyomásom, hogy a mélyebb fájdalomérzés a facet-idegszakasz következtében lépett fel, tehát topikus gyógyszerelés hatásterületén kívül esik. A bőr érzékenysége kétségtelenül csökkent. NK
S. W. (nő) 1939. szept. 10. Porclágyulás következtében fellépő térdfájdalom A múltban orálisan adott NSAID kezelésre megbetegedett, és magas vérnyomása szintén akadályt jelentett az ilyen gyógyszereléssel szemben. A HD alkalmazásával kedvező fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatást ér- tünk el, azonban ennek megszakítása után a fájdalom kiújult Artroszkópiás sebészi beavatkozás után a fájdalom enyhült. P (Az alkalmazás idején hatást értünk el.) Állapota csak sebészi beavat- kozás után gyógyult.
Kétféle típusú fájdalmi válasz csak az egyikben
1. Érdekes módon az egész sorozatban egyetlen esetben sem mutatkozott lokális mellékhatás, sem pedig - amint régebbi vizsgálatainkból vártuk - általános vagy szisztémás mellékhatás. E beszámolónk elkészülte óta egyetlen enyhe szőrtüszőgyulladásos esetünk volt, amely válaszolt a kezelés megszakítására. s megszüntethető.
2. Számos beteg megjegyezte: érezte, hogy a gél bőrének a szövetét és lágyságát javította, ruházata nem lett szennyezett, és ruháit a készítmény nem színezte.
3. A lopikus tromboflebitisz egy esetében, ahol a gyulladásos véna keresztezte a kezelés területét, a kezelés területén levő vénaszakasz javult, míg az e területen kívül fekvő része nem javult. Ez ismét hasonlít az orális NSAID kezelések tapasztalataihoz.***
A bazális sejtkarcinómában szenvedő betegekről készültek az 1-6. számú fényképek, míg a hátsó lábak bőrén előidézett daganatokról (egerek esetében) készültek a 7. ábra fényképei. A betegeket NSAID hatóanyagok és hialuronsav (beleértve a nátrium-hialuronátot) kombinációival kezeltük a találmány szerint (3% diklofenak 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gélalapanyagban). Mind a hat ábrasort különböző személyek fényképeivel láttuk el, és az alábbiakban az ábráinkat (fényképeket) részletesebben leírjuk, és megmagyarázzuk. Az egereknek a hátsó lábuk bőrén kiváltott tumorjuk volt; 2 ml adagokban Novatront (adagonként 10 mg; Mitoxantrone készítmény) és 2,5% nátrium-hialuronátot kaptak (a bőrre dörzsölve) a beteg helyen. A tumorok méretcsökkenése világosan mutatta, hogy a hialuronsav hatására a gyógyszer perkután úton jutott a tumorhoz (lásd 7. ábra).
HU 211 689 A9
A betegekkel kapcsolatban továbbá az alábbi megjegyzéseket tesszük.
R. W.-re és az 5. ábrára vonatkozóan: az 5a és 5c ábrákból kivehető, hogy a beteg bazális sejtkarcinómában szenvedett, amely a nyakán (5c ábra) és halántékán (5a ábra) fejlődött ki. Életkora következtében (86 éves) ez az egyén a nyakán levő bazális sejtkarcinómát nem érte el, hogy a kezelést elvégezhesse. így az 5c ábrán látható bazális sejtkarcinóma kezelés nélkül maradt, és növekedett (lásd az 5d ábrát). A halántékán levő, 5a ábrában bemutatott részt azonban elérte, és a bazális sejtkarcinóma kezelésére előírt gyógyszerforma felvitele után (a halántékára és a homlokára) az 5b ábrában bemutatott eredményeket értük el; a bazális sejtkarcinóma eltűnőiéiben van. így ennél az egyénnél önkontroll állt rendelkezésre.
R. F.-re és a 4. ábrára vonatkozóan: a 4a és 4c ábrákon nyilak mutatják a kezelésre szoruló bazális sejtkarcinóma két területét; az eredményeket a 4b és 4d ábrákon mutatjuk be, és szintén nyilakkal jeleztük (a találmány szerinti kezelés után).
H. A.-ra és a 3. ábrára vonatkozólag: a 3. fényképek nyilakkal mutatják a bazális sejtkarcinóma két területét. NSAID-hatóanyaggal és hialuronsavgéllel végzett kezelés (naponta háromszor) 1992. január 26-tól 1992. március 16-ig azzal az eredménnyel járt, hogy a bazális sejtkarcinóma feltisztult, ahogyan ez a 3b és 3d ábrákból látható.
Ugyanez érvényes M. F. férfibetegre és a 2. ábrára vonatkozólag: a fényképekből ez világosan kitűnik (lásd a 2a ábrát és a 2b ábrán bemutatott választ).
W. D. férfibetegre és az 1. ábrára vonatkozólag: a felső nyíllal jelölt felső károsodás - amint az la ábrán látható - a találmány szerinti kezelés után elmúlt (lásd az 1. ábrát), az la ábrán látható két alsó károsodás legjobb úton van a teljes eltűnés felé (lásd az 1b ábrát).
