SK11093A3 - Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids - Google Patents

Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids Download PDF

Info

Publication number
SK11093A3
SK11093A3 SK11093A SK11093A SK11093A3 SK 11093 A3 SK11093 A3 SK 11093A3 SK 11093 A SK11093 A SK 11093A SK 11093 A SK11093 A SK 11093A SK 11093 A3 SK11093 A3 SK 11093A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
skin
hyaluronic acid
amount
drug
exposed tissue
Prior art date
Application number
SK11093A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf E Falk
Samuel S Asculai
Original Assignee
Norpharmco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norpharmco Inc filed Critical Norpharmco Inc
Publication of SK11093A3 publication Critical patent/SK11093A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Description

Oblasť technikyi
í.
I
Vynález sa týka farmaceutických prípravkov, ktoré saΐ hodia pre liečbu chorôb a stavov kože a exponovaného tkanivaj t a použitia týchto prípravkov. Podľa niektorých prevádzaní saj dá . vynález aplikovať pri liečbe chorôb a stavov kože a exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulareί (bazalióm), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži,i maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condylomai accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma;
vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká nai
I chodidlách, léze spôsobené aktinickou keratózou, tzv.
pečeňové škvrny, fungálne léze a iné léze takého typu a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien.
Okrem farmaceutických prípravkov a ich použitia sa vynález tiež týka liečby týmito prípravkami a spôsobu dodávania liečiv pri liečbe.
Doterajší stav techniky
Bazaliómy sa v súčasnej dobe liečia chirurgicky. Pritom sa každá léze vyreže spolu s obklopujúcim a podložným tkanivom (dermis, epidermis a subdermis). V niektorých prípadoch jé síce chirurgický zákrok z liečebného hľadiska potrebný, ale vystavuje pacienta riziku z inej strany [tak napríklad odstránenie léze z pacientovho spánku (resekcia) môže ohroziť zdravie pacienta), aj nádory šupinatých buniek,
Rovnakým spôsobom sa liečia podobne ako aj iné formy rakoviny kože a exponovaného tkaniva. Tiež iné stavy a choroby kože a exponovaného tkaniva sa liečia rovnakým spôsobom alebo takým spôsobom, ktorý pacientovi spôsobuje nepohodlie a ťažkosti, napríklad melanómy, genitálny kondylóm, cervikálna rakovina a HPV (humánny papiloma vírus).
Podobným spôsobom sa lieči aj léze spôsobené aktinickými keratózami; pre odstránenie týchto lézí sa tiež používa kvapalného dusíka.
Tieto choroby a stavy sa obvykle vyskytujú v epidermis (aspoň z hlavnej časti, pričom zasahujú tiež do dermis a hore cez Stratum corneum).
Kyselina hyalurónová je glykosaminoglykán, ktorý sa vyskytuje v prírode. Jej molekulová hmotnosť môže ležať od 50000 dalton vyše a tvorí vysoko viskózne roztoky. Pokial sa týka skutočnej molekulárnej hmotnosti kyseliny hyalurónovej v prírodnom neurčitosť.
biologickom kontextu, existuje tu značná Pri meraní molekulovej hmotnosti kyseliny hyalurónovej sa získajú rôzne hodnoty v závislosti na použitej zkušobnej metóde, zdroji, z ktorého bola získaná a použitej metóde izolácie. Táto kyselina sa vyskytuje v živočíšnom tkanive, napríklad v míšnej tekutine, okulárnej tekutine, synoviálnej tekutine, hrebienku kohúta, koži a tiež v niektorých streptokokoch. Kyselina hyalurónová bola získaná v rôznej čistote. Prípravok, ktorý má údajne vysoký stupeň čistoty a údajne je úplne prostý vedľajších účinkov, predstavuje nezápalová forma opísaná v US patentu č. 4 141 973. Tento prípravok má údajne molekulovú hmotnosť presahujúcu 750 000 dalton, prednostne presahujúci 1 200 000 dalton a je navrhováná pre terapeutické použitie u rožných artikulárnych chorôb. Prihlasovateľ sa domnieva, že kyselina hyalurónová, nárokovaná v tomto patentu, je na trhu k dostaniu pod obchodným označením Healon.
US patent č. 4 801 619 sa týka kyseliny hyalurónovej, ktorá má molekulovú hmotnosť približne 3 x 106 alebo vyššiu a ktorá má pri intraartikulárnom podaní sklon znižovať obsah proteoglykánu takmer na normálnu úroveň. Podlá tohto patentu ukazuje táto skutečnosť pozitívny vplyv kyseliny hyalurónovej na metabolizmus proteoglykánu v kĺbe. Podlá tohto patentu je možné ju použiť ako pri zápalových stavoch, tak pri degenerácii spôsobenej liečbou symptomatickými liečivami, ako sú kortikosteroidné prípravky. Tvrdí sa, že je jasné, že pri dosťatočne vysokej molekulovej hmotnosti môže kyselina hyalurónová vyrovnávať vedlajšie účinky, ktoré sa môžu dosťavovať pri liečbe kortikosteroidami alebo inými symptomatickými liečivami, pri ktorých vznikajú podobné účinky. Pri aplikácii kortikosteroidov, podlá patentu, podstatne vzrastá množstvo kyseliny hyalurónovej v synoviálnej dutine. Prípravky na báze kyseliny hyalurónovej podlá tohto patentu majú údajne velmi pozitívny vplyv na také klinické symptómy, ako je bolestivosť, opuchliny a krívanie.
Podlá patentu sa účinku podlá vynálezu dosiahne pri intraartikulárnom podaní (injekcii) účinného množstva hyalurónovej kyseliny o strednej molekulovej hmotnosti presahujúcej 3 x 10^ dalton, prednostne presahujúcej 4 x 10° dalton (molekulová hmotnosť obvykle nepresahuje 7 x 106 dalton). Prednosťne podávaná dávka hyalurónovej kyseliny leží údajne v rozmedzí od 5 do 80 mg. Množstvo roztoku (vodný roztok kyseliny alebo jej soli) podávaného pri každej aplikácii je obvykle nižšie ako 60 ml, napríklad nižšie ako 20 ml. Pre podávanie sa účelne používa roztoku kyseliny vo vode (o koncentrácii nižšej ako 2 % hmotnostné, tlmeného na fyziologickú hodnotu pH), napríklad vo forme vodorozpustnej sodnej soli. Presné množstvo bude závisieť na druhu liečeného kĺbu.
V kyselina 8 x 106,v a spôsobu kyselina publikácii Merck má molekulovú závislosti stanovenia. označená (v oftalmológii).
V US patentu hyalurónová, čo poranenia tkaniva do uvádza, že hyalurónová v rozmedzí od 50 000 do zdroji, spôsobu prípravy publikácii je hyalurónová chirurgickú látku
Index sa hmotnosť jej tejto pomocnú na za
808 576 sa uvádza, že kyselina dobre známa látka znižujúca dôsledky ak sa injekčné tkaniva, je pri aplikácii od poraneného tkanivá, u cicavcov zanesená
Podía tohto patentu je podá priamo na miesto, prírodnými do tohoto tedy možné je kĺbov cicavcov, poraného klbneho ktoré je vzdialené procesmi prebiehajúcimi poraneného tkaniva. hyalurónovú kyselinu v akejkoľvek terapeuticky vhodnej forme podávať typickými vzdialenými intramuskulárnym, subkutánnym cestami, ako intravenóznym, alebo topickým podávaním.
Táto skutečnosť, ako sa v patentu uvádza, činí využitie hyalurónovej kyseliny oveía pohodlnejším a atraktívnejším. Tak napríklad pri liečbe artritis kĺbov u koni a íudí pomocou kyseliny hyalurónovej, nie je podía tohto patentu už nutné používať ťažké intraartikulárne injekcie.
I i
i
I
I t
I í
US patent č. 4 725 585 sa týka spôsobu zvyšovania alebo regulácie obranyschopnosti cicavca proti nepriateíským vplyvom tým, že sa cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo hyalurónovej kyseliny.
Vo stĺpci 1, riadok 43 až 46 tohto patentu sa uvádza, že vynález je založený na neočekávanom objave, že podanie hyalurónovej kyseliny cicavcom sa prejavuje podstatným zvýšením tejto obranyschopnosti.
ί j
! í
I i í i
i i i t i
Ako hyalurónovej kyseliny sa podía tohto patentu používa prípravku HEALON (obchodné označenie firmy Pharmacia AB, Uppsala, Švédsko). Na túto firmu bol tiež prevedený US patent č.4 141 973. Vo stĺpci 4, riadok 19 tohto patentu sa uvádza, že vzhíadom k obťažnosti liečby infekciou pacienta, bola pacientovi miesto samotnej hyalurónovej kyseliny, podávanej pre zvýšenie obranyschopnosti pacienta, podaná kyselina hyalurónová s antibiotikom. Na základe štúdia tohto patentu je možné učiniť záver, že antibiotikum bolo podávané ;
v kombinácii s hyalurónovou kyselinou. Vzhíadom k tomu, že hyalurónová kyselina bola podávaná subkutánne a vzhíadom k tomu, že mal pacient choré srdce dôjde odborník v tomto oboru k záveru, že akékolvek podávané antibiotikum bolo snad podávané súčasne s podávaním kyseliny hyalurónovej, ale rozhodne oddelene, pravdepodobne inravenóznou cestou, alebo, menej pravdepodobne, intramuskulárnou cestou. Podía údajov ' uvedených v tomto patentu bola tedy hyalurónová kyselinai t podávaná pre zabránenie možnému vzniku infekcií (pre· zvýšenie obranyschopnosti) a nie z žiadného iného dôvodu.L
í.
I
V US patentu č. 4 636 524 sú opísané zosieťované gélyi.
hyalurónovej kyseliny, buď samotnej, alebo zmiešanej s inými' hydrofílnymi polymérmi, ktoré obsahujú rôzné látky aleboH tí kovalentne viazané nízkomolekulárne látky a spôsob ich výroby. Uvádza sa, že sú tieto produkty užitočné pri mnohých aplikáciách, ako napríklad v kosmetických prípravkoch £ a v systémoch pre dodávanie liečiv.
i· ζ I
i.
r.
V patentu sa ďalej uvádza, že kyselina hyalurónová je | vďaka svojím vlastnostiam biologicky tolerovaťelného polyméru, v tom zmysle, že nespôsobuje žiadnú imunitnú alebo inú odpoveď pri podaniu do íudského tela, vhodná pre sieťovanie na gély, ktorých je možné používať pri rôznych lekárskych aplikáciách. Zosieťovaných gélov, ktoré sú modifikované inými polymérmi alebo nízkomolekulárnymi i látkami sa údajne môže používať ako systémov pre dodávania liečiv. Tak napríklad autori uvádzajú, že heparín zavedený do gélu zo zosieťovanej hyalurónovej kyseliny si podržiavá svoju antitrombogenickú účinnosť.
Autori rovnako uvádzajú, že zosieťované gély na báze hyaluronovej kyseliny môžu spomaľovať uvoľňovanie nízkomolekulárnych látok, ktoré v nich sú dispergované, ale ktoré nie su kovalentne viazané ku gélu makromolekulárnej matrice.
V US patentu č. 4 736 024 sú opísané nové liečiva pre topické použitie, ktorá obsahujú
i) farmakologicky účinnú látku alebo zmes takých látok, ktoré sú buď účinné, alebo vhodné pre topické podávanie a ii) topické vehikulum, ktoré obsahuje hyalurónovú kyselinu alebo molekulový fragment hyalurónovej kyseliny alebo jej soli s alkalickým kovom, kovom alkalických zemín, horčíkom, hliníkom, amoniom alebo farmakologickú látku, porípade spolu s ďalšími konvenčnými excipientami pre farmaceutické prípravky určené pre topické použitie.
Prihlasovateli je tiež známa uverejnená japonská patentová publikácia č. 61000017 z 6.januára 1986, v ktorej v anglickom abstraktu sa uvádza, že sa tento japonský patentový dokument vztahuje k použitiu hyalurónovej kyseliny alebo zosieťovanej hyalurónovej kyseliny alebo ich solí, ako účinnéj prísady pre inhibíciu metastázy karcinómov.
V tomto abstraktu patentu je uvedený predpis, podlá ktorého sa 1,0 % hyalurónovej kyseliny rozpusti v alkalickom vodnom roztoku. Ku vzniknutému roztoku sa prednostne pridá viac ako 50 %, vztiahnuté na celý roztok, vodného roztoku organického rozpúšťadla, napríklad alkoholu, acetónu alebo dioxánu. Hodnota pH je prednostne v rozmedzí od 12 do 14.
Potom sa ku zmesi pridá viacej funkčná epoxidová zlúčenina a zmes sa nechá reagovať pri 10 až 60, prednostne 20 až 40°C po dobu 24 hodín. Stupeň zosieťovania zosieťovanej hyalurónovej kyseliny alebo jej soli sa reguluje zmenou molárneho pomeru hyalurónovej kyseliny alebo jej soli k viacej funkčnej epoxidovej zlúčenine. Použitá hyalurónová kyselina má prednostne limitné viskózitne číslo 0,2 až 30. dl/g, čo odpovedá molekulovej hmotnosti 4 000 až 2 000 000. Hyalurónovej kyseliny sa údajne používa v niekoľko dávkovacích formách. Klinická dávka pre dospelého človeka je obvykle, v prípade hyalurónovej kyseliny, 25 mg až 5 g/den (p.o.) a v prípade zosieťovanej hyalurónovej kyseliny, 10 mg až 2,5 g/1 (injekčný roztok). V tomto abstraktu sa tvrdí, že výhodou je, že hyalurónová kyselina nemá žiadne vedľajšie účinky, ako tomu býva u protirakovinových liečiv a má analgetický účinok a účinok na regenerácii tkanív.
V Evropskej patentovej prihláške č. 0295092 sa opisuje vehikulum spolu s fragmentárni hyalurónovej kyseliny, ktoré sa majú dodať do kože tak, aby dosiahli dermálnej vrstvy kože, za účelom povzbudenia vývinu ciev pre stimuláciu rôstu vlasov a vyvolanie nového rôstu vlasov. Prednostnými fragmentárni hyalurónovej kyseliny sú polysacharidy obsahujúce 7 až 25 monosacharidových jednotiek. V patentu sa uvádza, že je zrejmé, že čím väčšie sú fragmenty hyalurónovej kyseliny, tým obťažnejšie sa dodávajú do dermálnej vrstvy kože, pokiaľ nie je v prípravku tiež; \ prítomný prostriedok zvyšujúci aktivitu týchto fragmentov.i
Táto kombinácia môže tedy obsahovať prostriedok zvyšujúci aktivitu fragmentov hyalurónovej kyseliny, nájme za účelomj zlepšenia ich penetrácie koží po topickej aplikácii. Uvádza sa, že niektoré látky zvyšujúce aktivitu fragmentov hyalurónovej kyseliny pôsobia tiež ako vehikula pre tieto fragmenty. f l i í í
O niektorých látkach zvyšujúcich túto aktivitu sa tiež tvrdí, že majú schopnosť stimulovať alebo zvyšovať rôst vlasov. Ako látka zvyšujúca aktivitu fragmentov hyalurónovej kyseliny je tu mj. uvedený minoxidil. Ako stimulátory rôstu vlasov v tomto prípade údajne pôsobí nie len fragmenty hyalurónovej kyseliny, ale aj minoxidil a obe tieto látky sú dodávané prostredníctvom vehikula.
V Evropskej patentovej prihláške č. 0179442 sa uvádza, že pokial sa v podstatnom množstve tvoria volné radikály, hyalurónová kyselina sa rozštiepi či degraduje pred tým, ako môže vykázať požadovaný účinok.
V kanadskom patentu č. 1 240 929 je opísaná kombinácia chondroitínsulfátu a hyaluronátu, ktorá má chrániť bunečné vrstvy ľudí a zvierat a tkanivá, ktoré sú vystavené úrazu.
V Evropské patentovej prihláške č. 0208623 sa uvádza, že hyalurónová kyselina zvyšuje aktivitu určitých proteáz. Tiež sa tu uvádza použitie hyalurónovej kyseliny pri liečbe chorôb spojovacích tkanív vrátane zhubných nádorov a kardiovaskulárnych chorôb.
V Evropskej patentovej kombinácia účinok na protivírusového bunečnú fúziu prihláške č. 270317 sa uvádza činidla, ktoré nemá inhibíčny a/resp. inhibíčny účinok na adsorpciu vírusov a zlúčeniny (napríklad hyalurónovej kyseliny), ktorá tento účinok má, ako prípravok pre liečbu vírusových chorôb.
V US patentu č. 4 840 941 je navrhované použitie účinného množstva hyalurónovej kyseliny, ako účinnéj látky, vo spojení s farmaceutický vhodným nosičom, riedidlom alebo excipientom, pre potlačovanie retrovírusov.
V US patentu č. prihláške 0265116 sú spôsoby ich kyseliny. V hyalurónovej výroby a US patentu kyseliny,
851 521 a opísané frakcie zosieťované
Č.
Evropskej patentovej. hyalurónovej kyseliny, estery hyalurónovej
851 521 sú opísané estery ktoré tvoria účinnú zložku farmaceutických prípravkov a vehikulum pre oftalmologická liečivá pre topické použitie (viz stĺpec 11, riadok 3) a ktoré sú obsiahnuté v čípkoch, za účelom dosiahnutia transkutánnej absorpcie, ktorá je pre čipky typická.
Vo stĺpci 13, riadok 5 až 31 tohto patentu sa konkrétne uvádza:
Vehikulárny účinok esterov hyalurónovej kyseliny sa tiež vztahuje na pripojené liečivá hore uvedeného typu, v ktorých účinná látka nepôsobí len topicky alebo nasálnou alebo rektálnou absorpciou, ako je tomu napríklad u nosných sprejov alebo prípravkov pre inhaláciu dodávaných do ústnej dutiny alebo hltanu, ale je ju možno podávať aj orálnou alebo parenterálnou cestou napríklad iritramuskulárnou, subkutánnou alebo intravenóznou cestou, pretože favorizuje absorpciu liečiva v mieste aplikácie. Nové liečivá sa dajú tedy aplikovať, okrem v oboroch už uvedených, prakticky vo všetkých odvetviach medicíny, ako napríklad v internom lekárstvu, napríklad pri patológii kardiovaskulárneho systému, infekciách dýchacieho systému, tráviaceho systému, systému obličiek, pri chorobách endokrinologickej povahy, v onkológii, psychyatrii, atd. Z híadiska ich špecifického účinku je tiež možné ich klasifikovať a označovať ako anestetiká, analgetiká, protizápalová činidlá, látky pre liečenie ran, antimikrobiálne činidlá, adrenergické agonisty a antagonisty, cytostatiká, antireumatiká, antihypertenziva, diuretiká, sexuálne hormóny, imunostimulátory a imunosupresanty, pričom napríklad jedno z týchto liečiv má už opísanú účinnosť u terapeuticky účinných alkoholov, ιό ktorých sa má použiť. ako esterifikačnej zložky podľa vynálezu, alebo u terapeuticky účinných báz používaných pre prevedenie voľných karboxylových skupín na skupiny solí.
Boli podniknuté rozsiahle štúdie, za účelom zistenia defektu v imunitnej funkcii, ktorý umožňuje vývoj nádorovej buňky. Jerne a neskoršie Burnett postuľovali, že hlavnou úlohou imunitného systému je imunologická pohotovosť pre ničenie abnormálnych buniek. Koncept pohotovosti, aj keď je trocha zjednodušený, je stále prijímaný ako základ pre vysvetlenie dômyselného mechanizmu imunologického rozpoznania a funkcie, ktoré sú prítomné u vyšších druhov zvierat - cicavcov.
Neskoršie bolo posťuľované, dochádza v dôsledku miestneho že k nádorovomu bujeniu alebo obecného potláčania imunity. Ako však zdôraznil Moller, pokiaľ dôjde k obecnomu potlačeniu imunity, vyvinú sa len určité typy neoplastických porúch, nájme poruchy lymfo-retikulárneho systému. Toto pozorovanie je obecne správne a predstavuje veľkú výzvu pre platnosť teórie imunitnej pohotovosti, pokiaľ by nebolo možné preukázať, prečo sa môžu jednotlivé rakovinné buňky vyvinúť a jednotlivé uniknúť imunitnomu systému.
Roku 1974 bolo experimentálne preukázané, že pri neoplastickej chorobe môžu existovať defekty vo funkcii makrofágov.
Pri počiatočných experimentoch bolo zistené, že súčasťou imunitného systému sú supresorové buňky, ktoré sú typu T systému makrofágových buniek. Ich prítomnosť bola demonštrovaná v prípade neoplázie, chronických bakteriálnych infekcií, uzdravovanie z veľkých úrazov a chronických fungálnych infekcií.
Opakovane sa preukázalo na experimentálnych zvieratách, že pri neoplastickej chorobe sa mení funkcia makrofágových buniek. Makrofágy vo zvieracom systému sa zdajú byť zablokované, pokiaľ sa týka ich funkcie. Po odstránení zo situácie in vivo, premytie fyziologickým roztokom a kultiváciou sa zablokovanie má chovajú normálne. Zistilo sa, že toto vzťah k nadmernej tvorbe prostaglandínu v neoplastickom tkanive alebo samotnom makrofágu. Podobne sú zablokované tiež bunky N.K. (Natural Killers - prírodný zabíjači) o ktorých sa tvrdí, že sú primitívnymi a nezrelými makrofágami, ktoré sa môžu podieľat na obrane proti rakovine.
V základnom výzkumu, prevádzanom vo druhej polovine
70.rokov a na počiatku 80. rokov tohto stročia, existovaliμ f··, značné nejasnosti, pokiaľ sa týka úlohy iraunoterapie prii.
liečbe rakoviny. Predpokladalo sa, že je dôležité aktivovať makrofágy (operácia hyping). Z výsledkov skúmania, ktoré získali Romans a Falk u peritoneálnych makrofágov, získaných od pacientov s neoplastickou chorobou, jednoznačne vyplýva, že tieto makrofágy už sú aktivované a napriek tomu koexistujú s rakovinnými bunkami, aniž by spôsobilý ich deštrukciu.
V nedávnej dobe niekoľko nezávislých výzkumníkov ukázalo, že lpaná funkcia makrofágov alebo uvažovaného bloku je zapríčinená nadmernou tvorbou prostaglandínu a že vo tkanivovej kultúre je možné túto situáciu zmenit pomocou kortikosteroidov, ASA a nesteroidných protizápalových liečiv, napríklad indometacínu a naproxénu (Naprosyn^R^). I tu sa opakovane preukázalo, že vo zvieracích nádoroch môžu tieto látky menit odpoveď neoplastických buniek a že rôzne kombinácie týchto látok s činidlami povzbudzujúcimi imunitu môžu poskytnúť veľmi dôveryhodný úspech pri eliminácii experimentálnych nádorov. Lala a jeho spolupracovníci i
kombinovali liečbu indometacinom s liečbou interleukínom 2 a ukázali, že pomocou tejto kombinácie je možné vyliečiť experimentálny neoplastický nádor.
S používaním všetkých týchto látok v klinickej praxi humánnej terapie sú však stále problémy. Všetky nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID) sú značne toxická v gastrointestinálnej oblasti, neurologickej oblasti aj inde. Základom súčasného prístupu tedy je, že za obecných podmienok, pri použití dostatočných množstiev týchto látok pre liečbu humánnych chorôb, budú tieto liečivá prenikať do akéhokolvek patologického tkaniva a terapeuticky tu meniť miestnu produkciu prostaglandínov. Existujú síce intravenózne prípravky na báze indometacínu (a v súčasnej dobe tiež iných činidiel), ale používanie týchto liečiv samotných spôsobuje veľmi nepríznivé vedľajšie účinky u humánnych pacientov. Do tela pacienta je preto možné zavádzať len nedostatečné množstvo týchto látok, ako aby bolo možné dosiahnuť väčšie odpovedi neoplastického nádoru.
Väčšina dôkazov, ktoré sú v súčasnej dobe k dispozícii, ukazuje, a je tedy možné posťulovať, že základom neoplastického vývoja a základom pre únik počiatočných buniek mechanizmu imunitnej pohotovosti je tvorba prostaglandínu. Postačí preveriť len jednu mutáciu pre zmenu rozsahu syntézy prostaglandínu, produkovaného bunkami, keď sa stanú bunkami malignými, pre zaistenie mechanizmu odblokovania počiatočnej bunky, napríklad makrofágu, pri akejkoľvek imunologickej reakcii. Je preto dôležité vyvinúť kombinácii nesteroidných protizápalových látok pre klinické použitie, za účelom zaistenia výrazného zlepšenia odpovedi neoplastických chorôb a iných chorôb, ktorých patogenézia je založená na nadmernej syntéze prostaglandínu, napríklad artritis a rožných iných zápalových chorôb tzv. spojovacého tkanivá a/resp. autoagresívnych chorôb.
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prosťaglandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc.; a
2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
V US patentu č. 4 711 780 sú opísané farmaceutické prípravky obsahujúce vitamín C, sol zinku a aminokyselinu s obsahom síry, pre liečbu povrchu epitelu a regeneráciu epitelu. Pri aplikáciách v reprodukčnom traktu sa môže pridávať hyalurónová kyselina, aby sa zabránilo preniknúť toxínom do krvného systému.
V US patentu č. 4 937 254 (Ethicon) sú opísané kombinácie hyalurónovej kyseliny a ich solí s nesteroidnými protizápalovými činidlami pre prevenciu srastov po chirurgickom zákroku.
Aby bolo možné sa vyhnúť vedľajším účinkom, ako je toxicita v gastrointestinálej, neurologickej a iných oblastiach, malo by byť používanie nesteroidných protizápalových liečiv pokiaľ možné omedzené na oblasť, kam má byť dodané a vylúčené z ostatných oblasti, ktoré liečbu nevyžadujú. V prípade, že by bolo možné dopraviť užitočné množstvo nesteroidného protizápalového liečiva alebo akýchkoľvek iných liečiv na potrebné miesto, aniž by sa zanieslo podstatné množstvo týchto liečiv z liečených miest inam a že by tedy bolo možné dlhodobo akumulovať liečivo na mieste liečby, našli by rôzne liečivá, napríklad nesteroidné protizápalové liečivá mnohé ďalšie užitočné miestne aplikácie.
[
Podstata vynálezu
V súčasnej dobe a prípravky), ktoré a/resp. exponované transportujú v (intrakutánne) na (patologické miesto boli vyvinuté nové zmesi (kombinácie sa pri topickej aplikácii na kožu tkanivo humánneho pacienta rýchlo dávkových množstvách perkutánne miesto, kde je liečby zapotrebí a/resp. miesto, kde došlo k úrazu) pri najlepšom zamerení na epidermis a na tomto mieste zostávajú akumulované po dlhú dobu. Tieto látky sa potom odstráňajú lymfou a tým sa dostávajú v dávkových množstvách do lymfatických ciest, kde sa ich môže využiť k liečbe chorôb.
Zmesi (kombinácie a prípravky) podľa vynálezu v sebe kombinujú alebo zahrnujú niekoľko účinných netoxických dávkových množstiev, z ktorých každé zahrnuje účinné netoxické dávkové. množstvo liečiva, napríklad liečiva inhibujúceho syntézu prostaglandínu, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva a účinné netoxické dávkové množstvo určitej formy hyalurónovej kyseliny (prednostne hyalurónovej ;
i kyseliny alebo jej soli), za účelom transportu tohto liečiva na patologické miesto a/resp. miesto úrazu. Vhodné dávkové množstvo prípravku je možné vziať zo zásobníku (napríklad z tuby alebo téglika) a podať (napríklad naniesť).
Predmetom tohto vynálezu sú tedy podľa jednoho aspektu farmaceutické prípravky (kombinácie, zmesi apod.), ktoré sac í vyznačujú tým, že obsahujú niekoľko účinných netoxickýchI dávkových množstiev látok pre podávanie na kožu /resp. expo-i nované tkanivo humánneho pacienta, pričom každé takovéi dávkové množstvo zahrnuje pre pacienta terapeuticky účinnú:
netoxickú dávku liečiva pre liečbu chorôb a/resp. chorobných t stavov, napríklad liečiva inhibujúceho syntézu;
prostaglandínu, prednostne nesteroidného protizápalovéhoj liečivá, ako je napríklad diklofenak, indometacín, naproxén!
f j í f a (+/-)-trometaminová soľ ketorolaku (ktorá sa na trhu predáva pod označením Toradol^^) a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp.
komplexov, estérov, hyalurónovej kyseliny homológov, analógov, derivátov, fragmentov a/resp. podjednotiek (prednostne hyalurónovej kyseliny a/resp. ich solí) pre transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva na patologické miesto a/resp. miesto úrazu, vyvolané chorobou alebo chorobným stavom. Pod pojmom účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny alebo látok na ich báze sa napríklad rozumie množstvo nad 5 mg/cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, níi ktorom má byť dávkové množstvo prípravku aplikované.
Tieto prípravky je možné topicky aplikovať pri liečbe chorôb a stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva na mieste úrazu a/resp. patologickom mieste, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane červikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách, a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien. Výsledky liečenia za použitia vhodných dávkových množstiev týchto prípravkov boli v niektorých prípadoch veľmi dramatické; úspešne boli liečené a vyliečené aj ťažké prípady.
Podávanie dávkových množstiev prípravku podľa vynálezu je systemicky nezávislé (v krvi sa nedá zistiť hladina liečiva, napríklad nesteroidného protizápaloého liečiva), í-l i··.· í,·;, ľ·:
í. ľ·.
i i í í
i i
í i
í t
i í l· látky rýchle prenikajú do kože a na miesto poranenia a/resp. patologické miesto, čo je spôsobené účinkom účinného dávkového množstva určitej formy hyalurónovej kyseliny na transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) nájme do epidermis, kde sa tento prípravok, kombinácia či zmes akumuluje a zostává po dlhú dobu. Tieto látky sa potom odstráňajú lymfou a tým sa dostávajú v dávkových množstvách do lymfatických ciest, kde sa ich môže využiť k liečbe chorôb.
V tomto súvisu sa pod pojmom účinné dávkové množstvo určitej formy hyalurónovej kyseliny napríklad rozumie p množstvo prevyšujúce radovo asi 5 mg/cm kože alebo exponovaného tkaniva, na ktorom má byť dávkové množstvo prípravku aplikované.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu tiež topikálne aplikovateľný perkutánne (intrakutánne) pronikajúci, systemicky nezávisle pôsobiaci farmaceutický prípravok, kombinácia či zmes, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje niekoľko dávkových množstiev látok, z ktorých každé zahrnuje, spolu s farmaceutickými excipientami vhodnými pre topické podávanie, terapeuticky účinné a netoxické dávkové množstvo liečiva, napríklad liečiva inhibujúceho syntézu prostaglandínu, prednostne nesteroidného protizápalového liečiva, ako je napríklad diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)-tro-metamínová soľ ketorolaku (ktorá sa na trhu predáva pod označení Toradol^)) a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp. komplexov, esterov, hyalurónovej kyseliny homológov, analógov, derivátov, fragmentov a/resp. podjednotiek (prednostne hyalurónovej kyseliny a/resp. ich solí) pre rýchly vyvolanie transportu) liečiva transport (uľahčenie alebo (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) na miesto kože (napríklad epidermis) a/resp. na exponované tkanivo, kde sa choroba alebo chorobný stav projavuje, pričom na tomto mieste dlhodobé zostáva a prispíva k liečbe choroby alebo chorobného stavu, napríklad tým, že blokuje syntézu prostaglandínu. Tento epidermis. Systemická prípravok v podstate prípravok je najlepšie zamerený na nezávislosť sa prejavuje tým, že nepôsobí prostredníctvom krve. Pod označením terapeuticky účinné množstvo liečiva, ktoré napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu, sa rozumie množstvo tejto látky, ktoré úspešne lieči alebo napomáhá pri liečbe, takých chorôb a chorobných stavov kože a/resp.
exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažfekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách, a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien. Pod pojmom netoxické l· i·.
množstvo sa rozumie množstvo, ktoré je netoxické pre pacienta, ktorému je podávané.
Účinne dávkové množstvo hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny pro uľahčenie alebo vyvolanie transportu liečiva do kože a/resp. do exponovaného tkaniva prekračuje hodnotu približne v rozmedzí od 5 do 10 mg, vztiahnuté na 1 cm2 ošetrenej kože a/resp. exponovanej plochy tkaniva, ktorá je zasiahnutá chorobou alebo na ktorej sa vyskytuje chorobný stav (napríklad bazalióm). Ošetrovanie dávkovým množstvom prípravku sa prevádza nanášaním a vtieraním. Konkrétne použité dávkové množstvo bude závisieť od povrchovej plochy kože a/resp. exponovaného tkaniva, zasiahnutej chorobou. Tak
L: i [·
C . t'·
ľ.
L i ί
ľ
I i
- Í8 napríklad ak je chorobou zasiahnutá plocha približne 0,5 cm2, používa sa viac ako asi 2,5 mg hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny, ktorá sa nanáša alebo vtiera. Podobne, ak je zasiahnutá plocha 2 cm2, bude sa používať hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny prednostne v množstve prevyšujúcim približne 10 až 20 mg. Toto množstvo sa bude aplikovať vo forme použitého prípravku, kompozície či zmesi.
Pre transport liečiva do kože a/resp. exponovaného tkaniva sa prednostne používa hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny (napríklad hyalurónovej kyseliny alebo jej soli) o molekulovej hmotnosti nižšej ako asi 750 000 dalton (napríklad od asi 150 000 do asi 225 000 dalton). Pre penetráciu do kože a/resp. exponovaného tkaniva sa síce môže použiť aj hyalurónovej kyseliny a ich foriem, ktoré majú vyššiu molekulovú hmotnosť, pokiaľ je však molekulová hmotnosť zvolenej hyalurónovej kyseliny pre toto použitie príliš vysoká, dáva sa prednosť jejmu predbežnému zpracovaniu v autoklávu, pri ktorom sa hyalurónová kyselina rozštiepi na fragmenty o nižšej molekulovej hmotnosti alebo, keď je to podávanie a dosiahnuteľné, zriedi, aby sči usnadnilo jej zaistilo, že nebude koagulovať na koži alebo v koži.
Ak sa použije hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny s vysokou molekulovou hmotnosťou, jej koncentrácia v prípravku sa tiež môže znížiť (napríklad až na hodnotu nižšiu ako asi 3 %), v závislosti na skutočnej hodnote molekulovej hmotnosti.
Blokovanie syntézy prostaglandínu transportovaným liečivom (napríklad nesteroidným protizápalovým liečivom) odblokuje makrofágy a umožňuje im čeliť pacientovej lézi (napríklad bazaliómu), za účelom deštrukcie tejto léze alebo chorobného stavu. Liečba dávkovým množstvom prípravku (zmesi, kompozície a/resp. kombinácie) podľa vynálezu eliminuje opakovaniu opakovala techniky.
takýto chorobný stav, a to aj v tom prípade, po neúspešnej liečbe aniž že sa podlá by došlo k jeho táto léze mnohokrát dosavadného stavu
Môže sa používať aj iných nesteroidných protizápalových liečiv, ako sú iné deriváty propiónovej kyseliny, ibuprofén, kyselina acetylsalicylová, piroxikám a flunixín.
Ak sa dávkové množstvo prípravku (zmesi, kompozície a/resp. kombinácie) podlá vynálezu po určitú dobu (napríklad po dobu dvoch až štyroch týždňov, 3 x denne) aplikuje na miesto, kde sa vyskytuje choroba alebo chorobný napríklad bazalióm, tento bazalióm a zmizne.
stav, sa úplne rozpustí
Predmetom vynálezu je podlá prípravok, z ktorého sa aplikáciu na kožu farmaceutický množstvá pre
Tento farmaceutický prípravok, vhodnú pre humánnych pacientov, dávkových množstiev liečiva vhodného pre liečbu choroby alebo u humánnych pacientov a väčší počet hyalurónovej kyseliny a/resp. ich solí analógov, derivátov, komplexov, podjednotiek, farmaceutického a/resp. množstvo tohto stavu v koži a množstvo predstavuje (perkutánny, (ulahčenie ďalšieho aspektu dá odobierať dávková a/resp. exponované tkanivo, ktorý má aplikačnú formu obsahuje väčší počet a/resp. terapeutického činidla, choroby alebo chorobného stavu väčší počet dávkových množstiev a/resp. homologov, esterov, fragmentov a/resp. pričom pri odberu dávkových množstiev tohto prípravku predstavuje množstvo liečiva terapeutického prípravku účinné netoxické dávkové liečiva pre liečbu choroby alebo chorobného a/resp. exponovaného tkaniva hurnánného pacienta hore uvedenej množstvo, ktoré interkutánny, alebo vyvolanie formy hyalurónovej kyseliny je účinné pre intradermálny intrakutánny) transport transportu) liečiva a/resp.
terapeutického činidla do kože (prednostne do epidermis a dermis) a/resp. do exponovaného tkaniva humánneho pacienta, na patologické miesto a/resp. miesto úrazu.
V tomto účinnom množstve hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny má hyalurónová kyselina takú molekulovú hmotnosť a koncentráciu, aby došlo k úspešnému zaisteniu transportu liečiva a/resp. terapeutického činidla na miesto úrazu a/resp. patologické miesto v koži a/resp. exponovaného tkaniva. V tomto súvisu sa hore uvedené formy hyalurónovej kyseliny používa prednostne v dávkovom množstve prevyšujúcim 5 mg/cm2, pričom jej molekulová hmotnosť je nižšia ako asi 750 000 dalton (podía jednoho prevádzania vynálezu približne asi 150 000 až asi 225 000 dalton). Pri niektorých prevádzaniách sa používa jej koncentrácia v rozmedzí od asi 1 do 3 %, prednostne od asi 2 do asi 3 % hmotnostných. Pokiaí sa používa hyalurónovej kyseliny o vyššej molekulovej hmotnosti, prednostne sa štiepi a/resp.
redí na nižšiu koncentráciu, aby sa usnadnil alebo vyvolal liečiva a/resp. terapeutického činidla.
transport
Podía ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu farmaceutický prípravok (napríklad gél alebo krém), z ktorého sa dájú odobierať dávková množstvá a nanášať je na kožu, za účelom liečby choroby alebo chorobného stavu humánnych pacientov, napríklad chorôb uvedených hore, pričom tento farmaceutický prípravok obsahuje
1) liečivo a/resp. terapeutické činidlo, ktoré sa hodí pre liečbu chorôb alebo chorobných stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva u humánnych pacientov, napríklad liečivo inhibujúce syntézu prostaglandinu (napríklad nesteroidné protizápalové liečivo); a
2) kyselinu hyalurónovú a/resp. jej soli a/resp.