D. E nőbetegre és a 6. ábrára vonatkozólag: a károsodás hosszabb időn át kezeletlen maradt, és fokozatosan megtámadta a szemét. Sebészi megoldásra a szem veszélyeztetése nélkül nem gondolhattunk A dózismennyiségek találmány szerinti, hosszabb időn át tartó alkalmazása (felvitele) után a bazális sejtkarcinóma mérete állandóan csökkent.
A 7.. közelebbről a (7a) ábra olyan egereket mutat be. amelyek hátulsó lábuk bőrén előidézett daganatokat hordoztak. A kezelést úgy végeztük, hogy a leborotvált, hátsó, daganatos lábaikra folyamatosan vittünk fel bedörzsöléssel a találmányunk szerinti dózismennyiségeket. Ennek hatására a daganatok mérete csökkent.
Vizsgáltuk továbbá a hialuronsav, mint gyógyszervivőanyag hatását az 5-fiuor-uracil (5-FU) rákellenes hatóanyag esetében.
E vizsgálatunkat a daganatba adott befecskendezéssel végeztük.
B. (2) kísérleti modell
I. Módszerek és anyagok
a. Állatok: Fisher 344 hím patkány, testtömege 200-250 g
b. Daganatmodell: Fisher-féle hólyagkarcinóma;
a daganatot - 2 mm méretű élő daganatfragmentum alakjában - szubkután úton trokárral ültettük át a jobblábra.
c. A kezelést akkor kezdtük meg, amikor a daganat mérete körülbelül 1,5 cm-t elért (beültetés után 2 héttel).
1. Az alábbi hatóanyagokat daganatba adott befecskendezéssel adagoltuk (a jobb lábba); ezzel egyidőben a normális bőrbe (a bal lábba) azonos befecskendezést végeztünk.
A csoport: ’Η-5-FU 5 mg/kg + konyhasóoldat [0,3 ml (a tumorba)]
B csoport: 3H-5-FU 5 mg/kg + hialuronsav 15 mg/kg [0,3 ml (s. c.)]
A 3H-FU-t hialuronsav (HA) nélkül vagy HA-val egyszeri dózis (0,3 ml) formájában a jobb lábon levő daganat középpontjába fecskendeztük 30 gause méretű tű segítségével. Ezzel egyidőben a bal lábon a normális bőrbe is ugyanilyen befecskendezést végeztünk.
Ezt követően a daganatot és a bőrt különböző időpontokban (1 óra múlva, 6 óra múlva) eltávolítottuk, és meghatároztuk a szövetben maradt radioaktivitást.
2. Eredmények
Valamennyi eredményünket az átlag ± S. E. alakjában fejeztük ki.
Tumorszövel Normális bőr
3. Következtetés
1. Az 5-FU + HA csoportban a radioaktivitás felhalmozódott. és tartósan a daganatszövetben maradt, míg a normál szövetben (bőrben) gyors klirenszét mutattuk ki.
2. Az 5-FU csoportban a radioaktivitás közvetlenül eltűnt a daganatból vagy a normális szövetből, és diffúzió útján főleg a hajszálerekbe került.
---Az 5-FU képes szabadon elmozdulni a szövetközi üreg és a hajszálerek között.
A hialuronsav. mint gyógyszer-vivőanyag hatása a rák célzott kemoterápiájában:
HU 211 689 A9
A. (1) kísérleti modell (intravénás befecskendezéssel)
1. Módszer és anyagok
a. Állat: Fisher 344 hím patkányok, testtömegük 200-250 g
b. Daganatmodell: Fisher-féle hólyagkarcinóma
A daganatot (2 mm méretű élő daganatfragmentum alakjában) szubkután úton trokárral ültettünk az állat jobb lábára.
c. A kezelést akkor kezdtük meg, amikor a daganat mérete körülbelül 1,5 cm-t ért el (két héttel az átültetés után), ekkor a daganat tömege 1,0 ± 0,3 g volt.
A hatóanyagot intravénásán a hímvessző vénáján át adagoltuk.
A csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-5-FU 30 pCi) + konyhasóoldat
B csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-5-FU 30 pCi) + 15 mg/kg HA
C csoport: 20 mg/kg 5-FU (3H-t-FU 30 gCi) + 15 mg/kg HA + 3H-HA 30 mCi)
2. Mintavétel
a. ADR. 5-FU halmozódása a daganatszövetben és a májban (1) A daganatot sebészi úton eltávolítottuk (és vért vettünk) a hatóanyag adagolása után *előre meghatározott időben. Mértük a daganat tömegét (és a vért centrifugálva plazmamintát kaptunk).
*A hatóanyag adagolása után 15 perccel, 3 órával, 4 órával ... Ezzel egyidőben kivettük a májat a radioaktivitás meghatározása céljából.
(2) A daganatszövetben a radioaktivitást folyadékszcintillációs számláló műszer alkalmazásával határoztuk meg.