- 2Í homológy, analógy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a podjednotky, vo forme, ktorá sa hodí pre podávanie na kožu a/resp. exponovanú tkanivo človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že účinné netoxické dávkové množstvo obsahujúce zložky 1) a 2), ktoré sa odeberie z tohto farmaceutického prípravku a podá pacientovi,
i) je po podaniu k dispozícii v koži a/resp. exponovanom účelom liečby choroby alebo čhorobného stavu dôjde k jeho penetrácii úrazu a/resp. patologické tkanive, za u humánnych z ošetreného miesto a pacientov, pretože miesta na miesto ii) obsahuje účinné netoxické pre účinný zložky 1) epidermis) na miesto zostáva zložka prostredníctvom lymfatického systému.
transport (uíahčenie ihneď po perkutánnom podaniu na miesto, kde má dochádzať úrazu a/resp. patologické 1) dlhodobo akumulovaná dávkové množstvo zložky 2) alebo vyvolanie transportu) do kože (prednostne k liečbe, napríklad miesto, pričom tu a odvádza sa odtiaí
Ďalším predmetom tohto vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci
1) liečivo a/resp. terapeutické činidlo, ktoré napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu, v terapeuticky účinnom alebo chorobného stavu kože množstve pro liečbu a/resp. exponovaného choroby tkaniva a
2) hyalurónovú homológy, analógy, a podjednotky, kyselinu deriváty, a/resp. jej soli a/resp. komplexy, estery, fragmenty jeho podstata spočíva v tom, že
a) tento prípravok je v dávkovacej forme (napríklad vo forme gélu alebo krému), ktorá sa hodí pre podávanie na kožu a/resp, exponované tkanivo; a
b) množstvo tohto prípravku a jeho forma sú takové, že
i) zložka 1) je prítomná v účinnom dávkovom množstve pre liečbu tejto choroby alebo chorobného stavu prostredníctvom penetrácie na miesto kože a/resp. exponovaného tkaniva, kde má dochádzať k liečbe, napríklad bazalióm alebo inú lézi a ii) zložka 2) je ihneď k dispozícii pre účinný transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu) zložky 1) na miesto úrazu a/resp. patologické miesto, pričom tu ostáva zložka 1) dlhodobo akumulovaná, a pričom táto zložka 2) je v účinnom netoxickom dávkovom množstve pre transport (ulahčenie alebo vyvolanie tranportu) zložky 1) po perkutánnom podaní do kože alebo exponovaného tkaniva na miesto úrazu a/resp. hyalurónovej kyseliny patologické miesto. Použitá forma v prípravku zahrnuje hyalurónovú kyselinu a/resp. jej soli. Účinné množstvo hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny prevyšuje hodnotu 5 až 10 mg/cm2 kože a/resp. exponovaného tkaniva, na ktorom sa aplikuje.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu použitie
1) liečiva a/resp. terapeutického činidla, ktoré napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu a
2) hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky pri výrobe farmaceutického prípravku pre liečbu chorôb alebo chorobných stavov (napríklad chorôb a chorobných stavov uvedených hore) kože a/resp. exponovaného tkaniva, pričom každé dávkové množstvo odobraného prípravku obsahuje
1) terapeuticky účinné množstvo tohto liečiva a/resp. terapeutického činidla a
2) terapeuticky účinné množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky, pričom tento farmaceutický prostriedok je charakteristický tým, že v prípade každého dávkového množstva, ktoré je z neho odobrané, je množstvo zložky 2) ihneď k dispozícii pre transport zložky 1) perkutánnou cestou na miesto úrazu a/resp. patologické miesto, napríklad do epidermis, kde ostáva prípravok akumulovaný po dlhú dobu na mieste kože alebo exponovaného tkaniva, kde má dochádzať k liečbe a zložka 2) je prítomná v účinnom netoxickom množstve pre transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu zložky 1) do kože alebo exponovaného tkaniva (napríklad epidermis). Prednostne je zložkou 2) hyalurónová kyselina a/resp. jej soľ a dávkové množstvo zložky 2) v odobranom množstve prípravku, ktoré sa nanáša na kožu alebo exponované tkanivo je vyššie ako asi 5 až 10 mg/cm^ kože a/resp. exponovaného tkaniva, na ktorom je dávkové množstvo aplikované.
Farmaceutický prípravok podľa vynálezu obvykle obsahuje farmaceutický vhodné excipienty, zajišťujúce vznik liekovej formy, ktorá sa ľahko podáva na kožu a/resp. exponované tkanivo, za účelom transportu do epidermis. Tak napríklad sa môže vhodné dávkové množstvo gélu vytlačiť z tuby vo forme pásika gélu o dĺžke X cm, pričom nadávkované množstvo vo forme tohto pásika obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo liečiva a hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny. Alebo sa môže dávkové množstvo krému zabaleného v tégliku odobierať z tohto tégliku odmeriavacím zariadením alebo dvoma prstami (množstvo sa môže odmeriávať napríklad lyžicou, obsahujúcou predom zmeraný objem a prstami sa môže nastaviť potrebný objem na príklad odobraním krému na polovičnú dĺžku prstov). Každé zvolené dávkové množstvo bude obsahovať účinné množstvo liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) a účinné množstvo hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny (napríklad samotnej hyalurónovej kyseliny alebo jej soli). Týmto spôsobom môže pacient vytlačiť z tuby alebo nástrojom či prstami odobrať z téglika vhodné dávkové množstvo prípravku, ktoré potom môže naniesť a votrieť do kože a/resp. exponovaného tkaniva, za účelom transportu liečiva do epidermis.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečby takých chorôb a chorobných stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózny, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách, a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien, u humánnych pacientov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa na kožu a/resp. exponované tkanivo humánneho pacienta topicky podáva účinné netoxické dávkové množstvo prípravku, ktorý, spolu s farmaceutickými excipientami vhodnými pre topickú aplikáciu na pokožku a/resp. exponované tkanivo a ktorý je napríklad vo formeI gélu alebo krému (za vzniku prípravku, ktorý má také;
zloženie a formu, že je z neho možné ľahko odobierať špecifické dávkové množstvá vhodné pre aplikáciu, napríkladi vytlačením z tuby alebo odoberaním z tégliku a votrením do kože alebo exponovaného tkaniva), terapeuticky účinné,!
netoxické dávkové množstvo liečiva, napríklad liečiva, ktoré inhibuje syntézu prostaglandínu, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, ako je napríklad diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)-trometaminová soľ ketorolaku (predávaná pod obchodným označením Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp. homológov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp. podjednotiek hyalurónovej kyseliny (prednostne hyalurónovej kyseliny a/resp. ich solí) pre transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) na patologické miesto a/resp. miesto úrazu v koži alebo exponovaného tkaniva, vyvolané chorobou alebo chorobným stavom, ktorý sa má perkutánne liečiť, napríklad do epidermis, kde sa hore uvedená podoba ! hyalurónovej kyseliny a liečivo akumulujú a ostávajú dlhú dobu, pričom napríklad blokujú syntézu prostaglandínu v koži alebo exponovanom tkanivu. Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo liečiva sa rozumie množstvo liečiva, ktoré je schopné vyliečiť alebo napomáhať vyliečeniu choroby alebo chorobného stavu, napríklad bazaliómu alebo inej léze. Pod c i pojmom netoxické množstvo sa rozumie množstvo látky, ktoré nie je toxické pre pacienta. Z miesta akumulácie sa hyalurónová kyselina odvádza lymfatickými cestami.
i
Podľa ďalšieho aspektu sa pri liečbe môže používať!
prípravku, zmesi alebo kombinácia podľa vynálezu pre liečbuj hore uvedených chorôb a chorobných stavov, napríklad tak, žei sa dávkové množstvo tohto prípravku, zmesi alebo kombináciai niekoľkokrát denne (napríklad 3 x denne) aplikuje po určitú dobu (napríklad 2 až 4 týždne) pre odstránenie tejto choroby, chorobného stavu alebo léze. Každé aplikované množstvo bude mať veľkosť závislú na veľkosti léze alebo stupni ochorenia kože alebo exponovaného tkaniva. Vhodné dávkové množstvo môže byť napríklad 5 až 10 mg hore uvedenej podoby hyalurónovej kyseliny na 1 cm2 povrchovej plochy kože alebo exponovanej plochy tkaniva.
Jeden z takých prípravkov môže obsahovať 3 % (hmotnostné) diklofenaku vo 2,5% (hmotnostné) gélovom prípravku na báze hyalurónovej kyseliny (hyaluronát sodný o molekulovej hmotnosti 661 600), pričom ako excipienty sú prítomné glycerol (5 %), benzylalkohol (3 %) (ktorý pôsobí zčasti ako prísada uľahčujúca rozpúšťanie a ako konzervačný prostriedok) a sterilnú vodu (zvyšok). Výsledný prípravok je umiestnený v 50g tube (obsahujúcej väčší počet dávkových množstiev). Vonkajší priemer otvoru tuby, ktorým sa gélový prípravok z tuby vytlačuje je 8 mm a vnútorný priemer tohto otvoru je 4 mm. Ak sa tedy z tejto tuby vytlačí pásik o dĺžke 2 až 3 cm, obsahuje vytlačené množstvo 5 až 7,5 mg hyalurónovej kyseliny, čo je množstvo vhodné pre aplikáciu na kožu alebo exponované tkanivo o ploche povrchu 1 až 1,5 cm2. V tomto množstve je tiež obsiahnuté účinné množstvo diklofenaku. Z tuby sa síce môže vytlačiť väčšie množstvo prípravku, pri aplikácii podstatne vyšších dávkových množstiev na kožu a/resp. exponované tkanivo však môže dôjsť c k saturácii kože alebo exponovaného tkaniva a tedy epidermis. (Potom už prípravok nemá k dispozícii žiadny ďalší prostor medzi bunkami, do ktorého by mohol preniknúť, a preto sa ďalšími aplikáciami vo stejnú dobu nedosiahne žiadneho prídavného užitku.) Pokiaľ sa má tiež dosiahnúť úľavy od bolesti, môže byť zapotrebí aplikovať prídavná dávková množstvá prípravku, napríklad nad asi 10 mg hyalurónovej kyseliny na 1 cm2 povrchovej plochy kože alebo
- 27 -
exponovaného kyseliny sa prípravku. tkaniva, pričom toto množstvo hyalurónovej podáva vo forme rovnakého farmaceutického •
Ďalší z takýchto prípravkov môže obsahovať 3 %
(hmotnostné) diklofenaku vo 2,5% (hmotnostné) gélovom pri-
pravku na báze hyalurónovej kyseliny (hyaluronát sodný o molekulovej hmotnosti 679000), (tiež v tube), pričom ako excipienty sú prítomné benzylalkohol (1 %) (ktorý pôsobí zčasti ako konzervačný prostriedok), metoxypolyetylénglykol 350 (20 % hmotnostnych) (látka uľahčujúca rozpúšťanie) a sterilnú vodu (zvyšok).
Za predpokladu, že sú hore uvedené prípravky, kombinácie a zmesi navrhované tak, aby obsahovali dostatočné množstvo hore uvedenej podoby hyalurónovej kyseliny (napríklad hyaluronátu sodného) v dávkových množstvách aplikovaných na kožu a/resp. exponované tkanivo, za účelom uľahčenia alebo vyvolania perkutánneho (intrakutánneho) transportu liečiva, napríklad liečiva inhibujúceho syntézu prostaglandínu, prednostne nesteroidného protizápalového liečiva (napríklad diklofenaku), za účelom blokovania syntézy prostaglandínu, môžu mať akúkoľvek vhodnú formu, napríklad formu 1% lotiónu hyalurónovej kyseliny s nesteroidnými protizápalovými látkami alebo formu krému alebo gélu alebo akúkoľvek inú formu.
Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom tohto vynálezu zásobníky (napríklad tuby a tégliky) obsahujúce prípravok, ktorý zahrnuje väčší počet dávkových množstiev liečiva a hore uvedenej formy hyalurónovej kyseliny, pričom každé dávkové množstvo obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo liečiva a účinné netoxické dávkové množstvo hore uvedenej podoby hyalurónovej kyseliny (prednostne hyaluronátu sodného o molekulovej hmotnosti nižšej ako asi 750 000 dalton), za účelom transportu liečiva do kože a/resp. exponovaného tkaniva. Niektorá prevádzania sú vybavená prostriedkom, ktorý ulahčuje oddelovanie účinného dávkového množstva prípravku zo zásobníka pre použitie pri aplikácii na kožu alebo exponované tkanivo na mieste úrazu a/resp. patologickom mieste, kde má byť choroba a/resp. chorobný stav liečený. Takovým prostriedkom môže napríklad byť otvor v tube, ktorým sa reguluje množstvo prípravku z tuby vytlačeného.
Okrem toho, pretože nie je nutné brať príliš veľký ohľad na toxicitu alebo vedľajšie účinky vyplývajúce z použitia napríklad nesteroidných protizápalových činidiel, pokiaľ sa týchto činidiel používa v kombinácii s hyalurónovou kyselinou, vo forme prípravku podľa vynálezu, môžu sa nesteroidné protizápalové činidlá kombinovať podľa potreby (po prípadnej solubilizácii vo vhodnom rozpúšťadle) s vhodnou formou hyalurónovej kyseliny.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob perkutánneho (interkutánneho) dodávania terapeuticky účinného dávkového množstva liečiva (vo forme prípravku, zmesi či kombinácii), ktoréžto liečivo napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu a prednostne je tvorené nesteroidným protizápalovým liečivom. Pritom sa liečivo transportuje na miesto na koži alebo v koži a/resp. exponovaného tkaniva, postihnutého úrazom a/resp. patologickým javom, za účelom liečby choroby alebo chorobného stavu, napríklad bazaliómu alebo aktinickej keratózovej léze u cicavcov (ľudí). Toto dodávanie môže zahŕňať topické podávanie (na kožu alebo exponované tkanivo v mieste, kde je napríklad prítomný bazalióm alebo iná léze) terapeuticky účinného netoxického (voči pacientovi) dávkového množstva prípravku, ktorý obsahuje liečivo, ktoré inhibuje syntézu prostaglandínu, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, ako je
- 29 napríklad diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)-trometaminová soľ ketorolaku (predávaná pod obchodným označením Toradol^Rb a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp. komplexov, esterov, hyalurónovej kyseliny homológov, analógov, derivátov, fragmentov a/resp. podjednotiek (prednostne hyalurónovej kyseliny a/resp. ich solí) pre perkutánny transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu, napríklad do epidermis) liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) na patologické miesto a/resp. miesto úrazu v koži alebo exponovaného tkaniva, vyvolané chorobou alebo chorobným stavom, ktorý sa má perkutánne liečiť, napríklad do epidermis, napríklad na bazalióm (nebo inú lézi), kde má dôjsť k liečbe, napríklad blokovanie syntézy prostaglandínu.
Rovnakého množstva rovnakej formy hyalurónovej kyseliny.
sa tiež môže používať pre perkutánne (interkutánne) dodávanie iných liečiv aplikáciou a votrením množstva prípravku či netoxické množstvo tohto na kožu alebo exponované tkanivo účinného netoxického dávkového zmesi, ktorý obsahuje účinnné liečiva a účinné netoxické množstvo hore uvedenej podoby hyalurónovej kyseliny, ktorá slúži pre perkutánny transport liečiva kožou alebo exponovaným tkanivom do epidermis, kde sa dávkové množstvo tohto prípravku akumuluje a ostáva tu predĺženú dobu pred tým,, ako sa odtial hyalurónová kyselina odvedie lymfatickými cestami. V tomto prevádzaní vynálezu sa ako liečiva môže použiť novantrónu (protirakovinového liečiva), pričom pomocou spôsobu podľa vynálezu sa táto účinná látka podáva na nádor alebo malígny jav v koži. Dávkové množstvo prípravku môže v tomto prípade obsahovať 10 mg novantrónu a vhodnú podobu hyalurónovej kyseliny v množstve nad asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm2 kože alebo exponovaného tkaniva (asi 2,5% prípravok), za účelom perkutánneho transportu novantrónu.
I l· i
I
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom tohto vynálezu použitie prípravku, kombinácie alebo zmesi pre liečbu chorôb alebo léze), alebo bazaliómu (nebo iné prípravok, kombinácia s farmaceutickými podávanie, napomôcť napríklad liečiva, napríklad napríklad a (+/-)-trometaminová sol obchodným označením Toradol^R^) množstvo hyalurónovej kyseliny sodnej soli) a/resp. homológov, esterov, fragmentov a/resp. kyseliny (prednostne hyalurónovej ich solí) pre perkutánny transport vyvolanie transportu, napríklad do (napríklad nesteroidného protizápalového patologické miesto tkaniva, ktorý sa má sa aplikuje obsahujúci, ktoré účinné sa (schopné alebo choroby netoxické (voči syntézu napríklad tento spolu hodí pre topické vyliečiť alebo chorobného stavu, pacientovi) množstvo prostaglandínu, ako j e chorobných stavov, pri ktorom zmes, excipientami, terapeuticky vyliečeniu bazaliómu), ktoré inhibuje nesteroidného protizápalového liečiva, diklofenak, indometacín, naproxén ketorolaku (predávaná pod a účinné netoxické dávkové a/resp. jej soli (napríklad analógov, derivátov, komplexov, podjednotiek hyalurónovej kyseliny (ulahčenie epidermis) liečiva) na alebo exponovaného chorobným stavem, a/resp. alebo liečiva a/resp. miesto úrazu v koži vyvolané chorobou alebo perkutánne liečiť, napríklad do epidermis, napríklad na bazalióm (nebo inú lézi), kde má dôjsť k liečbe, napríklad blokovaniu syntézy prostaglandínu pôsobením nesterodinych protizápalových liečiv, ktoré sú schopné umožniť makrofágom (a N.K. bunkám) odstrániť chorobu c alebo chorobný stav, napríklad bazalióm alebo inú lézi.
Podľa názoru pôvodcov tohto vynálezu hyalurónová kyselina a/resp. jej soli a/resp. homológy, analógy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny uľahčujú alebo vyvolávajú transport liečiva, napríklad liečiva blokujúceho syntézu prostaglandínu (prednostne nesteroidného protizápalového liečiva), na miesto na ktorom syntéza prostaglandínu prebieha a kde tedy dochádza k jejmu zablokovaniu.
Prípravky a dávková množstvá týchto prípravkov podľa vynálezu pri aplikácii odstráňajú súčasne tiež bolesť, ktorú pacient pociťuje vo zväzkoch povrchových nervov na mieste úrazu a/resp. patologickom mieste alebo v exponovanom tkanive a/resp. koži.
Podľa ďalšieho aspektu je tedy predmetom vynálezu tiež zpôsob odstraňovania bolestivosti kože a/resp. exponovaného tkaniva postihnutého napríklad chorobou alebo chorobným stavom (napríklad chorobami opísanými hore) a prípravok pre odstraňovanie bolestivosti, z ktorého sa dajú odobierať a aplikovať (vtierať) dávková sa vyznačuje tým, (vtiera) prípravok dávkových netoxické liečiva a množstvá. Hore uvedený spôsob účinné množstvo prípravku nanáša exponované tkanivo. Hore uvedený tým, že obsahuje väčší počet ktorých každé obsahuje účinné množstvo netoxické jej soli že sa na kožu a/resp.
sa vyznačuje množstiev, z dávkové účinné kyseliny a/resp. derivátov, komplexov, podjednotiek hyalurónovej kyseliny prekračujúcim tkaniva, na perkutánneho a/resp.
až ich mg ktorom sa transportu
Cibsahuje nesteroidného protizápalového dávkové a/resp.
esterov, kyseliny (prednostne solí), napríklad na 1 cmi 2 kože alebo aplikácia prevádza, za nesteroidného množstvo hyalurónovej homológov, analógov, fragmentov a/resp. hyalurónovej v množstve exponovaného účelom protizápalového liečiva pôsobením do epidermis na nervov (zväzky zakončení), za ďalšieho aspektu pre použitie pri < dá jú i hore uvedenej podoby hyalurónovej kyseliny miesto v súsedstve zväzku Pacciniových povrchových nervov v mieste nervových účelom odstránenia bolestivosti. Podľa sú tedy predmetom vynálezu tiež prípravky dosiahovaní úľavy od bolesti, z ktorých sa odobierať dávková množstvá prípravku, z ktorých každé zahrnuje dávkové množstvo nesteroidného protizápalového liečiva a dávkové množstvo určitej podoby hyalurónovej kyseliny.
Ako príklad, ktorý ilustruje uľahčenie dodávky alebo transportu chemikálie na požadované miesto u človeka, je možné uviesť injekčné podanie etylalkoholu priamo do nádoru, po ktorom následuje sonografické (ultrazvukové) vyhodnotenie. V prípade, že sa etanol podáva samotný, nedôjde k jeho dispergácii v nádoru. Keď je etanol, podávaný do nádoru, umiestený v hyalurónovej kyseline a/resp. jej soli, ako nosiču, sonografické vyhodnotenie nádoru ukazuje, že došlo k dispergácii etanolu v nádoru.
Podľa názoru pôvodcov sa dá účinok hyalurónovej kyseliny vysvetliť uľahčením alebo vyvolaním transportu alebo dodávky liečiva. Účinky vynálezu sa však dostavujú bez ohľadu na platnosť tejto pracovnej hypotézy, nech už hyalurónová kyselina a alebo jej soli a/resp. homológy, analógy, deriváty, komplexy, fragmenty a podjednotky hyalurónovej kyseliny pôsobia akokoľvek.
Skombinovaním hyalurónovej kyseliny a ich solí alebo iných foriem s liečivami, napríklad liečivami, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínu, ako sú nesteroidné protizápalové liečivá, sa mení rozdelenie týchto liečiv a ich účinok v koži a/resp. exponovanom tkanivu, nájme epidermis (vzniknuté kombinácie, zmesi či kompozície sa stávajú systemicky nezávislými) a dosahuje sa neobvyklého zacielenia na málo prokrvovanú kožu a/resp. patologické tkanivo v koži (sídlo úrazu a/resp. patologického javu). Aplikácia sa môže prevádzať podľa potreby, pričom množstvo použitého prípravku závisí od stavu kože alebo exponovaného tkaniva.
Pretože sa dá do prípravku, zmesi či kombinácie podlá vynálezu môže sa zahrnúť velké množstvo rozpusteného indometacínu, indometacín previesť do roztoku za použitia
N-metylglukamínu pri
N-metylglukamínu (NMG).
stupni
Vzniknutá zredenia látka sa mg/lml potom nechá prejsť filtrom (Milipore, 22 μπι), čím dôjde k jej sterilizácii. Táto látka je v kombinácii s hyalurónovou kyselinou pri 16-ti násobnom prekročení terapeutickej dávky u zvierat netoxická, a preto bola považovaná za vhodnú pre použitie u humánnych pacientov. Indocid rozpustený v NMG, je tedy napríklad možné podávať s hyalurónovou kyselinou topicky, v rôznych dávkach, za účelom perkutánnej penetrácie. Roztok indometacínu a NMG sa napríklad môže zmiešať s hyalurónovou kyselinou LifeCore^R^ v dávkových množstvách, ktorá sú uvedené hore. Tak vzniká vhodná zmes, ktorú je možné bezpečne podávať.
Keď sa nesteroidné protizápalové liečivo, napríklad indometacín (rozpustený v N-metylglukamínu) alebo iné nesteroidné protizápalové liečivo topicky aplikuje v účinnom dávkovom množstve, vo forme prípravku či zmesi, ktorý rovako obsahuje účinné dávkové množstvo vhodnej formy hyalurónovej kyseliny, nedochádza ku vzniku väčších toxických vedlajších účinkov, ako sú poruchy gastrointestinálneho systému, neurologickej poruchy, depresie, atd., aj keď sa v prípade potreby použije zvýšených dávok indometacínu. (Táto skutečnosť môže byť sčiastky hyalurónovej kyseliny z miesta lymfatického systému.) Okrem toho dôsledkom odstraňovania pôsobenia prostredníctvom je za použitia kombinácie liečiva, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva (ako je napríklad diklofenak) s hyalurónovou kyselinou pozorovaná odpoveď dramatická, čo jasne ukazuje, že sa táto kombinácia zamerila na miesto, kde sa vyskytuje patologický jav alebo ktoré je sídlom úrazu alebo patologického tkaniva. Okrem toho, pacienti užívajúci prípravky, zmesi či
- 34 kombinácie na báze liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) a hyalurónovej kyseliny (hyaluronátu sodného) (napríklad kombinácia diklofenak alebo indometacín - kyselina hyalurónová) ihneď po podaní pociťujú silnú úlavu od bolesti.
Pôvodci tohto vynálezu, sa preto domnievajú, že pri použitiu nesteroidného protizápalového liečiva, napríklad v kombinácii s hyalurónovou kyselinou (hyaluronátom sodným) dochádza k odblokovaniu makrofágov (a N.K.buniek - Natural Killer Cells - prírodné zabijačské bunky, o ktorých sa predpokláda, že sú nezrelými makrofágmi) tým, že sa zabráni enzymatickej produkcii prostaglandínu, ktorý blokuje funkciu makrofágov (a N.K. buniek). Hyalurónová kyselina (a jej soli a iné formy) nie len zvyšujú účinnosť liečiva (nesteroidného protizápalového liečiva), ale tiež znižujú akékoľvek vedľajšie účinky a toxicitu, ktoré sú spojené s použitím inhibitorov syntézy prostaglandínu. Ak sa účinné dávkové množstvo takého prípravku, zmesi či kombinácie, obsahujúceho účinné dávkové mmnožstvo liečiva, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva (ako je napríklad diklofenak) a účinné dávkové množstvo napríklad hyalurónovej kyseliny alebo jej sodnej soli, aplikuje napríklad na nádorovú lézi (napríklad bazalióm) alebo iný chorobný stav (napríklad aktinickú keratózovú lézi) po určitú dobu (napríklad 3 x denne po dobu 2 až 4 týždňov) karcinómy a léze zmiznú.
Pôvodci sa rovnako domnievajú, že keď sa kombinácia, zmes či prípravok podľa vynálezu aplikuje na miesto choroby alebo chorobného stavu (napríklad bazaliómu alebo aktinickej keratózy), hyalurónová kyselina prenikne medzi buňky (do stratum corneum a epidermis až dermis, v závislosti na použitom množstve), do oblasti úrazu a/resp. patologického javu, v ktorom nie je dosial prítomná, pričom transportuje, unáša, naťahuje, vťahuje alebo iným spôsobom dopravuje s sebou nesteroidné protizápalové liečivo na miesta syntézy prostaglandínu, kde v dôsledku tohto dochádza k inhibícii tejto syntézy. Pretože je nesteroidné protizápalové liečivo potom umiestnené v súsedstve Pacciniova nervového zväzku (povrchové zväzky nervov u nervových zakončení), dochádza k úľave od bolesti. Makrofágy (ktoré boli predtým zablokované) sú odblokované a likvidujú chorobu alebo chorobný stav, napríklad bazalióm, aktinické keratózové léze alebo iné choroby či léze. Okrem toho, účinné netoxické dávkové množstvo tohto prípravku, kombinácia či zmesi, ktoré *
obsahuje účinné dávkové množstvo určitej formy hyalurónovej kyseliny a účinné dávkové množstvo nesteroidného protizápaÁ lového činidla, pri prieniku stratum corneum do epidermis a dermis (pokiaľ je prítomné dostatočné množstvo uvedenej formy hyalurónovej kyseliny) preniká do kože, v ktorej sa akumuluje a dlhšiu dobu zotrváva na mieste úrazu alebo patologického javu. Potom, čo kombinácia nesteroidného protizápalového liečiva a hyalurónovej kyseliny bezprostredne vykáže svoj účinok na mieste úrazu a/resp. patologického javu (napríklad spôsobí úľavu od bolesti a pôsobí na bazalióm, aktinické keratózy alebo iné choroby, chorobné stavy alebo léze), pokračuje jej akumulácia na mieste,; kde je liečby zapotrebí a nakonec sa odvádza prostredníctvom lymfatického systému.
Prípravky, zmesi či kombinácie podľa tohto vynálezu tedy ♦ pri aplikácii rýchlo prenikajú stratum corneum do epidermis (až do dermis), pričom hyalurónová kyselina dopravuje nesteroidné protizápalové liečivo na miesto úrazu a/resp. patologického javu, kde dochádza k akumulácii a predĺženému zotrvaniu aplikovaných liečivých látok.
Po 15 minútach od aplikácie jednoho z prípravkov podľa vynálezu prenikne do kože (nájme do epidermis) približne trojnásobné množstvo tohto prípravku, vo srovnani s prípravkom či kombináciou, ktorá neobsahuje hyalurónovú
I kyselinu alebo účinné dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny, ale ktorá obsahuje rovnaké liečivo. Okrem toho, u prípravku podlá vynálezu dochádza k akumulácii a dlhšiemu zotrvaniu liečiva a hyalurónovej kyseliny na mieste, kde je zapotrebí liečby.
Podlá ďalšieho aspektu tohto vynálezu je tedy možné vo forme prípravku podávať účinné dávkové množstvo vhodnej formy hyalurónovej kyseliny (prednostne hyaluronátu sodného) a účinné netoxické dávkové množstvo liečiva na miesto úrazu alebo patologického javu na/v koži a/resp. exponovaného tkaniva (napríklad epidermis tak, že sa účinné netoxické dávkové množstvo tohto prípravku obsahujúceho účinné netoxické dávkové množstvo liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) a účinné netoxické dávkové množstvo určitej formy hyalurónovej kyseliny (napríklad hyaluronátu sodného) aplikuje na kožu alebo exponované tkanivo, pričom kyseliny dopravujú liečivo a/resp. patologického javu, a zotrváva predĺženú dobu, čím uvedené formy hyalurónovej perkutánne na miesto úrazu kde sa prípravok akumuluje dochádza k zachovaniu liečiva na mieste úrazu a/resp. patologického javu (napríklad v epidermis) za účelom liečby chorobného stavu alebo choroby a zníženia bolesti.
Podlá ďalšieho aspektu prípravky (kombinácie a farmaceutické excipienty, sú predmetom tohto vynálezu zmesi) (obsahujúce rovako ktoré sa hodí pre topickú aplikáciu), z ktorých je možné odobierať účinné netoxické (pre pacienta) dávkové množstvo liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva) za účelom liečby a napomáhania k liečbe chorôb a chorobných stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ak peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp. homológov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp. podjednotiek hyalurónovej kyseliny (prednostne samotnej hyalurónovej kyseliny alebo ich solí) pre transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, za účelom aplikácie na miesto kože (napríklad epidermis) alebo exponovaného tkaniva, na ktorom sa vyskytuje choroba alebo chorobný stav, pričom dochádza k perkutánnemu transportu prípravku do kože a/resp. exponovaného tkaniva a k jeho akumulácii a zotrvaniu po dlhšiu dobu na mieste, kde má napríklad dôjsť k blokovaniu syntézy prostaglandínu. Prípravky, zmesi či kombinácie podlá tohto vynálezu tedy pri aplikácii rýchlo prenikajú stratum corneum do epidermis (až do dermis), pričom hyalurónová kyselina dopravuje nesťeroidné protizápalové liečivo na miesto úrazu a/resp. patologického javu, kde dochádza k akumulácii a prodlženému zotrvaniu aplikovaných liečivých látok.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob akumulácie liečiva a vhodnej v koži a/resp. exponovaného formy hyalurónovej kyseliny tkaniva, ktorého podstata spočíva v tom, že sa topicky podá terapeuticky účinné netoxické dávkové množstvo prípravku obsahujúceho farmaceutické excipienty vhodné pre topické podávanie; účinné netoxické (vzhladom k pacientovi) dávkové množstvo liečiva, ktoré napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, ako je napríklad diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)-trometaminová soľ ketorolaku (predávaná pod obchodným označením Toradol^R^), za účelom liečby alebo napomáhania k liečbe chorôb a chorobných stavov kože a exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách a ďalej tiež vypadávanie vlasov u tarchavých žien a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad derivátov, podjednotiek sodnej soli) komplexov, hyalurónovej a/resp. homológov, analogov, esterov, fragmentov a/resp.
kyseliny (prednostne samotnej hyalurónovej kyseliny alebo ich solí) pre transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, za účelom aplikácie na miesto kože (napríklad epidermis) alebo exponovaného tkaniva, na ktorom sa vyskytuje choroba alebo chorobný stav, pričom dochádza k perkutánnemu transportu prípravku do kože a/resp. exponovaného tkaniva a k jeho akumulácii a zotrvaniu po dlhšiu dobu na mieste, kde má napríklad dôjsť k blokovaniu syntézy prostaglandínu.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob rýchlej dodávky nájme epidermis predľženú dobu, liečiva do kože a exponovaného tkaniva, a udržovanie liečiva na tomto mieste ktorého podstata spočíva v tom, že sa
- 39 topicky podáva (napríklad vtieraním) účinné netoxické dávkové množstvo prípravku obsahujúceho farmaceutické excipienty vhodné pre topické podávanie, terapeuticky účinné množstvo (za účelom liečby alebo napomáhanie k liečbe chorôb a chorobných stavov kože a exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy ;
rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy i na koží, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekovejho typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých · žien), netoxické (voči pacientovi) dávkové množstvo liečiva,!
ktoré napríklad inhibuje syntézu prostaglandínu, napríkladJ nesteroidného protizápalového liečiva, ako je napríklad| diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)-trometaminová soí!
ketorolaku (predávaná pod obchodným označením Toradol^R^) a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyselinyj a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli) a/resp. homológov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp.i podjednotiek hyalurónovej kyseliny (prednostne samotnej hyalurónovej kyseliny alebo ich solí) pre transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu) liečiva, napríklad nesteroidného protizápalového liečiva, za účelom aplikácie t na miesto kože (napríklad epidermis) alebo exponovaného tkaniva, na ktorom sa vyskytuje choroba alebo chorobný stav, pričom dochádza k perkutánnemu transportu prípravku do kože| i a/resp. exponovaného tkaniva a k jeho akumulácii a zotrvaniu;
po dlhšiu dobu na mieste, kde má napríklad dôjsťi
I k blokovaniu syntézy prostaglandínu. Ako vhodné množstvoi k hore opísanej formy hyalurónovej kyseliny sa dá uviesť| množstvo nad 5 mg/cm2, pričom hyalurónová kyselina musí mať| takovú formu, aby došlo k transportu liečiva (molekulová hmotnosť takovej formy hyalurónovej kyseliny má byť nižšia ako asi 750 000 dalton alebo ak je jej molekulová hmotnosť podstatne vyššia, používa sa jej vo zriedení, aby sa znížila jej koncentrácia, alebo po zpracovani v autoklávu, aby sa znížila veľkosť ich molekúl).
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob regulácie uvoľňovania liečiva z kože alebo exponovaného tkaniva do lymfatického systému, ktorého podstata spočíva v tom, že sa liečivo dopravuje (transportuje) vo vhodnom množstve do kože (epidermis) alebo exponovaného tkaniva, za použitia účinného netoxického dávkového množstva hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homolôgov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp. podjednotiek hyalurónovej kyseliny, za účelom regulácie uvolňovania tohto liečiva do lymfatického systému. Tak napríklad sa používa vhodnej formy hyalurónovej kyseliny v množstvo nad 5 mg/cm2.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom tohto vynálezu prípravok, ktorý pri podaní humánnemu pacientovi, prednostne pri podaní na kožu a/resp. exponované tkanivo človeka uvoľňuje svoj obsah do lymfatického systému, ktorého, podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo liečiva (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva alebo protirakovinového liečiva, ako je Novantron) a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homolôgov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp. podjednotiek hyalurónovej kyseliny. Tak napríklad sa používa vhodnej formy hyalurónovej kyseliny v množstve asi od 5 do asi 10 mg/cm2 kože alebo exponovaného tkaniva. Tento prípravok je tvorený väčším počtom takých dávkových foriem (má napríklad podobu krému, lotiónu alebo gélu).
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu nový prípravok pro liečbu chorôb prostredníctvom lymfatického systému, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje väčší počet účinných netoxických dávkových množstiev prípravku, z ktorých každé obsahuje hyalurónovú kyselinu a/resp. jej soli a/resp. homológy, analógy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny pre prechod do lymfatického systému a terapeuticky účinné množstvo liečiva pre liečbu choroby (ktorážto choroba môže mať sídlo v lymfatickom systému).
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom tohto vynálezu taký prípravok pre aplikáciu na kožu alebo exponované tkanivo.
Podlá ďalšieho aspektu je predmetom tohto vynálezu prípravok, z ktorého sa dajú odobierať a podávať účinná dávková množstvá, pričom každé účinné dávkové množstvo obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológov, analógov, derivátov, komplexov, esterov, fragmentov a/resp. podjednotiek hyalurónovej kyseliny pre transport terapeuticky účinného netoxického dávkového množstva liečiva a/resp. terapeutického činidla (napríklad nesteroidného protizápalového liečiva), obsiahnutého v prípravku, sa po aplikácii na kožu a/resp. exponované tkanivo prenesie najprv do kože a/resp. exponovaného tkaniva, potom do oblasti patologického javu a/resp. lymfatického systému, pričom toto úrazu a nakoniec dó dávkové množstvo je v podstate systemicky nezávislé, v tom zmysle, že jeho podstatný podiel nevstupuje do krvného systému, skoršie ako dôjde k jeho uvolneniu (prechodu) do lymfatického systému.