3. Következtetés
Radioaktivitás daganatszövetben és a májban
Daganat Máj
l5 perc után 3H-5FU (n = 6) 2810± 165 18680± 625
3h- 5FU+HA (n = 6) 352±190 23593 + 1460
3H-5FU- 3h-ha (n = 4) 4087 ± 681 32060 + 2145
60 perc után 3H-5FU (n = 3) 1751 + 149 5451 ± 841
3h- 5FU+HA ín = 4) 2599 ± 489 8265 ± 1849
3 óra után 3H-5FU (n = 6) 1493 ± 227 2230 ± 449
3h- 5FU+HA (n = 6) 2512 ± 449 2897 ± 340
3H- 5FU+3H- HA (n = 4) 3606 ± 929 6977 ± 1633
’H-FU (n = 3) 853+ 129 1129 + 70
5 óra után ’H- 5FU+HA (n = 3) 1981 ± 479 1754 ± 248
’H- 5FU+’H- HA (n = 3) 2168 + 163 3018 + 325
Átlag + S. E. HA; 15 mg/kg (30 pCi/kg)
5-FU: 20 mg/kg (30 pCi/kg)
1. A radioaktivitás az 5-FU+HA csoportban a daganatszövetben nagyobb, mint az 5-FU csoportban. Szignifikáns különbség (p > 0,05, ANOVA) áll fenn a befecskendezés után 3 órával a HA-val és HA nélkül végzett kezelés eredménye között. Az 5-FU+HA csoportban a daganaton belüli koncentráció értéke tartósan megmaradt. (Ezt a retenciót a daganatba adott befecskendezés vizsgálata megerősítette.)
2. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a HA képes növelni az 5-FU felvételét a daganatszövetbe. Ez a jelenség a HA eloszlásának az eredménye (a daganatszövetben a HA az extracelluláris mátrixról eltűnhet), valamint a daganatszövet különleges vaszkuláris sajátságainak a következménye (a daganat ereinek hiperpermeabilitása a HA-val mint makromolekuláris hatóanyaggal szemben).
Jóllehet számos változtatás végezhető a találmányon a találmány eredeti oltalmi körének túllépése nélkül, nyilvánvaló, hogy a fenti leírás csupán illusztrálja, de nem korlátozza találmányunkat.

Claims (79)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy bőr és/vagy exponált (szabadon levő) szövet kóros folyamatának és/vagy károsodásának (traumájának) helyére történő helyi (topikus) adagolásra - egy ilyen betegségben vagy kóros állapotban szenvedő egyén kezelésének szükségessége esetén - egy készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyiségének többszörösét tartalmazza, amely dózismennyiség egy, a bőr és/vagy exponált szövet betegségének és/vagy kóros állapotá29
    HU 211 689 A9 nak a bőr és/vagy exponált szövet kóros folyamatának és/vagy traumájának helyén történő kezelésre szolgáló hatóanyagnak terápiásán hatásos, a beteg szempontjából nemtoxikus dózismennyiséget és hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét tartalmazza a hatóanyag eljuttatására (eljuttatásának megkönnyítésére vagy előidézésére) a betegség vagy kóros állapot kóros folyamatának és/vagy traumájának a helyére.
  2. 2. Az 1.igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt alkotó, minden egyes készítmény hatásos, nemtoxikus dózismennyisége a bőr és/vagy exponált szövet amelyre a készítményt felvinni kívánjuk - 1 cm2-ére vonatkoztatva a hialuronsav formáját legalább körülbelül 5-10 mg mennyiségben tartalmazza.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavés/vagy sói és/vagy homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észteret, fragmentumai és/vagy alegységeiként hialuronsavat és/vagy annak valamelyik sóját tartalmazza.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  5. 5. Az 14 igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a bőr és/vagy exponált szövet betegsége és/vagy kóros állapota a traumának és/vagy kóros folyamatnak a helyén bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás károsodások. májfoltok, pikkelyes sejtdaganatok, az emlőrák bó'ráttétcle. a bőrön fellépő elsődleges és áttételes melanóma, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, emberi papilloma-vírus (HPV) - beleértve a méhnyak HPV-vírusát is - pszoriázis (mind plakk-típusú, mind körömágyi pszoriázis), bőrkeményedések a lábon vagy terhes nők hajhullása.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot olyan, hatásos, nemtoxikus dózismennyiségben tartalmazza. amely a prosztaglandinszintézist gátolja.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyagot tartalmaz.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként rákellenes hatóanyagot tartalmaz.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy rákellenes hatóanyagként novantront tartalmaz.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy NSAID hatóanyagként diklofenakot. indometacint, naproxent vagy ketorolak (±)-trometamin-sóját tartalmazza.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy NSAID hatóanyagként ibuprofent, piroxikámot, propionsavszármazékokat, acetilszalicilsavat vagy flunixint tartalmaz.