Prednostne sa napríklad používa vhodnej formy hyalurónovej kyseliny v množstve asi od 5 do asi 10 mg/cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, pričom jej molekulová hmotnosť má byť nižšia ako asi 750 000 dalton.
Pri porovnaní penetrácie a retencie jednoho z prípravkov (zmesí či kombinácií) podľa vynálezu s kontrolným Voltarol Emulgelom po aplikácii na kožu boli zistené tieto výsledky:
Prípravok podľa vynálezu
1% diklofenak v 3,0% v gélu kyseliny hyalurónovej 50 g/tuba
EPDICLO1 várka XPB 044 množstvo 1500 ml
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah
sterilná voda Baxter AW45F1 1397 ml —
glycerol Life 1043 45 g (36 ml) 3 %
benzylalkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5
kvapalný vosk DICDD Brooks 191-175 45 g 3 %
diklofenak sodná soľ Prosintex 9113003 15 g 1 %
hyaluronát sodný o mol. hmôt. 661 600 Skymart HG-1103 45 g 3 %
Postup
- Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia troj litrovej nerezovej kadičky.
- Pridá sa voda, glycerol, benzylalkohol a kvapalný vosk DICDD a zmes sa promieša a 10 minút miesi.
Pridá sa sodná soľ diklofenaku a zmes sa 30 minút mieša, aby sa soľ rozpustila.
- Pridá sa hyaluronát sodný a zmes sa 90 minút mieša.
Plnenie
Zmesou sa naplní 50ml deformovaťelná tuba, ktorej vnútorný povrch je olakovaný fenolformaldehydovou živicou a vonkajší povrch je opatrený povlakom bieleho emailu obvyklého zloženia. Tuba sa uzavarie bielym skrutkovacím uzáverom z polypropylénu s prepichovacím hrotom.
Gély
Šaržia č.
(B) Voltarol Emulgel
060400 10 93 (C) 1% diklofenakový gél
XPBO49 (kontrolný)
Kontrolný prípravok
1% diklofenak v gélu Carbopol, 50 g/ťeglik várka XPB 049 množstvo 100 ml
Látka Dodávate! Várka Množstvo Obsah
sterilná voda Baxter AW45N5 . 93 ml glycerol BDH 2579 3
g 3 %
benzylalkohol BDH 23797 1,5 g 1,5 %
kvapalný vosk
DICDD Brooks L-1424 3 g 3 %
diklofenak -
sodná sol Prosintex 9113003 i g 1 %
Carbopol 934 A & Chemi-
cals 910304 i g 1 %
- 44 Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 400ml nerezovej kadičky.
- Pridá sa voda, glycerín, benzylalkohol a kvapalný vosk DICDD a zmes sa premieša a 10 minút miesi.
Pridá sa sodná soí diklofenaku a zmes sa 20 minút mieša, aby sa soľ rozpustila.
- Veľmi pomaly sa pridá Carbopol 934, pričom sa dbá na to, aby nevzniknuli hrudky
Kyveta Vzorok Množstvo aplikovaného gélu
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICLO1* 192
D EPDICLO1* 192
E XPB049 192
F XPB0049 192
*prípravok podľa vynálezu
Typ kože
Pre jednu vzorku z každej dávky sa použije jednoho kúsočku kože (žena, 37 rokov, fajčarka, kože z prsníka). Pre druhú vzorku z každej dávky sa použije druhého kúsočku kože (žiadne ďalšie podrobnosti nie sú známe), koža bola uložená v hlubpkozmrazenom stave (pri teplote pod - 20 °C) a bola zahriata na teplotu miestnosti až bezprostredne pred pokusom. Pre tento pokus bolo použité celej hrúbky kože.
Experimentálne podmienky
Pripraví sa permeačné kyvety s kožou, v ktorých je plocha exponovanej kože 9,6 cm2. Pod kožou sa za konštantného miešania udržuje receptorová tekutina, ktorá je tvorená 135 ml zmesi etanolu a fosfátovým tlmičom tlmeného roztoku chloridu sodného (25 : 75 , objemovo).
Každá kyveta sa nechá dospieť do teplotnej rovnováhy jednohodinovou temperáciou pri 37 °C a potom sa na povrch kože rovnomerne rozotrie gél v koncentrácii 20 mg/cm2 (viz hore uvedená tabulka). Kyveta sa udržuje pri 37 °C, pričom teplota vzduchu nad kožou je 35 °C.
Experiment sa zastaví 24 hodín po aplikácii gélu a odojme sa časť receptorovej kvapaliny. Koža sa vyjme z kyvety a prípadný zvyšný gél na jej povrchu sa pečlivo otrie suchým papierovým ručníkom a potom papierovým ručníkom navlhčeným vodou. Potom sa koža skalpelom rozreže na tenkú vrchnú vrstvu a tlstšiu spodnú vrstvu.
Rozdelenie kože na sekcie sa prevádza z toho dôvodu, aby sa získali vrstvy kože, ktoré približne odpovedajú epidermis a dermis. Každá sekcia kože sa zváži a extrahuje sa z nej zvyškový diklofenak pomocou 10 ml čerstvej receptorovej tekutiny, za použitia homogenizátora Ultra Turrax. Homogenáty sa odstredia a časť vzniknutého supernatantu sa oddelí.
V receptorovej tekutine a extraktoch kože z každej kyvety sa stanovuje diklofenak za použitia kalibrované vysoko účinné kvapalinové chromatografie na reversnej fáze (HPLC).
- 4'6
Výsledky
Rozdelenie diklofenaku 24 hodín po aplikácii gélu s diklofenakom
1---------------------------------------------------------------------------|Vzorka 1 1 1 1-----------------------,--------------------------------------------------------------|Recep-| Vrchní čast kože 1 Spodní čast kože| 1
I LUL 1 μ9 1 I 1 Γ |Hmotnosť| |kože (g)| 1 1 úg 1 1 1 1 1 μα/g 1 I I Hmotnosť kože (g) Π 1 1 1 1 1 |μ9 ^g/g| 1 1 1
1 1(Voltarol 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Π r 1 1 1 1
| Emugel) 1 1 1 1 1 1 1 1
|060400 10 93 | 447 |0,1363 | 101 1 742| 1,2449 |217| 174 I
|060400 10 93 I | 764 I |θ,2445 | I I 141 1 5771 I I 1,2351 | 202 I I 1 164 | I
1 |stredná 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
|hodnota I | 606 1 1 1 | 660| 1 1 1 1 169 | t
1 |(prípravok 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
|podlá vyná- 1 1 1 1 1 1 1 1
|lezu) 1 1 1 1 1 1 1 1
|EPDICLO1 | 247 |o,1535 I 133 1 867| 1,4663 |148| ιοί |
|EPDICLO1 I | 292 | |θ,1647 | 1 1 145 1 8791 I I 1,0022 1 86] I 1 86 | 1
1 |stredná 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
|hodnota. I | 269 I 1 1 I I | 873 I 1 I 1 1 93 |
1 |(kontrolný) I 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 1 • I
1 |XPB049 1 | 184 1 I |0,1275 | 35 1 1 | 272 I 1,1324 1 1 1 581 1 51|
|XPB049 I | 147 1 |0,2068 | I I 82 1 396| I I 1,0893 1 68| I I 63|
1 |stredná 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
|hodnota 1 | 165 J 1 1 J 1 1 334) J______L 1 1 J Ľ 57 | 1
Na základe hore uvedených výsledkov a obr. ľ, 2' a 3' je zrejmé, že hyaluronát sodný unáša diklofenak do kože až na úroveň epidermis (viz obr. ľ) rýchlejšie, ako prípravok Voltarol Emulgel alebo kontrolný prípravok na báze diklofenaku, ktorý neobsahuje hyalurónovú kyselinu, akumuluje ho na tomto mieste a zachovává po dlhšiu dobu. Ostatné prípravky umožňujú nesteroidnému protizápalovému liečivu, diklofenaku, prejsť spodnou časťou kože (dermis) rýchlejšie, takže dôjde k jej rýchlejšiemu odstráneniu z epidermis a dermis. Naviac, v epidermis a dermis je za použitia prípravku podlá vynálezu viac účinnej látky i po 12 hodinách.
Je tiež zrejmé, že prípravky podlá vynálezu potom prechádzajú do lymfatického systému a nie do krvného systému. Topické prípravky podlá doterajšeho stavu techniky mali vždy snahu pretlačiť prípravok cez kožu do krve, aby mohlo dôjsť k liečbe choroby alebo chorobného stavu v tejto oblasti (t.j. systemický účinok).
Prípravok, zmes alebo kombinácia podl'a tohto vynálezu (a jej dávková množstvá) rýchlo prenikajú na miesto ošetrenia vrchnou časťou kože do epidermis, kde sú umiestnené Pacciniovy zväzky nervov, pričom nesteroidné protizápalové liečivo a použitá forma hyalurónovej kyseliny sa akumulujú a zachovávajú na potrebnom mieste dlhšiu dobu (napríklad pre liečbu bazaliómu).
Okrem toho, nesteroidné protizápalové liečivá sa zachovávajú v oblasti, ktorá má byť liečená pôsobením vhodnej formy hyalurónovej kyseliny. Tým dochádza ku vzniku prekážky pre syntézu prostaglandínu, t.j. k inhibícii tejto syntézy, čo má za následok uvolnenie zachycovacej účinnosti makrofágov, ktorá vedie k eliminácii nádoru a léze. Naviac dochádza k rýchlej úlave od bolesti (analgetickému účinku), v závislosti na množstve použitého nesteroidného protizápalového liečiva a použitej forme hyalurónovej kyseliny, nájme v tom prípade, že podané dávkové množstvo obsahuje viac ako asi 10 mg vhodnej formy hyalurónovej kyseliny (prednostne hyalurónovej kyseliny alebo jej soli) na 1 cm2 povrchovej plochy. V bezprostrednej oblasti liečby sa nedá namerať žiadná hladina nesteroidného protizápalového liečiva v krvi. Je tedy zrejmé, že prípravok podlá vynálezu odchádza lymfatickým systémom. Pôvodci predpokladajú, že z lymfatického systému prechádza hyalurónová kyselina do krvného systému. Nesteroidné protizápalové liečivá a zvolená forma hyalurónovej kyseliny tedy na mieste liečenia ostáva dlhšie ako 12 až 24 hodín, čo predstavuje značné predĺženie doby zotrvania.
V priebehe liečby (ktorá sa napríklad prevádza tak, že sa podávajú účinné netoxické dávkové množstvá prípravku obsahujúce napríklad účinné netoxické množstvo nesteroidného protizápalového liečiva a účinné netoxické dávkové množstvo hyaluronátu sodného, 3 x denne, po dobu 2 až 4 týždňov) dochádza k transportu nesteroidného protizápalového liečiva do epidermis, kde dochádza k inhibícii syntézy prostaglandínu, čím sa makrofágom umožňuje zachycovať nádorové buňky a ničit ich. Konečným výsledkom je úspešná liečba choroby alebo chorobného stavu na mieste úrazu a/resp. patologického javu v koži alebo exponovaného tkaniva, ako je Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny a podobné léze (ktoré sa z hlavnej časti nachádzajú v epidermis), nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papiloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien). Pri tejto liečbe dôjde k úplnému vymiznutiu choroby alebo chorobného stavu, bez toho, že by bolo nutné sa uchýliť k chirurgickému zásahu..
Jeden z prípravkov, ktorý bol úspešne použitý má povahu gélového prípravku obsahujúceho 3 % diklofenaku vo 2,5% hyaluronátu sodnom. Prípravok má toto zloženie:
Prípravok 1 (3000 ml)
Látka Dodávate! Várka Množstvo Obsah (%)
glycerol Life 1043 150 g (119 ml) 5
benzylalkohol Caledon 02517 90 g (86 ml) 3
diklofenaksodná sol Prosintex 9113003 90 g 3
hyaluronát sodný (m.h. 661,660) Skymark HG1003 75 g 2,5
sterilná voda Baxter AW4455 2795 ml.
zvyšok
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 41itrovej nerezovej kadičky.
- Pridá sa voda, glycerol a benzylalkohol a zmes sa 10 minút miesi.
Pridá sa sodná sol diklofenaku a zmes sa 30 minút mieša.
- Pridá sa hyaluronát sodný a zmes sa miesi po dobu 90 minút.
- Spočiatku sa zmes mieša pri vysokom krútiacom momentu, ale tak, aby nedochádzalo ku striekaniu. So zvyšujúcou sa viskozitou gélu sa krútiaci moment znižuje.
Vyrobený gél sa zabalí do tuby alebo téglika alebo iného vhodného zásobníka. Identifikácia vhodného dávkového množstva a spôsobu jeho odberu zo zásobníka sa môže proviesť tým, že sa k zásobníku pripojí návod, ktorý obsahuje napríklad tieto pokyny: Vytlač pásik o dĺžke x cm z tuby; Naplň lyžičku alebo špachtľu, ktorá je priložená k obalu apod. (pričom lyžička alebo špachtľa obsahuje vopred určené dávkové množstvo. Ďalej môžu následovať pokyny tohto typu: Nanes a votri prípravok na miesto úrazu a/resp. patologického javu! Pritom bude označené množstvo prípravku zvolené tak, aby pripadalo viac ako asi 5 mg hyaluronátu sodného na 1 cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, na ktorom sa dávkové množstvo aplikuje. Množstvo sodnej soli diklofenaku sa stanovuje rovnakým spôsobom (s ohľadom na dávkové množstvo, ktorého sa má dosiahnuť).
Ďalším takým prípravkom je prípravok 2:
Prípravok 2
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah (%) metoxypolyetylén-
glykol Sigma 34F-0266 300 g 20
benzyl-
alkohol BDH 237977 15 g 1
diklofenak-
sodná soľ Prosintex 9123012 45 g 3
hyaluronát sodný Skymart HG 1004 37,5 g 2,5 (m.h. 679 000) sterilná voda Baxter AW4 5R6 1200 ml.
zvyšok
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 31itorvej kadičky z nerezovej oceli.
- Pridá sa voda, metoxypolyetylénglykol 350 a benzylalkohol a zmes sa miesi 20minutovým miešaním.
- Pridá sa sodná sol diklofenaku a zmes sa mieša po dobu 30 minút, až do rozpuštenia soli.
- Pomaly sa pridá hyaluronát sodný a zmes sa mieša, najprv pri vysokej rýchlosti, ale zabraňuje sa jejmu striekaniu.
- Potom sa zmes mieša nižšou rýchlosťou po dobu 90 minút, pričom nižšia rýchlosť znižuje tvorbu vzduchových bublín.
Výsledný čirý priezračný viskóny gél sa naplní do vhodného zásobníka. K zásobníku sa pripoja pokyny pre podávanie a pokiaľ je to účelné, tiež odmerovacie zariadenie pre zaistenie vopred stanoveného dávkového množstva.
Ako ďalší prípravok sa dá uviesť prípravok 3:
Prípravok 3
3% diklofenak vo 2,5% gélu kyseliny hyalurónovej
Látka Dodávate! Várka Množstvo Obsah (%) sterilná
voda metoxypolyetylén Baxter Sigma AW45K6 34F-0266 1200 ml 20 %
300G (273 ml)
glykol 350
benzylalkohol BDH 23797 15G (14 ml) 1 %
diklofenak -
sodná so! Prosintex 9123012 45 g 3 %
hyaluronát
sodný Skymart HG 1004 37,5 g 2,5 %
m.h. 679 000
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 31itrovej kadičky z nerezovej oceli.
Pridá sa voda, metoxypolyetylénglykol 350 a benzylalkohol a zmes sa miesi 20minutovým miešaním.
- Pridá sa sodná so! diklofenaku a zmes sa mieša po dobu 30 minút, až do rozpustenia soli.
Pomalú sa pridá hyaluronát sodný a zmes sa mieša, najprv pri vysokej rýchlosti, ale zabraňuje sa jejmu striekaniu.
- Potom sa zmes mieša nižšou rýchlosťou po dobu 90 minút, pričom nižšia rýchlosť znižuje tvorbu vzduchových bublín.
Výsledný čirý priezračný vizkozny gél sa naplní do vhodného zásobníka. K zásobníku sa pripojí pokyny pre podávanie a pokiaľ je to účelné, tiež odmerovacie zariadenie pro zaistenie predem stanoveného dávkového množstva.
Ako ďalší prípravok sa dá uviesť prípravok 4:
Prípravok 4
5% ibuprofén v 3,0% gélu kyseliny hyalurónovej, 50 ml/téglik
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah (%) sterilná
voda Baxter AW45R6 196 ml ;--
meglumín Falk 15684 11 g 5,5
ibuprofén BDH 19/241 10 g 5 %
benzyl-
alkohol BDH 23797 2 g 1 %
glycerol BDH 2579 2 g 1 %
hyaluronát
sodný Skymart HG 1003 6 g 3 %
m.h. 661 600
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 300ml kadičky z nerezovej oceli,
- Pridá sa sterilná voda a meglumín a zmes sa mieša 10 minút.
- Pridá sa ibuprofén a zmes sa mieša 15 minút.
- Pridá sa benzylalkohol a potom glycerol a zmes sa mieša 15 minút.
- Nakonec sa pomaly pridá hyaluronát sodný a spočiatku sa zmes mieša pri vysokom krútiacom momente, ale bráni sa jejmu striekaniu.
- Keď gél zhustne, mieša sa nízkou rýchlosťou po dobu 90 minút.
Prípravok 5
2% piroxikám vo 2,5% gélu kyseliny hyalurónovej
Látka Dodávate! Várka Množstvo Obsah (%)
sterilná
voda Baxter AW45R6 200 ml —
meglumín Falk 15684 8 g 4 %
piroxikám AMSA 1-010 4 g 2 %
hyaluronát
sodný Skymart HG 1003 s g 2,5 %
m.h. 661 600
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 300ml kadičky z nerezovej oceli.
- Pridá sa 200 ml sterilnej vody.
- Pridá sa 8 g meglumínu, ktorý sa rozpustí.
- Veľmi pomaly sa pridajú 4 g piroxikámu a zmes sa 20 minút mieša.
- Pomaly sa pridá 5 g hyaluronátu sodného a zmes sa mieša vysokou rýchlosťou.
- Zmes sa 90 minút mieša pomalšou rýchlosťou.
Poznámka:
Získá sa čirý nažltkavý priezračný gél.
Prípravok 6
5% ibuprofénový krém 50 ml/téglik
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah (%)
olej o v á kvapalný vosk DICDD Brookswax C glycerol fáza 450 g 15 16 % 5 %
Brooks Brooks BDH L-1424 P-490 109109/2578
480 150 g g (119 ml)
vodná f á z a
sterilná
voda Baxter AW45F1 1950 ml —
meglumín Falk 15684 150 g 5
ibuprofén BKH 19/241 150 g 5
hyaluronát
sodný
(m.h.200 000) Skymart 001 45 g 1,5
konzervačný prostriedok
Suttocide A Sutton SH-107 9 g 0,3 %
Postup
A - Všetky zložky olejovej fázy A sa pridajú do 41itrovej kadičky z nerezovej oceli, roztaví sa pri 55 °C a keď je pripravená vodná fáza B, zahreje sa vzniknutá zmes na 75 °C.