  12. 12. Topikusan felvihető, bőrbe (intrakután úton) hatoló (leginkább a felhámra célzott) szisztémás úttól függetlenül (lényegében nem a vér útján) ható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy olyan dózismennyiség többszörösét tartalmazza, amely dózismennyiség topikus adagolásra alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és segédanyagokat; egy nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyag, így diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-sójának gyógyászati szempontból hatásos, a bőr és exponált szövet betegségének és/vagy kóros állapotának kezelése és megszüntetésének elősegítése szempontjából hatásos, így bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások, gombás károsodások, májfoltok, pikkelyes sejtdaganatok, emlőrák bőr-áttétele, a bőr rosszindulatú elváltozásai és/vagy daganatai, a bőr elsődleges és áttételes melanómája, nemiszervek szemölcsei, méhnyakrák, HPV - beleértve a méhnyakrák HPV-vírusát is - pszoriázis (mind plakk-típusú, mind körömágyi pszoriázis), a lábon levő bőrkeményedések és terhes nők hajhullásának kezelése és megszüntetése szempontjából hatásos, a beteg szempontjából nemtoxikus dózismennyiségét; valamint hialuronsav és/vagy sóinak hatásos, nemtoxikus mennyiségét tartalmazza, az NSAID hatóanyag gyors eljuttatásának (transzportjának) megszüntetésére vagy előidézésére a hialuronsav-forma által a bőr kívánt helyére, beleértve a betegség vagy kóros állapot helyét a felhámban vagy exponált szövetben, ahol az tartósan megmarad, és a prosztaglandinszintézis gátlásával a betegség vagy kóros állapot kezelését és megszüntetését elősegíti.
  13. 13. A 12 igénypont szerinti gyógyászati készítméry, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav és/vagy sóinak hatásos, nemtoxikus dózismennyiségeként a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatására körülbelül 5-10 mg-nál nagyobb mennyiséget tartalmaz a bőrnek vagy exponált szövet azon megbetegedett vagy kóros állapotú területének 1 cm2-ére vonatkoztatva. ahová a dózismennyiséget felvinni kívánjuk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsavat és/vagy hialuronsavsót tartalmaz.
  15. 15. Gyógyászati készítmény, amelyből dózismenynyiségek vehetők ki. és a bőrre felvihetők betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, amely készítmény (1) egy emberen, a bőrön és/vagy exponált szöveten fennálló betegség vagy kóros állapot kezelésére alkalmas gyógyszert és/vagy terápiás szert, és (2) hialuronsavat és/vagy annak sóit és/vagy a hialuronsav homológjait, analógjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmentumait vagy alegységeit tartalmazza. emberen a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolásra alkalmas formában, azzal jellemezve, hogy ha
    HU 211 689 A9 egy hatásos dózismennyiséget - amely a fenti (1) és (2) komponenst hatásos, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza - a készítményből kiveszünk, és adagolunk, akkor (i) az az adagolás után a bőrben és/vagy exponált szövetben rendelkezésre áll a betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, mivel behatol a trauma és/vagy kóros folyamat kezelésre szoruló helyére, és (ii) tartalmazza a (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét az (1) komponens eljuttatására (transzportjára) vagy eljuttatásának megkönnyítésére vagy előidézésére közvetlenül az adagolás után, perkután úton a bőrbe - a felhámot is beleértve - a kezelendő helyre, ahol tartósan megmarad, felhalmozódik, s ahonnan a nyirokrendszer útján ürül.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a (2) komponens hatásos, nemtoxikus dőzismennységeként legalább körülbelül 5-10 mg hatásos, nemtoxikus dőzismennyiséget tartalmaz a bőr és/vagy exponált szövetnek arra az 1 cm2-ére vonatkoztatva, amelyre a gyógyászati készítményből kivett dózismennyiségeket felvinni kívánjuk.
  17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hialuronsavés/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai. származékai, komplexei, észterei, fragmentumaiés/vagy alegységeiként hialuronsavat és/vagy annak valamilyen sóját tartalmazza.
  18. 18. A 15., 16. vagy 17. igénypontok bánnelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  19. 19. A 15.-18. igénypontok bánnelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerként és/vagy terápiás szerként valamilyen NSAID hatóanyagot tartalmaz.
  20. 20. Gyógyászati készítmény, amely (1) a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának kezelésére terápiásán hatásos mennyiségben egy gyógyszert és/vagy terápiás szert, és (2) hialuronsavat és/vagy annak sóit és/vagy a hialuronsav homológjait, analógjait, származékait, komplexeit, észtereit, fragmeantumait vagy alegységeit tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a készítmény (a) bőne és/vagy exponált szövetre történő adagolásra alkalmas dózisformában van; és (b) olyan mennyiségben és olyan formában van, hogy (í) az (1) komponens hatásos dózismennyiségben van jelen a betegség vagy kóros állapot kezelésére a bőr vagy az exponált szövet kezelendő helyén, és (ii) a (2) komponens közvetlen rendelkezésre áll az (1) komponens eljuttatására (eljutásának megkönnyítésére vagy előidézésére) a kezelendő betegség vagy kóros állapot helyére, ahol a készítmény megmarad, és tartósan felhalmozódik; s amely (2) komponens hatásos, nemtoxikus dózismennyiségben van jelen az (1) komponens eljuttatására (eljutásának megkönnyítésére vagy előidézésére) az adagolás után perkután úton a bőrbe vagy exponált szövetbe, a trauma és/vagy kóros folyamat helyére.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hialuronsav-formaként a készítményben hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
  22. 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-formát körülbelül 5-10 mg-ot meghaladó, hatásos mennyiségben tartalmazza annak a bőrnek vagy exponált szövetnek 1 cinére vonatkoztatva, ahová felvinni kívánjuk.
  23. 23. A 20., 21. vagy 22. igénypontok bánnelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömegű hialuronsav-foimát tartalmaz.
  24. 24. A 20.-23. igénypontok bármelyike szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyagot tartalmaz.
  25. 25. A 20.-23. igénypontok bármelyike szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen rákellenes szert tartalmaz.
  26. 26. (1) Egy gyógyszer és/vagy terápiás szer, valamint (2) hialuronsav és/vagy sóinak, és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységeinek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának kezelésére olyan terápiával, aminek során a készítményből kivett dózismennyiségek mindegyike tartalmazza (1) a gyógyszer és/vagy terápiás szer terápiásán hatásos mennyiségét és (2) hialuronsav és/vagy annak sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai vagy alegységei terápiásán hatásos mennyiségét, azzal jellemezve, hogy minden egyes, a gyógyászati készítményből kivett dózismenynyiségben közvetlenül rendelkezésre áll a (2) komponens mennyisége az (1) komponens eljuttatására perkután úton a bőr és/vagy exponált szövet traumájának és/vagy kóros folyamatának a helyére a kezelésre szoruló bőr és/vagy exponált szövet felhámjába; és a (2) komponens olyan hatásos, nemtoxikus mennyiségben van jelen, amely eljuttatja az (1) komponenst [az (1) komponens eljutását megkönnyíti vagy előidézi] a bőrbe vagy exponált szövetbe (például a felhámba) a trauma és/vagy kóros folyamat helyére.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (2) komponens körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav és/vagy hialuronsavsó.
  28. 28. A 26. vagy 27. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítményből kivett (kivenni kívánt) és a bőrre és/vagy exponált szövetre felvitt mennyiségben a (2) komponens olyan dózismennyiségben van jelen, amely körülbelül 5-10 mg-nál nagyobb annak a bőrnek vagy exponált szövetnek 1 cm2-ére vonatkoztatva, ahová a dózismennyiséget felvinni kívánjuk.
  29. 29. A 26., 27. vagy 28. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (1) komponens valamely nemsztereoid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyag.
    I
    HU 211 689 A9
  30. 30. (1) Prosztaglandin-szintézist gátló gyógyszer és/vagy terápiás szer, valamint (2) hialuronsav és/vagy sóinak alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására betegség vagy kóros állapot kezelésére a bőr és az exponált szövet traumájának és/vagy kóros folyamatának a helyén olyan terápiával, aminek során egy dőzismennyiség a gyógyszer és/vagy terápiás szer terápiásán hatásos mennyiségét, valamint körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömegű hialuronsav és/vagy hialuronsavsó hatásos mennyiségét tartalmazza, azzal jellemezve, hogy közvetlenül rendelkezésre áll a (2) komponens mennyisége az (1) komponens eljuttatására perkután után a felhámba, a bőr vagy exponált szövet kezelésre szoruló helyén, és a (2) komponens olyan hatásos, nemtoxikus mennyiségben van jelen, amely eljuttatja az (1) komponenst (annak eljutását megkönnyíti vagy előidézi) a bőrbe vagy az exponált szövetbe.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a (2) komponens olyan dózismennyiségben van jelen, amely 5-10 mg-nál nagyobb a bőrnek vagy az exponált szövetnek 1 cm2-ére vonatkoztatva, ahová a készítményt felvinni kívánjuk.
  32. 32. A 20.-25. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a bőrre vagy exponált szövetre történő adagolás megkönnyítésére. a felhámba juttatás céljára megfelelő formát biztosító. gyógyászati szempontból elfogadható vivőés/vagy segédanyagokat tartalmaz.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tubusból kinyomott, olyan „X” hosszúságú gélrészlet alakjában van, és dózismennyisége a gél „X” cm hosszúságú részlete, amely a hatóanyag és a hialuronsav-forma hatásos, nemtoxikus mennyiségéi tartalmazza.
  34. 34. A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy tégely kiemelt krém alakjában van, amelyet a tégelyből olyan dózismennyiségben emelünk ki, amely a hatóanyag és a hialuronsav-forma hatásos mennyiségét tartalmazza.
  35. 35. A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény. azzal jellemezve, hogy gél, öblítőoldat vagy krém alakjában van.
  36. 36. Az 1-25. és 32-35. igénypontok szerinti kompozíció alkalmazása bőr vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának kezelésére, azzal jellemezve. hogy topikusan adagoljuk egy olyan készítmény nemtoxikus dózismennviscgét, amely tartalmaz: topikus felvitelre megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és segédanyagokat; egy prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag terápiásán hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét (a betegség vagy kóros állapot kezelésére és megszüntetésének elősegítésére); valamint hialuronsav és/vagy sói és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei. fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét a hatóanyag eljuttatására (eljutásának megkönnyítésére) a bőrbe vagy exponált szövetbe a kezelésre szoruló betegség vagy kóros állapot helyére, perkután úton a felhámba;
    és a készítményt a bőrbe és/vagy exponált szövetbe dörzsöljük.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hialuronsav-formaként hialuronsavat és sóit alkalmazzuk.