B - Do 31itrovej kadičky z nerezovej oceli sa pridá 1950 ml vody, zostaví sa miešacie zariadenie, pridá sa meglumín a zmes sa 10 minút mieša, až do jeho rozpuštenia.
- Pomalú sa pridá ibuprofén a zmes sa 20 minút mieša, až do jeho rozpuštenia.
Velmi pomaly sa pridá hyaluronát sodný a zmes sa 1 hodinu mieša, aby sa rozpustil.
- Nakoniec sa zmes zahrieva pri 75 °C za miešania, celkom po dobu 30 minút.
Fáza B sa pomaly naleje do fázy A, pričom obe fázy majú teplotu 75 °C. Potom sa
- odstaví zdroj tepla a zmes sa mieša po dobu 1 hodiny, za silného vírenia.
- Keď teplota klesne na 45 °C, pridá sa konzervačná látka Suttocide A.
- Pokračuje sa v miešaní nižšou rýchlosťou, až do poklesu teploty na 35 °C.
- Pri 35 °C sa miešadlo vyjme a prípravok sa naleje do 50ml téglikov.
Prípravok 7
1% diklofenak v 3% gélu kyseliny hyalurónovej , 50 ml/ťeglik, množstvo 3 000 ml
Látka Dodávate!
Várka
Množstvo
Obsah (%) sterilná
voda glycerol Baxter BDH AW45R6 2579 2796 ml 3 %
50 g (71 ml)
benzyl-
alkohol BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5
kvapalný vosk
DICDD Brooks 191-175 90 g 3 %
diklofenak-
sodná sol Prosintex 9113003 30 g 1 %
hyaluronát
sodný Skymout HG 1004 90 g 3 %
m.h. 679000
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 41itrovej nerezovej kadičky.
- Pridá sa voda, glycerol, benzylalkohol a kvapalný vosk DICDD a zmes sa premieša a 10 minút dôkladne miesi.
Pridá sa sodná sol diklofenaku a zmes sa 30 minút
- 5ä mieša, aby sa soľ rozpustila.
Pomaly sa pridá hyaluronát sodný, pričom v priebehu jeho pridávania sa zmes spočiatku mieša pri vysokom krútiacom momentu.
- Po dokončení prídavku sa zmes nižšou rýchlosťou mieša po dobu 90 minút.
- Získá sa biely nepriezračný viskózny gél.
Prípravok 8
1% diklofenak v 3% gélu kyseliny hyalurónovej, 50 ml/tuba
Látka
Dodávateľ
Várka
Množstvo
Obsah (%) sterilná
voda Baxter AW45F1 1397 ml -
glycerol Life 1043 45 g (36 ml) 3 %
benzyl-
alkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5
kvapalný vosk
DICDD Brooks 191-175 45 g 3 %
diklofenak-
sodná soľ Prosintex 9113003 15 g 1 %
hyaluronát
sodný Skymart HG 1003 45 g 3 %
m.h. 661 600
Postup
- Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 31itrovej nerezovej kadičky.
- Pridá sa voda, glycerol, benzylalkohol a kvapalný vosk DICDD a zmes sa 10 minút miesi.
Pridá sa sodná soľ diklofenaku a zmes sa 30 minút mieša, aby sa soľ rozpustila.
- Pridá sa hyaluronát sodný a zmes sa 30 minút mieša, až do jeho rozpuštenia.
Prípravok 9
Hyanalgesa krém (L) ml/tuba množstvo 3000 ml
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah (%)
A. Olejová fáza kvapalný vosk Brooks/
DICDD Amisol 450 g 15,0
vosk Brooks/ 480 g 16,0
Brookswax D Amisol
glycerol Amisol 150 g 5,0
B. Vodná fáza
sterilná voda Baxter AW4YA8 1950 ml -
meglumín Falk 150 g 5,0
hyaluronát
sodný Skymart P01 45 g 1/5
m.h. 207 000
ibuprofén BDH 150 g 5,0
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3
- 60 Postup
A - Všetky zložky olejovej fázy A sa pridajú do 41itrovej kadičky z nerezovej oceli, roztavia sa pri 55 °C a keď je pripravená vodná fáza B, zahreje sa vzniknutá zmes na 75 °C.
B - Do inej 41itrovej kadičky z nerezovej ocele sa pridá 1950 ml vody.
Zostaví sa miešacie zariadenie a pridá sa meglumín.
Zmes sa mieša s vysokým krútiacim momentom, až do rozpuštenia megluminu a potom sa k nej pridá ibuprofén.
- Keď sa ibuprofén rozpustí, pomaly sá pridá hyaluronát sodný.
- Zmes sa za chladu mieša po dobu 1 hodiny, aby sa všetky zložky rozpustily.
- Nakoniec sa zmes zahrieva pri 75 °C za miešania, celkom po dobu 30 minút.
Vmiešanie fázy B do fázy A:
- Fáza B sa pomaly naleje do fázy A za miešania, pričom
obe fázy majú teplotu 75 °C.
Ihneď sa odstaví zdroj tepla (varič) a zmes sa
premieša.
- Zmes sa za silného vírenia mieša po dobu 1 hodiny.
- Keď teplota klesne na 45 °C, pridá sa konzervačná látka Suttocide A.
- Pokračuje sa v miešaní, až do poklesu teploty na 35 °C (asi 1 hodinu).
- Pri 35 °C sa miešadlo vyjme a prípravok sa naleje do 50ml túb.
- Do každej tuby sa naleje 50 g krému.
Prípravok 10 % Banaminu ve
2,5% gélu kyseliny hyalurónovej
(L) XPB 041 množstvo 3000 ml
Látka Dodávateľ Várka Množstvo Obsah (
sterilná
voda Boxter AW4SA2 2400 ml -
hyaluronát
sodný
m.h. 661600 Skymart HE1003 75 g 2,5
*Banamin, 100
ml fľaštička Scheing 0 CNXB13 300 ml 1 .
Banamin, 100
ml fľaštička Scheing 0 CNXB12 300 ml 1
(50 mg/ml) 600 i = 30 000 mg
= 30 gramov flunixínu v *Banamin obsahuje flunixín meglumín (50 alebo 83 mg
600 ml mg flunixínu v ml) flunixín meglumínu
Postup
Zostaví sa miešacie zariadenie za použitia 41itrovej kadičky z nerezovej oceli.
Pridá sa voda, zmes sa mieša za silného vírenia a potom sa pomaly pridá hyaluronát sodný.
Ihneď nato sa pridá pokračuje po dobu 4 hodín.
Banamin a v miešaní zmesi sa
Jedna forma hyalurónovej (napríklad sodnej soli), kyseliny a/resp. homológu, analógu, jej soli derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyalurónovej, prednostne a jej soli, ktorá sa hodí tvorená frakciou dodávanou Jedna taká frakcia je hyalurónovej kyseliny samotnej pre použitie podía vynálezu, je firmou Hyal Pharmaceuticals Ltd. obsiahnutá v 15ml fľaštičke obsahujúcej hyaluronát sodný 20 mg/ml (300 mg/flaštička
- várka 2F3). Frakcia hyaluronátu sodného je tvorená 2% roztokom látky o strednej molekulovej hmotnosti približne 225 000. Táto frakcia tiež obsahuje vodu q.s., ktorá je trojnásobne predestilovaná a sterilná, v súlade s požadavkami lékopisu U.S.P. pre injekčné prípravky. Flaštičky s hyalurónovou kyselinou a/resp. jej solou môžu byť zhotovené z borosilikátového skla typu 1 a uzavreté butylkaučukovým štuplom, ktorý nereaguje s obsahem fíaštičky.
Frakcia hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli (napríklad sodnej soli), homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a podjednotky kyseliny hyalurónovej, prednostne hyalurónovej kyseliny samotnej a jej soli, môže obsahovať hyalurónovú kyselinu a/resp. jej sol s následujúcimi vlastnosťami:
Prečistená, v podstate apyrogénna frakcia hyalurónovej kyseliny, získaná z prírodného zdroja, ktorá má aspoň jednu z vlastností zvolených z ďalej uvedeného súboru (a prednostne všetky tieto vlastnosti):
(i) molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 150 000 do 225 000;
(ii) obsah sulfatovaných mukopolysacharidov nižší ako asi
1,25 % hmotnostného, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(iii) obsah proteínu nižší ako asi 0,6 % hmotnostného, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(iv) obsah železa nižší ako asi 150 ppm, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(v) obsah olova nižší ako asi 15 ppm, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(vi) obsah glukosaminu nižší ako 0,0025 %;
(vii) obsah glukurónovej kyseliny nižší ako 0,025 %;
(viii) obsah N-acetylglukosamínu nižší ako 0,025 %;
(ix) obsah aminokyselín nižší ako 0,0025 %;
(X) 0,275; UV-extinkčný koeficient pri 257 nm nižší ako asi
(xi) 0,25; a UV-extinkčný koeficient pri 280 nm nižší ako asi
(xii) hodnotu pH v rozmedzí od 7,3 do 7,9.
Hyalurónová kyselina je prednostne zmiešaná s vodou a použitá frakcia hyalurónovej kyseliny má strednú molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 150 000 do 225 000. Frakcia hyalurónovej kyseliny s výhodou vyhovuje aspoň jednej vlastnosti zvolenej z násleujúceho súboru (a prednostne všetkým týmto vlastnostiam):
(i) obsah sulfatovaných mukopolysacharidov nižší ako asi 1 % hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(ii) obsah proteínu nižší ako asi 0,4 % hmotnostného, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(iii) obsah železa nižší ako asi 100 ppm, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(iv) obsah olova nižší ako asi 10 ppm, vztiahnuté na celkovú hmotnosť;
(v) obsah glukosamínu nižší ako 0,00166 %;
(vi) obsah glukurónovej kyseliny nižší ako 0,0166 %;
(vii) obsah N-acetylglukosamínu nižší ako 0,0166 %;
(viii) obsah aminokyselín nižší ako 0,00166 %;
(ix) UV-extinkčný koeficient pri 257 nm nižší ako asi
0,23;
(x) UV-extinkčný koeficient pri 280 nm nižší ako asi
0,19; a
(xi) hodnotu pH v rozmedzí od 7,5 do 7,7.
Pôvodci tiež navrhujú používať hyaluronátu sodného, ktorý vyrába a dodáva firma LifeCore^R^ Biomedical, Inc., ktorý má následujúce vlastnosti:
Vlastnosť Popis
vzhlad biele až krémovo zafarbené čiastice
zápach žiadny zápach nie je zistený
viskózitna stredná
molekulová hmotnosť < 750 000 dalton
UV/Vis 190-820nm rovnaký s referenčnou vzorkou
optická hustota (OD), 260 nm citlivosť na hyaluronidázu
IČ < 0,25 jednotky OD pozitívna odpoveď rovnaký s referenčnou vzorkou pH, 10 mg/g roztok
6,2 až 7,8 voda maximálne 8 %
protein < 0,3 μg/mg NaHy
acetát < 10,0 gg/mg NaHy
ťažké kovy, maximálny obsah (ppm)
As Cd Cr Co 2,0 5,0 5,0 10,0 Cu Fe 10,0 25,0 Pb Hg N i 10,0 10,0 5,
hyaluronátu sodného
Hyaluronan
HA-M5070 a má následujúce mikrobiálne biologické znečistenie endotoxín skúšanie biologickej bezpečnosti
Ďalšia forma pod označením
Enterprisas, Inc.) Skúška vlastností: Výsledky: várka č. PH kondroitínsulfát proteín ťažké kovy arzén strata sušením zvyšok po zapáleniu limitné viskozitné číslo dusík stanovenie mikrobiologické číslo E.coli plesne a kvasinky
Môže sa použiť aj iných a/resp. ich solí a homológov, fragmentov a podjednotiek dodávateľov, napríklad foriem nie je pozorované < 0,07 EU/mg NaHy úspešne prejde skúškou toxicity v oku králika je na trhu k dostaniu (výrobok firmy Skymart vlastnosti:
HG1004
6,12 nezistený
0,05 % ne viacej ako 20 ppm ne viacej 2 ppm:
2,07 %
16,69 %
12,75 dl/g (XW: 679 000)
3,14 %
104,1 %
80/g negatívny ne viacej ako 50/g foriem hyalurónovej kyseliny derivátov, komplexov, esterov, hyalurónovej kyseliny od iných opísaných v doterajšom stave techniky, za predpokladu že zvolená forma hyalurónovej kyseliny je schopná transportovať liečivo.
Odkazy na potenciálne vhodnú hyalurónovú kyselinu, jej zdroje, spôsoby jej výroby a jej izolácie sú uvedené v následujúcich literárnych citáciách:
V US patentu č. 4 141 973 sú opísané frakcie hyalurónovej kyseliny (vrátane ich sodných solí, ktoré majú
a) priemernú molekulovú hmotnosť vyššiu ako asi 750 000, prednostne vyššiu ako asi 1 200 000, t.j. limitné viskozitné číslo vyššie ako asi 1400 cm3/g a prednostne vyššie ako asi 2 000 cm3/g;
b) obsah proteínu nižší ako 0,5 % hmotnostného;
c) absorbanciu ultrafialového svetla 1% roztoku hyaluronátu sodného nižšiu ako 3,0 pri vlnovej dĺžke 257 nm a nižšiu ako 2,0 pri vlnovej dĺžke 280 nm;
d) kinematickú viskozitu 1% roztoku hyaluronátu sodného vo fyziologickom tlmivom roztoku vyššiu ako asi 10 ° mz/s prednostne vyššiu ako 10 ~2 m2/s;
e) molárnú optickú otáčavosť 0,1 až 0,2% roztoku hyaluronátu sodného vo fyziologickom tlmivom roztoku nižšiu ako -11 x 103 deg-cm2/mol (disacharid), merené pri 220 nm;
f) keď sa 1 ml 1% roztoku tohto hyaluronátu sodného rozpušteného vo fyziologickom roztoku implantuje do sklivcč^ oká opice (Owl monkey), pričom prítomného kvapalného sklivca, celulárnej infiltrácii Camera sa nim nahradí približne 1/ nedôjde k žiadnej podstatne vitrea bulbi a Camera ocul anterior, žiadnym zábleskom v Humor aquosus, žiadnemu zákalu !
alebo zábleskom vo sklivci a žiadnym patologickým zmenám : rohovky, šošovky, dúhovky, sietnice a choroidea;
pričom táto hyalurónová kyselina je ďalej )
< g) sterilná a prostá pyrogénov a i . '
h) neantigénna ! - *
Kandanský patent č. 1 205 031 (ktorý cituje US patent č.
; . 4 141 973, ako doterajší stav techniky) sa týka frakcií ' hyalurónovej kyseliny o strednej molekulovej hmotnosti od
000 do 100 000; od 250 000 do 350 000 a od 500 000 do
730 000, pričom sú tu diskutované spôsoby ich výroby.
Za účelom stanovenia hladiny v krvi u pacientov užívajúcich prípravky podlá tohto vynálezu, bola prevádzaná štúdie farmakokinetických profilov dvoch topických diklofenakových prípravkov po ich opakovanom dávkovaní.
Jedným z týchto produktov bol produkt Voltarol Emulgel, ktorý na trh vo Velkej Británii uvádza firma Geigy. Druhým prípravkom bol diklofenakový prípravok v hyalurónovej kyseline.
Experiment bol otvorený, s opakovaným dávkovaním a krížovým srovnávaním, pričom bolo použité štatisticky vyváženého bloku šiesti zdravých dobrovolníkov.
Štúdie zahrnovala podávanie prípravku vo dvoch dvojtýždňových periodách s medziperiodou, pričom každá perióda trvala 14 dnov. Skúšobné prípravky boli aplikované po dobu prvých 6 dnov každej periódy a siedmy deň bol dňom študijným, behom ktorého bola prevádzaná finálna aplikácia a odoberané krvné vzorky.
Približné trvanie štúdie, vrátane predbežného a dodatočného vyhodnocovania bola 6 týždňov.
Dávkovanie k
Prípravok: diklofenak (3,0 %) s 2,5% hyalurónovou kyselinú Dávka: približne 2 g, 3 x denne
Cesta: topická
Prípravok: (Wl) Voltarol Emulgel, dietylamoniová sol diklofenaku, 1,16 g vodného gélu (Geigy)
Dávka: približne 2 g, 3 x denne
Cesta: topická (Wl)
Podávanie vhodným pacientom
Subjektom boli podávané hore uvedené skúšané prípravky topicky na stehno v dávke približne 2 g/aplikácie, 3 x denne, po dobu 6 po sobe následujúcich dnov. Každý prípravok bol po aplikácii vmasírovaný. Velkost 2g dávky bola u každého subjektu nastavená na základe srovnania sc silikónovým prípravkom, ktorý bol každému pacientovi daný.
Siedmeho dňa bol krém aplikovaný len raz, rovnakým spôsobom, ako pri predošlých aplikáciách, pod dozorom personálu klinickej výzkumnej jednotky.
Po perióde vymývania v dĺžke jednoho týždňa bol postup opakovaný s druhým skúšaným prípravkom.
Bolo dosiahnuté týchto výsledkov:
(H = prípravok s hyalurónovou kyselinou, V = Voltarol Emulgel)
Obdobie 1
Všetky koncentrácie v mg.ml-1
Subjekt doba (h)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
H-l 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1
• H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND
«d ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND ND ND ND ND ND ND ND NĎ
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND
Obdobie 1 - pokračovanie
Subjekt 6 8 doba 10 r 1 ĽT 1 H 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
H-l ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND ND
ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND V-6
ND = nezistené (> 5,0 ng.ml-1)
Obdobie II
Všetky koncentrácie v mg.ml
Subjekt doba (h)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
V-l ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND
Obdobie II - pokračovanie
Subjekt doba (h)
6 8 10 12
V-l ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND
ND = nezistené (> 5,0 ng.ml-1 )
Boli prevádzané iné skúšky pre stanovenie hladiny v krvi,
pri ktorých sa .porovnával Proflex (prípravok obsahujúci
ibuprofén) a následujúci prípravok obsahujúci hyalurónovú
kyselinu a ibuprofén.
Hyanalgeza krém (L) X BP 022 ml/tuba množstvo 3000 ml
Látka Dodávate! Várka Množstvo Obsah (%
A. Olejov á fáz a
kvapalný vosk Brooks/ 450 g 15,0
DICDD Amisol
vosk Brooks/ 480 g 16,0 Brookswax D Amisol
glycerol Amisol 150 g 5,0
B. Vodná fáza
sterilná voda Baxter AW4YA8 1950 ml -
meglumín Falk 150 g 5,0
hyaluronát
sodný Skymart P01 45 g 1,5
m.h. 207000
ibuprofén BDH 150 g 5,0
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3
Dosiahlo sa týchto výsledkov (A) PROFLEX
Subjekt Doba od podania (h) číslo
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
1 ND 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24
2 ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08
3 ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND
4 ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17
5 ND 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12
6 ND 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05
stred
0,00 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0,11
s. o. 0,00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08
pokračovanie.