  38. 38. A 36. vagy 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavat körülbelül 5 mg-nál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk annak a bőrnek vagy exponált szövetnek 1 cm2-ére vonatkoztatva, amelyre a készítmény dózismennyiségét felvisszük.
  39. 39. A 36., 37. és 38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav-forma molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnái kisebb.
  40. 40. A 36.-39. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést több héten át naponta végezzük.
  41. 41. A 36.-40. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag valamely nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyag.
  42. 42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NSAID hatóanyag diklofenak, indometacin, naproxen vagy ketorolak (±)-trometamin-só.
  43. 43. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az NSAID hatóanyag ibuprofen, piroxikám, valamilyen propionsavszármazék, acetil-szalicilsav vagy flunixin
  44. 44. A 41.. 42. és 43. igénypontok bármelyike szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a trauma vagy kóros folyamat megszüntetésére a készítmény hatásos dózismennyiségét több héten át, naponta többször visszük fel.
  45. 45. Tartóedény, azzal jellemezve, hogy ember bőrére és/vagy exponált szövetére történő topikus felvitelre alkalmas olyan készítményt tartalmaz, amely (a) egy hatóanyag és (b) hialuronsav vagy nátrium-hialuronát dózismennyiségének többszörösét tartalmazza, és minden egyes dózismennyiség áll: egy hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségéből a bőr betegségének és/vagy kóros állapotának a kezelésére; valamint hialuronsav és/vagy nátrium-hialuronát hatásos, nemtoxikus mennyiségéből a hatóanyag eljuttatására a bőrbe és/vagy exponált szövetbe, a trauma és/vagy kóros folyamat helyére.
  46. 46. A 45. igénypont szerinti tartóedény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatására körülbelül 750 000 daltonnái kisebb molekulatömegű hialuronsavat és/vagy nátrium-hialuronátot tartalmaz.
  47. 47. A 45. igénypont szerinti tartóedény, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav és/vagy nátrium-hialuronát dózismennyiscgc 5 mg/cm2-nél nagyobb dózismennyiségben van jelen a kivett dózismennyiségben.
  48. 48. A 45.. 46. vagy 47. igénypontok bármelyike szerinti tartóedény, azzal jellemezve, hogy a tartóedényben levő készítmény hatásos dózismennyiségének a tartóedényből való kivétele elősegítésére valamilyen eszközzel van ellátva, amelyet a készítménynek a bőrre vagy exponált szövetre történő felvitelére, a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére alkalmazunk.
    HU 211 689 A9
  49. 49. A 48. igénypont szerinti tartóedény, azzal jellemezve, hogy a tartóedény egy tubus, és a kivételt elősegítő eszköz a tubusnak a szájnyílása, amely elősegíti a hatásos dózismennyiség kivételét a tubus ürítése során.
  50. 50. A fentebb leírt kombinációk valamelyikének alkalmazása prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag terápiásán hatásos dőzismennyiségének perkután (interkután) eljuttatása gyógyászati készítményben olyan módon, hogy a hatóanyagot a emberen a trauma és/vagy kóros folyamat helyére juttatjuk a bőrön, bőrre, bőrben vagy bőrbe, a bőr és/vagy exponált szövet betegségének vagy kóros állapotának kezelésére, azzal jellemezve, hogy a bőrre és/vagy exponált szövetre, a trauma és/vagy kóros folyamat helyére topikusan adagoljuk egy prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag terápiásán hatásos, a beteg szempontjából nemtoxikus mennyiségét olyan készítményben, amely hialuronsav és/vagy sóinak hatásos, nemtoxikus, elegendő mennyiségét tartalmazza a hatóanyag eljuttatására (a hatóanyag eljutásának megkönnyítésére vagy előidézésére) a felhámba, a trauma és/vagy kóros folyamat helyére a prosztaglandinszintézis gátlása céljából.
  51. 51. Az 50. igénypont szerinti perkután alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav és/vagy sóinak mennyisége legalább körülbelül 5 mg-nál nagyobb annak a bőrnek vagy exponált szövetnek 1 cm2-ére vonatktoztatva, ahová a készítményt felvinni kívánjuk.
  52. 52. Az 50. vagy 51. igénypont szerinti perkután alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav és/vagy sóinak molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnái kisebb.
  53. 53. Az 50., 51. és 52. igénypontok bármelyike szerinti perkután alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a bőrben és/vagy exponált szövetben levő daganatra vagy rosszindulatú elváltozásra történő adagolásra alkalmas hatóanyagként rákellenes hatóanyagot tartalmaz.
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti perkután alkalmazás azzal jellemezve, hogy a készítmény dózismennyiségében a hatóanyag 10 mg novantron, és a hialuronsav és/vagy sóinak mennyisége körülbelül 5 mg nátriumhialuronátnál nagyobb a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva; a készítménynek körülbelül 2,5 százaléka a novantron perkután eljuttatásának céljára.
  55. 55. Gyógyászati készítmény alkalmazása betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen, a készítmény bőrre és/vagy exponált szövetre történő felvitele útján, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és segédanyagokkal együtt adagolt, topikus adagolásra alkalmas készítmény mennyisége tartalmazza egy prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag emberre nemtoxikus, hatásos mennyiségét, valamint legalább 5 mg hatásos, nemtoxikus mennyiségű, körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsavat és/vagy hialuronsavsót, amely hatékonyan eljuttatja a hatóanyagot (vagy elősegíti vagy előidézi a hatóanyag eljutását) perkután úton a bőrbe, különösen a felhámba, a kezelésre szoruló betegség vagy kóros állapot helyére, és ezen az úton a prosztaglandinszintézist gátolja, és képessé teszi a makrofágokat (és az N. K. sejteket) a betegség vagy kóros állapot megszüntetésére.
  56. 56. Az 1-25. és 32-35. igénypontok szerinti kompozíció alkalmazása fájdalom megszüntetésére egy betegségben vagy kóros állapotban szenvedő ember bőrében és exponált szövetében, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt adagolunk, amely tartalmazza: egy fájdalomcsillapító hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét; valamint hialuronsav és/vagy sói, és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységei hatásos, nemtoxikus mennyiségét, amely 10-20 mg-nál nagyobb annak a bőrnek vagy exponált szövetnek egy cm2-ére voantkoztatva, amelyre fel visszük, a hatóanyag perkután eljuttatására a hialuronsav segítségével a felületi idegkötegek közelében a felhámba, a fájdalom enyhítése (megszüntetése) céljából.
  57. 57. Az 56. igénypont szerinti eljárás alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a készítmény hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
  58. 58. Az 56. vagy 57. igénypont szerinti eljárás alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként nemszteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) hatóanyagot tartalmaz.
  59. 59. Az 56., 57. vagy 58. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavforma molekulatömege körülbelül 750 000 daltonnál kisebb.
  60. 60. Készítmény, amelyből dózismennyiségeket vehetünk ki, és azokat bőrre és/vagy exponált szövetre vihetjük fel a fájdalom megszüntetésére egy fájdalomtól szenvedő emberen, azzal jellemezve, hogy a készítmény több, kivehető és felvihető dózismennyiséget tartalmaz, és minden egyes dózismennyiség tartalmazza egy NSAID hatóanyag hatásos, nemtoxikus dózismennyiségét és a hialuronsav és/vagy sóinak, és/vagy a hialuronsav homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és/vagy alegységeinek 10-20 mg-nál nagyobb mennyiségét annak a bőrnek vagy exponált szövetnek 1 cm2-ére vonatkoztatva, amelyre felvisszük, az NSAID hatóanyag perkután eljuttatására a hialuronsav-forma által a felhámba vagy a felületi idegkötegek idegvégződéseinek közelébe, a fájdalom megszüntetése céljából.
  61. 61. A 60. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hialuronsav-formaként hialuronsavat és/vagy annak sóit tartalmazza.
  62. 62. A 60. vagy 61. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy körülbelül 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsav-formát tartalmaz.
  63. 63. A 60., 61. vagy 62. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, tartóedénybe elhelyezve, azzal jellemezve, hogy a hatásos dózismennyiség tartóedényből való kivételének elősegítésére valamilyen eszközt is tartalmaz.
  64. 64. A 63. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve. hogy a lartóedény egy tubus és a kivételt elősegítő eszköz egy előre meghatározott átmérőjű szájnyílás, amelyen keresztül a készítmény hatásos dózismennyiségét ürítjük.
    HU 211 689 A9
  65. 65. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely lényegét tekintve megyegyezik a fent leírt vagy példákkal ismertetettekkel.
  66. 66. Helyileg bőrön áthatoló rendszerben alkalmazható önálló hatású gyógyászati készítmény a 1214. igénypontok bármelyike szerint, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírt vagy példákkal ismertetettekkel.
  67. 67. A 15-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  68. 68. A 20-25. és 32-35. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, mely lényegét tekintve megyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  69. 69. A 26-29. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek lényege megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  70. 70. A 30 vagy 31. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek lényege megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  71. 71. A 36-44. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  72. 72. A 45—49. igénypontok bármelyike szerinti tartály, mely lényegében megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  73. 73. Az 50-54. igénypontok bármelyike szerinti perkután felvitel, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  74. 74. Az 55. igénypont szerinti alkalmazás, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  75. 75. Az 56-59. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek lényege megyegyezik a fent leírtakkal vagy példákkal ismertetettekkel.
  76. 76. A 60-64. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, mely lényegét tekintve megegyezik a fent leírtakkal vagy példákban ismertetettekkel.