Subjekt Doba od podania (h)
číslo 6 8 10 12
1 0,37 0,31 0,31 0,16
2 0,09 0,08 ND 0,06
3 ND ND ND ND
4 0,13 0,16 0,11 0,13
5 0,11 0,13 0,10 0,07
6 ND ND ND ND
stred 0,12 0,11 0,09 0,07
s. o. 0,13 0,11 0,12 0,06
s.o. = smerodatná odchýlka (B) Hyalurónová kyselina a ibuprofén
Subjekt Doba od podania (h) číslo
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5
1 ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12
2 ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,25 0,23
3 ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND
5 4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5 ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10
- 6 ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND
- stred
0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08
s .o. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09
pokračovanie
Subjekt Doba od podania (h)
číslo 6 8 10 12
1 0,08 0,11 0,16 0,14
2 0,19 0,19 0,20 0,14
3 0,06 0,26 0,09 0,05
4 ND ND ND ND
5 0,09 0,10 0,07 ND
6 ND ND ND ND
stred 0,07 0,11 0,09 0,06
s. o. 0,07 0,10 0,08 0,07
s.o. = smerodatná odchýlka ND nestanovené <0,05 μ9/ιη1
Hore uvedené výsledky jasne ukazujú, že hladina v krvi je podstatne nižšia, keď sa pre podávanie nesteroidného protizápalového liečiva použije hyalurónovej kyseliny.
Predbežná správa
Skúška bola provedená za použitia gélového prípravku (číslo 109), obsahujúceho 3 % diklofenaku vo 2,5% hyalurónovej kyseline, opísaného hore a prípravku obsahujúceho 3 % sodnej soli diklofenaku, ale žiadnu formu hyalurónovej kyseliny (číslo 112). Skúška bola prevádzaná so 60 pacientami, ktorým boli štatistickou metodou pridelené prípravky číslo 109 alebo 112. Skúška dosial nebola ukončená ale protokol bol ukončený už u 31 pacientov. Pacienti mali následujúce diagnózy:
pacientov muži). Všetci reumatoidný artritis kolena myofaciálne spúšťacie body v oblasti M. trapezius periartropatia kolena bez efúzie periartropatia kolenného kĺbu s efúziou bolo vo veku 22 až 75 rokov (27 žien a pacienti boli hospitalizovaní. Pacienti vstupujúci do skúšky boli dôkladne vyšetrení a bol zistenv typ extraartikulárneho alebo artikulárnehp reumatizmu.
V den 1 bola stanovená základná hodnota bolestivosti nu lOcm vizuálnej analógovej stupnici (VAS). Merania bolestivosti bolo prevádzané kvantitatívnym stanovení? citlivosti voči bolesti za použitia meradla, ktorým sa d?, zistiť tolerancia na tlak (pressure tolerance meter - PTM) Do kože v oblasti maximálnej bolestivosti bol vmasírová?
76. a omedzenia
Vzhladom štatistické podrobnosti skúšaný gél (približne 2 g). Gél bol aplikovaný 3 x denne.
Po rannej aplikácii v dobe 0,5; 1; 1,5 a 2 hodín bola prevádzaná merania citlivosti voči bolesti a výsledky boli zaznamenané.
V rovnakom postupu bolo pokračované v deň 2,3 a 4. Meranie (VAS a PTM) ostrosti bolesti bola prevádzaná v deň 1, 2 a 4.
Pred zahájením štúdie a po jej ukončení v deň 4 robil lékár celkové vyšetrenie, vyšetrenie opuchliny, mäkkosti pohyblivosti.
k tomu, že vo štúdii sa ešte pokračuje, nie je vyhodnotenie dosial k dispozícii. Ďalšie sú uvedené v tabulke 1.
Tabulkal
Prípravok Prípravok
109, n = 16 112, n = 15
Reakcia
odstránenie
odstránenie
138
Z dát uvedených v tejto tabulke je možné učiniť záver, žé
Ί i l· )
{ , í pacientom, ktorým bol podaný prípravok 109, sa darilo lepšie, pretože sa u nich dostavil skorší a dlhšie trvajúci analgetický účinok (až do 4 hodín), ako pacientom, ktorým bol podaný prípravok 112, näjme pacientom s myofaciálnymi spúšťacími bodami a periatropatiou kolenného kĺbu bez efúzie. U pacientov liečených prípravkom 109, ani u pacientov liečených prípravkom 112, nedošlo k žiadnemu účinku na opuchlinu pokiaľ bol otok prítomný. Systemické ’ vedľajšie účinky neboli pozorované. Jeden pacient, ktorému bol podávaný prípravok 112 mal sčervenalú kožu na mieste aplikácie.
V priebehu skúšky a 1 týždeň pred ňou nebolo pacientom umožnené podávanie systémových nesteroidných protizápalových liečiv, kortikosteroidov a iných analgetík.
Vynález je bližšie objasnený v následujúcich príkladoch prevádzania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľadu neomedzujú.
Príklady prevádzania vynálezu
Príklad 1
Pacient, (bazaliómy), mužského pohlavia, vrátane jednoho na vykazoval početné léze čele, ktorý predstavoval kombináciu veľkého zrohovateného epitelu a určitého stupňa ulcerácie. Po priebežnej liečbe prípravkom 1 (niekoľkokrát denne, po dobu niekoľko týždňov, pričom dávkové množstvo prípravku bolo vytlačované vo forme pásika z tuby) vykázali léze epitelizáciu bez hemorrhagických oblasti a iniciovaných oblastí (ako tomu bolo v minulosti bez liečenia prípravkom podľa vynálezu). Tiež zrohovatený epitel a vredy na čele ustúpili. Pacient vykázal naprostú úspešnú odpoveď ns prípravok. Všetky bazaliómové léze úplne vymiznuli. Nedošlo k žiadnemu opakovaniu.
Príklad 2
Šesťdesiatročný tenisový hráč mal nemocný lakeť a na predlaktí v blízkosti nemocného lakťa vykazoval bazalióm. Pacient vyskúšal prípravok 1, za účelom odstránenia bolesti v tenisovom lakti. (Dr. Falk neliečil tohto pacienta v tejto dobe na nič iného ako na tenisový lakeť, pretože nevedel o tom, že pacient má v blízkosti lakťa bazalióm. Z tohto dôvodu ponúknul pacientovi tento prípravok len pre úľavu bolesti v lakti a dal mu pokyn v tom zmysle, že má vymačknúť pásik prípravku, naniesť ho na nemocný lakeť a votrieť). Prípravok sa však rozšíril až na pacientov bazalióm. Pacient mal v úmysle nechať si odstrániť bazalióm chirurgicky od iného lékára, ale keď ho navštívil, bazalióm miznul (v dôsledku rozšírenia prípravku 1). Bola vyžádaná kozultácia ktorej bol na lézi 3 s dr. Falkom a liečbu prevzal dr. Falk, pri ďalšie dva týždne priamo aplikovaný prípravok 1 x denne, po dobu 2 ďalších týždňov. Po dvoch týždňoch bazalióm zmiznul a nedošlo k žiadnemu opakovaniu.
Príklad 3
Muž, vo veku od 45 do 50 rokov trpel prudkým bazaliómom. na ľavom spánku. Lekári doporučili jeho chirurgické odstránenie. Tento chirurgický zákrok by však bol riskantný, vzhľadom k blízkosti léze k tvárovým nervom.
Pacient vyhľadal dr. Falka, ktorý mu predpísal prípravok 2 a určil, že má byť tento prípravok aplikovaný v dávkovom
- 79 množstve 3 x denne.
Po 14 dňoch ustúpila léze zo 75 %. Chirurgický zásah bol odložený a v liečbe bolo pokračované. V aplikácii dávkových množstiev prípravku 2 bolo pokračované po dobu ďalších 2 týždňov. Na konci dvojtýždňovej periódy léze úplne ustúpila a zmiznula, takže žiadny chirurgický zákrok nebol nutný. Nedošlo k žiadnemu opakovanému výskytu.
Príklad 4
Muž, vo veku mierne nad 40 rokov, trpel opakovanými aktinickými keratózovými lézemi na pravom spánku. Doterajšie pokusy o ich odstránenie inými lékármi zahrnovali ošetrenie kvapalným dusíkom (2 x), aniž by došlo ku konečnému vyhojeniu. Léze sa stále opakovali. Pacient bol odkázaný na dr. Falka, ktorý túto lézi liečil prípravkom 1, pričom aplikoval dávkové množstvá tohto prípravku 3 x denne po dobu 7 dní. Po 7 dňoch léze úplne vymiznula a neskoršie nedošlo k jej opakovanému výskytu.
Príklad 5
Pacient, muž trpiaci kyfózou, si sťažoval na stálú bolesť v chrbte. Orálne podávanie analgetík a vtieranie prípravkov do chrbta nemalo veľký účinok na úľavu od bolesti v chrbte. Keď mu bolo podané nesteroidné protizápalové liečivo v hyalurónovej kyseline (hyaluronátu sodnom) priamo na chrbát, bolesť sa zmiernila a potom zmiznula.
Pokiaľ bol pacientovi podávaný indometacín (rozpustený v N-metylglukamínu) a naproxén (rozpuštený v hyalurónovej kyseline), dostavili sa u pacienta určité vedľajšie účinky.
Za použitia prípravku Toradol^R^ [(+/-)-forma trometamínóvej soli ketorolaku, čo je inhibítor biosyntézy prostaglandínu a analgetické a protizápalové liečivo] bolesť chrbta sa zmiernila a na určitú dobu zmiznula bez akýchkoľvek vedľajších účinkov. Prípravky boli na miesta chrbta postihnuté bolesťou aplikované v hojnej miere.
Príklad 6
Pacient, muž, trpiaci bazaliómom, bol najprv liečený onkológom, ktorý sa pokúsil chirurgicky odstrániť lézi (neúspešne) a potom ožaroval lézi (opát bez úspechu). Potom pacient navštívil dr. Falka, ktorý aplikoval prípravok podľa vynálezu (diklofenak s hyaluronátom sodným a excipientami). Aplikácia bola prevádzaná 3 x denne po dobu asi 1 mesiaca a léze zmiznula. V priebehe posledných dvoch týždňov sa vyvinul v určitom rozsahu excoriatio anterior a v menšom rozsahu excoriatio superior, ale tieto javy vymiznuli po aplikácii samotnej kyseliny hyalurónovej.
Tento výsledok ukazuje, že prípravkov podľa vynálezu je možné úspešne použiť aj v prípade predchozej neúspešnej liečby (chirurgická liečba a ožarovanie).
Príklad 7
Inému pacientovi, ktorý trpel psoriasis, bolo topicky aplikované liečivo (metorexate) v hyalurónovej kyseline, Prípravok bol absorbovaný a psoriasis ustúpila.
Príklad 8
Pacientke s kožnými metastázami (dermis) vo forme fibróznej jazvy a metastatickou rakovinou vo forme muskuloskeletálnych metastáz v hrudníku, bol topicky aplikovaný prípravok podlá vynálezu obsahujúci diklofenak (Voltaren) v hyalurónovej kyseline (hyaluronátu sodnom). Jej bolesť sa dramaticky sňížila a kožné a kosťové metastázy sa postupne zlepšili.
Hodnocenie topického prípravku obsahujúceho 3 % diklofenaku kyseliny vo 2,5% gélu na báze hyalurónovej kyseliny, ako základu
Praktický lekár skúšal účinnosť topického prípravku obsahujúceho 3 % diklofenaku - kyseliny vo 2,5% gélu na báze hyalurónovej kyseliny, ako základu pri akutných úrazoch. Skúšanie bolo prevádzané po dobu najviac 3 dňov. Všetci pacienti boli vo vekovom spektru od 18 do 65 rokov. Pri ošetrení boli praktikované normálne kritéria pre vylúčenie nevhodných pacientov, t.j. tehotenstvo, alergia na aspirín alebo nesteroidné protizápalové liečivá a otvorený žalúdočný alebo dvanástníkový vred.
Z celkom 30 prípadov bol získaný následujúci prehľadný dojem:
1) Topické podávanie prípravku obsahujúceho hyaluronát sodný a diklofenak sa prejavuje zrejmým analgetickýrr účinkom, ktorého začiatok sa rýchlo dostaví do jednej hodiny; tento úkaz nebol obvykle pozorovaný u iných používaných nesteroidných protizápalových liečiv.
2) Zo strany pacientov bol gél prijímaný veľmi kladne, akožto forma liečiva, ktorá je logická, ľahko sa nanáša, ?
i
I t í
J nevznikajú pri nej žiadne miestne ani systemické vedľajšie účinky, rýchlo sa absorbuje a nešpiní šatstvo.
3) Protizápalový účinok bol ekvivalentný odhadovanému i účinku (podlá skúsenosti s podobnými úrazmi) orálne • podávaných nesteroidných protizápalových liečiv, pričom tu í však nehrozilo nebezpečie vedľajších účinkov.
•J ! , Súhrnne sa dá konštatovať, že vo srovnaní s inými ' topickými prípravkami na báze nesteroidných protizápalových liečiv bol analgetický účinok skúšaných prípravkov výrazný, protizápalový účinok bol rovnaký ako u orálnych · nesteroidných protizápalových liečiv a zo strany pacientov i bola skúšaným prípravkom dávaná prednosť pred akýmikoľvek inými topickými liečivami na báze diklofenaku alebo piroxikámu, ktoré praktický lekár hodnotil.
Podlá základného predpokladu o vzájomnej nahraditeľnosti topických nesteroidných protizápalových liečiv a topických steroidov použil praktický lekár prvé skupiny liečiv pri liečbe kontaktnej dermatitis, štipnutiu hmyzom a sčervenania kože pôsobením UV žiarenia, vždy s veľmi kladným účinkom, pričom vo všetkých týchto prípadoch bolo použité dvojnásobných slepých pokusov.
1 Chronické prípady - hodnocenie
2,5% kyselina hyalurónová s 3 % diklofenaku - kyseliny (HD)
Pacient, iniciály mena: LA
Pohlavie: muž ‘ Dátum narodenia: 11. 4. 1956
Diagnóza: Hyperaestézia
Komentár: Ťažké nesnádze po rozsiahlom chirurgickom zásahu dorsálnej chrbtice spojenej s vložením tyči roku 1989. Aj
I !
ι»
I í i S i
i í
styk s odevom spôsobuje podstatné nesnádze. Pacient bol spočiatku liečen MLA, len s prechodným anestetickým t
i j
I < I výsledkom.
v kyseline
Po troch dňoch liečby diklofenakom - kyselinou hyalurónovej bol zaznamenaný podstatný pokles precitlivenosti, ktorý pokračoval prinajmenšom 4 týždne Zc pokračujúcej aplikácie gélu.
Výsledok liečby: pozitívny (príklad nie úplne preukázaného periferného účinku na supersansitizáciu nervových zakončení.
Pacient, iniciály mena: KB
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 8. 6. 1958
Diagnóza: Chronická chondromalácia, pravdepodobne už od roku 1976
Komentár: Nejprv bola zahájená liečba pravého kolena, ktoré bolo v horšom stave a výsledok bol prekvapujúci. Potom bola zahájená liečba lavého kolena, ktoré nebolo tak bolestivé. Aj v tomto prípade bola odpoveď pozitívna. V tomto prípade fungovalo pri počiatočnej liečbe druhé koleno ako kontrolné. Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: DB
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: Diagnóza: Chronická neurogénna bolesť v členku s pripojenou dysaestéziou.
Komentár: Pacient spočiatku pociťoval určité zlepšenie, ktoré však nepokračovalo,napriek tomu,že počiatečné výsledky boli úplne pozitívne, na základe porovnania s odpoveďou na placebo.
Výsledok liečby: negatívny
Pacient, iniciály mena: DC
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 7. 11. 1951
Diagnóza: Chronická bolesť chrbta, spôsobená (nepreukázané) syndrómom facet alebo spúšťacími bodmi, skutočná diagnóza neistá.
Komentár:
Výsledok liečby: negatívny
Pacient, iniciály mena: CC
Pohlavie: Dátum narodenia: 18. 1. 1925
Diagnóza: Chronická capsulitis pravého boku a pravého kolena Komentár: Istý účinok na koleno, kde je krátká vzdialenosť medzi miestom aplikácie a cílovým miestom. Účinok na bok nie je zrejmý.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: AG
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 7. 11. 1958
Diagnóza: Myositis v romboidových svaloch po úrazu v motorovom vozidle.
Komentár: Spočiatku omylom podávané placebo, pričom sa dostavil len okrajový alebo minimálny účinok, pokial bolc možné nejaký účinok vôbec preukázať. Prípravok bol zhladáný ako účinný, chorobný stav však nebol vyliečený, pretože vyžadoval liečbu spúšťacieho bodu.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: CH
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 22. 8. 1961
Diagnóza: Chronická relapsujúca tendonitis pravého lakťa.
Komentár: Žiadny významný účinok, tento účinok nemá ani agresívne terapie, zahrnujúce injekčné podávanie kortizónu. Výsledok liečby: negatívny
Pacient, iniciály mena: SH
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 16. 7. 1955
Diagnóza: Tendonitis a myositis
Komentár: Potlačenie tendonitis za použitia prípravku. Opát, pracuje.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena:DM
Pohlavie: muž
Dátum narodenia: 17. 6. 1947
Diagnóza: Neuronitis
Komentár: Pacient trpel veľmi neobvyklou bolesťou v ľavej časti rozkroku po poraneniu nervov. Za použitia prípravku bol zaznamenaný pokles bolestivosti v dobe podávania liečiva. Došlo ku zmene hyperaestézie, napriek tomu, že bolesť, ktorá môže byť len preludom, je stále prítomná. Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: PJ
Pohlavie: Dátum narodenia: 15. 6. 1945
Diagnóza: Capsulitis pravého zápästia
Komentár: Symptómy sa zlepšili o 50 % za použitia diklofenakovej kyseliny v hyalurónovej kyseline, ale po prerušení liečby sa bolesť opät objavila. Presná etiológia je neistá.
Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: DJ
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: Diagnóza: Dorsálny myositis
Komentár: Účinok gélu je rovnaký ako účinok Tygrovej masti, ale menej vedľajších účinkov. Symptómy potlačené
I i
í t
j v priebehe podávania liečiva. Presná diagnóza, pokial sa i týka príčiny myositis, je neistá.
j Výsledok liečby: pozitívny i
í Pacient, iniciály mena: DK | Pohlavie: žena i
! Dátum narodenia: 27. 8. 1938
Diagnóza: Prudká capsulitis lavého ramena 5 Komentár: Pacientka trpela capsulitis lavého ramena po mnoho rokov a bola liečená s len prechodnou úlavou injekciami Á kortizónu. Pri topickej aplikácii piroxikámu sa dosiahlo ler.
slabej úlavy. Po zahájení topickej liečby diklofenakovoo j <
: kyselinou bola zaznamenaná úlava od bolesti za 20 minút, ktorá trvala ďalších 4 až 6 hodín (víz dopis z 11. marce ’ 1992). V súčasnej dobe užíva HD pravidelne a zistila, že je táto kombinácia užitočná aj v iných oblastiach chronickej bolesti. Pacientka je prezidentom Americkej asociácie pre chronickú bolesť (North Američan Chronic Pain Association), dobre sa vyzná v liečivoch a placeboch, atd. má dva implantáty D.C.S.