  77. 77. Az 1-25. 32-35. 60-68. és 76. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció minden olyan esetben, amikor azt annak a bőr és exponált szövetek betegsége és kóros állapota elleni kezelését szolgáló alkalmazására vonatkozó instrukció kíséri.
  78. 78. A 77. igénypont szerinti kompozíció, ha az arra vonatkozó instrukciók nyomtatott vagy írott formában állnak rendelkezésre.
  79. 79. A 78. igénypont szerinti kompozíció olyan csomagolásban vagy tégelyben történik, melyen vagy melyben az említett instrukciók szerepelnek.
HU95P/P00650P 1992-02-20 1995-06-30 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids HU211689A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061566A CA2061566C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211689A9 true HU211689A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=4149300

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303283A HU225963B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses
HU95P/P00650P HU211689A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303283A HU225963B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0626864B1 (hu)
JP (1) JP4005628B2 (hu)
KR (1) KR100334973B1 (hu)
CN (1) CN1078388A (hu)
AP (1) AP476A (hu)
AT (1) ATE244020T1 (hu)
AU (2) AU3488993A (hu)
CA (1) CA2061566C (hu)
CZ (1) CZ290534B6 (hu)
DE (1) DE69333072T2 (hu)
DK (1) DK0626864T3 (hu)
ES (1) ES2202311T3 (hu)
HK (1) HK1005982A1 (hu)
HU (2) HU225963B1 (hu)
IL (1) IL104797A0 (hu)
MX (1) MX9300905A (hu)
NZ (2) NZ299281A (hu)
PT (1) PT626864E (hu)
SG (1) SG49874A1 (hu)
SK (1) SK11093A3 (hu)
WO (1) WO1993016733A1 (hu)
ZA (1) ZA931174B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0952855B1 (en) * 1991-07-03 2005-07-27 Meditech Research Limited Use of hyaluronan in gene therapy
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2094203A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-17 Derek A. Willoughby Inhibition of angiogenesis
CA2196408A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
CA2229282C (en) * 1995-09-28 2002-01-29 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6630168B1 (en) 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
KR20010113642A (ko) 1999-01-13 2001-12-28 추후기재 약물의 효능을 증대시키기 위한 조성물 및 증대 방법
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
SI2664334T1 (sl) * 2004-12-30 2015-06-30 Genzyme Corporation Reĺ˝imi za intraartikularno viskosuplemantacijo
CN103784960A (zh) 2005-07-27 2014-05-14 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 使用乙酰透明质酸的治疗方案
CN101287475B (zh) 2005-09-07 2012-11-14 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 包含透明质酸和治疗抗体的治疗组合物以及制药用途
EA015702B1 (ru) * 2007-05-28 2011-10-31 Винченцо Массимо Ломбардо Противовоспалительная и анальгетическая композиция для местного применения в области опорно-двигательного аппарата животного
WO2010069519A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
WO2012119261A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Biocia Inc. Enhanced artificial mucus composition comprising hyaluronan for the treatment of rhinitis
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
ES2807182T3 (es) 2014-11-21 2021-02-22 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos frente a CD73 y sus usos
IT201600079633A1 (it) * 2016-07-28 2018-01-28 Fidia Farm Spa Procedimento di preparazione e purificazione del sale sodico dell’acido ialuronico
CN106729644A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 郑州兰茜生物工程有限公司 一种温和多效消疣剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
IN166447B (hu) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease

Also Published As

Publication number Publication date
SG49874A1 (en) 1998-06-15
PT626864E (pt) 2003-11-28
JPH07507054A (ja) 1995-08-03
JP4005628B2 (ja) 2007-11-07
ATE244020T1 (de) 2003-07-15
NZ249072A (en) 1996-10-28
KR950700085A (ko) 1995-01-16
HU9303283D0 (en) 1994-03-28
AU4272900A (en) 2000-09-28
ES2202311T3 (es) 2004-04-01
CN1078388A (zh) 1993-11-17
CA2061566A1 (en) 1993-08-21
CZ290534B6 (cs) 2002-08-14
WO1993016733A1 (en) 1993-09-02
CA2061566C (en) 2002-07-09
AU768058B2 (en) 2003-11-27
HU225963B1 (en) 2008-01-28
DE69333072T2 (de) 2004-04-22
EP0626864A1 (en) 1994-12-07
DK0626864T3 (da) 2003-10-20
DE69333072D1 (de) 2003-08-07
IL104797A0 (en) 1993-06-10
KR100334973B1 (ko) 2002-10-12
MX9300905A (es) 1993-10-01
ZA931174B (en) 1993-09-16
HK1005982A1 (en) 1999-02-05
AU3488993A (en) 1993-09-13
SK11093A3 (en) 1993-09-09
AP476A (en) 1996-03-18
CZ9300229A3 (cs) 2002-06-12
HUT70440A (en) 1995-10-30
NZ299281A (en) 2000-12-22
EP0626864B1 (en) 2003-07-02
AP9300492A0 (en) 1993-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211823A9 (en) Formulations containing hyaluronic acid
HU211689A9 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5942498A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: JAGOTEC AG, CH