Výsledok liečby: pozitívny (výnimočne nádejný prípad) ; Pacient, iniciály mena: JL
I ; Pohlavie: muž
I j „ Dátum narodenia: 10.12. 1945 j Diagnóza:Chronická myositis, ktorá je sekundárna vzhladci;
: i j < k pravdepodobnému syndrómu facet.
! Komentár: Nebola zaznamená žiadná zmena bolestivosti j' v prípade mnohá druhov agresívnej liečby.
.. ' I ·' Výsledok liečby: negatívny i
Pacient, iniciály mena: RMC
J Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 13. 6. 1957
Diagnóza: Néuronitis po facet rizotómii, ktorej výsledkom j í;
i i
i j
j bolesť v chrbte.
í Komentár: Jedná sa o obťažný prípad, so značným prekrývaním, j Pacientka pocítila určitú úlavu po aplikácii HD (odhaduje ju j na 30 až 40 %). Zaujímavé je, že poklesla hyperanaestézia.
i Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: RM ' Pohlavie: žena j , Dátum narodenia: 20. 8. 1952 j Diagnóza: Chronická capsulitis i
Í ·, Komentár: Pri aplikácii HD sa dosiahlo podstatného zlepšenia j z hladiska bolestivosti. Po prerušení liečby sa bolesť i * opát objavila. Bolo nutné intraartikulárne podávať kortizón.
•j Výsledok liečby: pozitívny í Pacient, iniciály mena: GM ! Pohlavie: žena i Dátum narodenia: 1
Diagnóza: Subakutná tendonitis pravého člnka j
j ' Komentár: Rýchle vymiznutie bolesti do 1 dňa a návrat funkčnosti člnka.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: PM
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 20. 9. 1946
Diagnóza: Akutná či chronická osteoartritis prvéhc
metatarzálneho falyngeálneho kĺba
Komentár: Rýchly analgetický účinok s rýchlym usadením Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: DN
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 10. 3. 1944
Diagnóza: Chronická fasciaitis chodidla
J Komentár: Vynikajúca odpoveď na aplikáciu HD s okluziou, i
i Predtým nebola pozorovaná žiadna odpoveď na orálne podávanie j nesteroidných protizápalových liečiv a fyzioterapiu. Nie ľí úplne preukázaný pozitívny výsledok, v dôsledku krátkej
J vzdialenosti od cilového miesta vo vaskulárnom tkanive.
i Výsledok liečby: pozitívny t
,| , Pacient, iniciály mena: BP
Pohlavie: žena ; - ' Dátum narodenia: 4. 3. 1920 i Diagnóza: Prudká chronická artritis kolena, pacientka nemôže .- orálne užívať nesteroidné protizápalové liečivá.
i Komentár: Spočiatku bolo liečené jedno koleno s tak dobrým i
; výsledkom, že bola potom liečba prenesaná aj na druhé kolene ’ (viz dopis). Došlo nie len ku zníženiu bolestivosti, ale aj k výraznému zníženiu opuchliny kolena. Podstatná úľavč v bolesti a zvýšenie pohyblivosti, ktoré je dôsledko:..
I ; zníženej bolestivosti a možná zmenšenia opuchliny. Zaujímave· je, že pacientka má niekoľko povrchových kŕčových ží s vyvinutou tromboplebitis okolo pravého kolena. Náhodne ošetrená plocha je oveľa menej červená a je mekkšia ako plocha zasažená tromboplebitis pod touto oblasťou.
Výsledok liečby: pozitívny (vedľajšie účinky, spočívajúco v nezámernom zlepšeniu v oblasti zasaženej tromboplebitis pod miestom liečby.
Pacient, iniciály mena: SP
Pohlavie: muž
Dátum narodenia: 6. 11. 1948
Diagnóza: Idiopatická difúzna capsulitis rúk
Komentár: Pacient zakúsil podobné epizódy so špatnou odpovedí na mnohé druhy liečby, vrátane liečby nesteroidným.. protizápalovými liečivami p.o.
Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: WS
Pohlavie: Dátum narodenia: 4. 6. 1945
Diagnóza: Chronická neuronitis spôsobená poranenia laterálneho kutánneho nervu vo stehne
Komentár: Pacient zakúsil mnohé druhy liečby, vrátane dvoch pokusov o chirurgický zásah - bez účinku. Došlo ke zníženiu hyperaestézie, ale bolestivosť sa nezmenila
Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: MS
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 4. 6. 1928
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentár: U pacientky nebola zaznamenaná žiadna odpoveď ne mnohé druhy liečby. Za použitia prípravku podlá vynálezu došlo k dobrému odstránenie základnej bolesti chrbta, pri určitých pohyboch však akútne bolesti pretrvávajú
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: IS
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 15. 1. 1948
Diagnóza: Chronická capsulitis
Komentár: Pacientka nevykázala žiadnu odezvu na mnohé liečebné postupy, ako je orálna a topická liečbu nesteroidnými protizápalovými liečivý. Za použitia HD došlé ku rovnakej úlave od bolesti ako pri iných terapiách. Tátc úlava však trvala len po dobu podávania liečiva. Pacientku zvažuje chirurgické rešenie.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: GS
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 26. 3. 1947
Diagnóza: Chronická tendo-sinovitis
Komentár: Orálne podávanie diklofenakovej kyseliny bolc prerušené v dôsledku gastritis a predchozim žalúdočný?: vredom. Kontrolné podávanie HD malo rovnaký alebo lepší účinok ako orálne užívanie nesteroidných protizápalových liečiv.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: VK
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 1. 1. 1939
Diagnóza: Chronická tendonitis
Komentár: Dobrá úlava od bolesti a mäkkosť, dokial j e užívaná kombinácia HD. Po prerušení užívania gélu sa však symptómy vrátili. Ďalšia liečba bola prevádzaná intramuskulárnymi steroidami.
Výsledok liečby: pozitívny pre odstránenie bolesti, negatívny pre odstránenie choroby.
Pacient, iniciály mena: GH
Pohlavie: muž
Dátum narodenia: 3.11. 1921
Diagnóza: Akútny stav po chronickej osteoartritis lávej ruk\ Komentár: S ohľadom na vek a všeobecný zravotný stav je ideálna topická aplikácia liečiva. Pacient už skoršie užívaľ, topicky piroxikám pri liečbe capsulitis ľavého ramenného kľbu.
Výsledok liečby: pozitívny (pacient oceňuje zlepšená absorpciu vo srovnaní s topicky dávkovaným piroxikámom).
Pacient, iniciály mena: JA
Pohlavie: muž
Dátum narodenia: 6. 2. 1958
Diagnóza: Ťažká poúrazová a pochirurgická osteoartriti , ľavej nohy, v ktorej sú uložené sponky. Zlá odpoveď n?.
orálne podávané nesteroidné protizápalové liečiva, jej ž súčasťou je tiež podráždenie žalúdka.
Komentár: Bolo dosiahnuté dobrého povrchového analgetickéhc účinku, nájme tam, kde sponky dráždili podkožné tkanivo. Slabý účinok na hlbšiu ostrú ósteoartritickú bolesť kolene. Táto bolesť bola veľmi prudká a vyžadovala podávanie narkotík.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: IM
Pohlavie: muž
Dátum narodenia: 30. 11. 1951
Diagnóza: Chronická povrchová myositis
Komentár: Prudký romboidný zápal na pravej strane, ktorý bol liečený podávaním HD. Došlo k jasnému zlepšeniu, pokiaľ sa týka bolestivosti a mäkkosti.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: TK
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 23. 4. 1970
Diagnóza: Akutný po chronickej capsulitis vďaka športovnému úrazu pravej ruky.
Komentár: Vynikajúca rýchla analgetická odpoveď, po ktorej následovala protizápalová odpoveď u mladej ženy, ktorá nemohla orálne užívať nesteroidné protizápalové liečiva, vďaka zakúsenej gastritíde.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: AD
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 3. 1. 1949
Diagnóza: Chronická difúzna bolesť, pravdepodobne spôsoben.myositis
Komentár: Zlá odpoveď na HD. Pacientka zakúsila intenzívni vyšetrenie a mnohé kozultácie a terapie, ale diagnóza jej bolesti je stále nejasná a nebola nájdená vhodná liečba. Výsledok liečby: negatívny
Pacient, iniciály mena: NH
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 25. 3. 1925
Diagnóza: Subakútná capsulitis pravého kolena
Komentár: Výborná analgetická a protizápalové odezva v priebehu niekoľko dní. Pozoruhodné klinické zlepšenie. S ohľadom na všeobecný zdravotný stav pacientky a jej zvýšený krvný tlak, nie je vhodné orálne podávanie nesteroidných protizápalových liečiv.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: MD
Pohlavie: Dátum narodenia: 18. 4. 1934
Diagnóza: Subakútna reumatoidná artritis
Komentár: Nebolo dosiahnuté žiadnej odpovedi na orálne podávané nesteroidné protizápalové látky, ktoré naviac spôsobovali gastritídu. Byla vyskúšená topická aplikácie piroxikámu s negatívnym účinkom. Tiež odpoveď na HD je negatívna.
Výsledok liečby: negatívny
Pacient, iniciály mena: MW
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 7. 5. 1946
Diagnóza: Heberdenovy uzlíky, bolestivé, opuchlé spôsobujúce obtaže pri pohybe.
Komentár: Velmi pomalý pozitívny výsledok. Spočiatku došlé, ku zlepšeniu bolestivosti a zmenšenie opuchliny. Etiológio tohto stavu je neznáma, zčasti je genetického pôvodu. Bolo by zaujímavé liečiť aj ďalšie prsty s prípadným termografickým potvrdením. Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: LP
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 20. 7. 1923
Diagnóza: Akútny po subakútnej osteoartritis rúk s Heberdenovými uzlíkmi.
Komentár: Pacientka bola spočiatku liečená liečivom Idarac, pričom došlo ku špatnej celkovej odpovedi. Došlo síce k určitému zlepšeniu generalizovanej artritis rúk, ale nie Hebergenových uzlíkov. Vd’aka vzplanutiu gastritickej bolesti bolo nutné podávanie Idarac prerušit. Bolo zahájené podávanie výsledkov Zaujímavé
HD, pričom bolo dosiahnuté v poklesu mäkkosti uzlíkov a je, že po prerušení liečby velmi príznivých usadenia artritis, po jednom mesiaci nedošlo k novému vzplanutiu.
Výsledok liečby: pozitívny
Pacient, iniciály mena: JG
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 24. 11. 1950
Diagnóza: Postfacetálna rizotómia, hyperanestézie s výraznými bolesťami a hepyraanestéziou medzi lopatkami.
Komentár: U pacientky sa nedostavila žiadna odpoveď ne= orálne podávané nesteroidné protizápalové liečivá a EMLA. Pc. aplikácii HD sa podstatne zlepšila povrchová bolesť ale účinok na bolesť vo väčšej hĺbke nebol zaznamenaný. Hlbšie, bolesť je pravdepodobne spôsobená sekciou facetového nervu a nedá sa ju ovplyvniť topickým podávaním liečiva. Došlc k velmi pravdepodobnému zníženiu citlivosti kože.
Výsledok liečby: nedá sa jednoznačne určiť
Pacient, iniciály mena: SW
Pohlavie: žena
Dátum narodenia: 10. 9. 1939
Diagnóza: Bolestivosť kolena, vďaka chondromalácii
Komentár: V minulosti bola pacientka rozčarovaná výsledkom orálneho podávania nesteroidných protizápalových liečiv. Jej nechuť užívať toto liečivo v takom množstve, aby sa vytvorila jeho dostatočná hladina v séru, vyplýva tiež z precitlivelosti. Pri aplikácii prípravku podlá vynálezu bolo dosiahnuté dobrého analgetického a protizápalového účinku, nicmenej po prerušení liečby bolesť opát vzplanula. Za účelom zníženia bolestivosti bola pacientka vyšetrovaná z hľadiska artroskopickej chirurgie.
Výsledok liečby: pozitívny (účinnosť sa prejavila len v dobe užívania, stav sa dá vyliečit len chirurgicky).
* 2 typy odpovedí na bolesť len v jednej
1. Zaujímavé je, že v celej sérii nebol ani jeden prípad lokálnych vedľajších účinkov a ak bolo možné očakávať na základe predošlých štúdií, v žiadnom prípade nebol tiež zistený obecný alebo systemický účinok. Od tej doby, čo bola spracovaná táto zpráva sa na rovnakom pracovisku vyskytol jeden slabý prípad follículitis, ktorý reagoval na prerušenie liečby. Bude ďalej skúmané.
2. Mnohí pacienti videli výhodu gélu tiež v tom, že u nich došlo ku zlepšeniu štruktúry a mäkkosti kože, sťažovali sa však, že im ušpinil odev.
3. V jednom prípade topické tromboplebitis, kde zanietená cieva križovala plochu ošetrenia, sa stav cievy v oblasti ošetrenia zlepšil, zatiaľ čo časť cievy mimo oblasť ošetrenia zostala rovnaká. Táto situácia je opát podobná ako pri užívaní orálnych nesteroidných protizápalových liečiv ***,
Prehľad obrázkov na výkrese
Na obr. 1 až 6 sú uvedené fotografie pacientov trpiacich bazaliómom.
Na obr. 7 sú uvedené fotografie myši s kožnými nádormi, ktoré im boli indukované na zadných nohách.
Na obr. 8 sú graficky spracované výsledky intratumorovej injekčnej štúdie, pri ktorej bolo kyseliny hyalurónovej použité ako nosiča pre protirakovinovú látku 5-fluoracil.
Na obr. 9 sú graficky spracované výsledky intravenóznej injekčnej štúdie, pri ktorej bolo kyseliny hyalurónovej použité ako nosiča pre protirakovinovú látku 5-fluoracil.
Na obr. ľ je graficky znázornená časová závislosť obsahu diklofenaku vo vrchnej časti kože.
Na obr. 2' je graficky znázornená časová závislosť obsahu diklofenaku vo spodnej časti kože.
Na obr. 3'je graficky znázornená časová závislosť obsahu diklofenaku v receptorovom roztoku.
Pacienti, ktorých fotografie sú na obr. 1 až 6 bolJ liečený kombináciami nesteroidných protizápalových liečiv a hyalurónovej kyseliny (vrátane hyaluronátu sodného), t. j. pomocou prípravku podľa vynálezu (3 % diklofenaku vo 2,5% gélovej báze tvorenej hyaluronátom sodným). Každý zo fi súborov obrázkov predstavuje fotografie inej osoby a zahrnuje stručnú legendu vysvetľujúcu jednotlivé prípady. Myšiam boli nádory indukované na koži zadných nôh (obr. 7; a na toto patologické miesto im boli aplikované dávkovú množstvá (2 ml) novatrónu (10 mg na dávkové množstvo), vc forme prípravku Mitoxantrone^R^ a 2,5% hyaluronát sodný. Prípravok bol votrený do kože. Veľkosť nádoru sa zmenšila, čo jasne ilustruje, že došlo k perkutánnemu transportu liečiva pôsobením hyalurónovej kyseliny.
Následujú ďalší poznámky, ktoré sa vztahujú k jednotlivým pacientom.
Pokiaľ sa týka pacienta R.W. (viz obr. 5) je možné si na obr. 5a a 5c všimnúť, že pacient trpel bazaliómom na chrbte (obr. 5c) a spánku (obr. 5a). Vzhľadom k veku pacienta (86 rokov), pacient nebol schopný dosiahnuť na bazalióm na svojom chrbte pri aplikáci liečiva. V dôsledku toho bazalióm na obr. 5c zostal neošetrený a rástol (viz obr. 5d). Naproti tomu časť znázornená na obr. 5a) na spánku pacienta bola ošetrovaná aplikáciou prípravku podľa vynálezu a dosiahnuté výsledky na spánku a čele pacienta odráža obr. 5b, t.j. karcinom mizne. Poslúžil tedy samotný spôsob aplikácie pacientom tiež ako kontrolný pokus.
Pokiaľ sa týka pacienta R. F. (viz obr. 4), sú na obr 4a a 4c šípkami označené dve oblasti bazaliómu vyžadujúce liečenie. Výsledky, ktorých bolo dosiahnuté liečbou pomocou prípravku podľa vynálezu, sú znázornené na obr. 4b a 4d.
Pokiaľ sa týka pacienta H.A. (muž, viz obr. 3) sú na obr. 3a šípkami označené dve oblasti bazaliómu, ktoré vyžadujú liečenie,ich zvetšeniny sú znázornené na obr. 3c a 3e. Po liečbe kombináciou nesteroidného protizápalového liečiva a gélu hyalurónovej kyseliny (3 x denne v období od 26. januára do 16.marca 1992) bol zaznamenaný ústup bazaliómu, ako je zrejmé z obr. 3b, 3d a 3f.
To isté platí o pacientovi M.F. (muž, viz obr. 2), kde je počiatečný stav zrejmý z obr. 2a a odpoveď je zrejmá z obr. 2b.
Pokiaľ sa týka pacienta W.D. (muž, viz obr. 1), léze v hornej časti obr. la (označená hornou šípkou) po liečeniu prípravkom podľa vynálezu zmiznula (viz obr lb) a dve spodné léze z obr. la tiež miznú (viz obr. lb).
Pokiaľ sa týka pacienta D. (žena, viz obr. 6), léze bola neliečená po dlhú dobu a postupne zachvátila celé oko. Chrirurgický zákrok nebolo možné previesť bez ohrozenia oka. Pri dlhodobej aplikácii prípravku podľa vynálezu sa veľkosť bazaliómu stále zmenšovala.
Pokiaľ sa týka obr. 7, sú tu ukázané myši, ktorým boli vyvolané kožné nádory na zadnej končatine. Počiatočný stav je zrejmý z obr. 7a. Po kontinuálnej aplikácii dávkových množstiev prípravku podľa vynálezu, vtieraním tohto prípravku do oholenej kože, došlo ku zmenšeniu nádorov.
Tiež bol študovaný účinok hyalurónovej kyseliny, akožtc nosiča protirakovinovej látky 5-fluoracilu (5-FU).
Intratumorová injekčná štúdia
B. Experimentálny model (2)
1. Metoda a látky
a. Zviera: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor
Fisherov karcinóm močového mechúra (2mm životaschopný fragment nádoru bol trokarom transplantovaný subkutánne do pravej časti.
c. Léčba bola zahájená pri velikosti nádoru asi 1,5 cm (2 týždne po implantácii).
1. Tieto liečivá boli podávané intratumorovdu injekciou (prvá časť).
Súčasne bola rovnakým spôsobom podaná injekcia do normálnej kože (lavá časť).
Skupina A: H-5-FU 5 mg/kg + fyziologický solný roztok/0,3 ml (i.t.)
Skupina B: H-5-FU 5 mg/kg + HA 15 mg/kg/0,3 ml (s.c.)
3H-FU, buď s, alebo bez HA, sa injekčné podá v jednej dávke (0,3 ml) do stredovej časti nádoru (na pravej strane) pomocou injekčnej ihly č. 30. Súčasne sa injekčné podá ta samá látka podobným spôsobom do normálnej kože (na lávej strane).
V rôznych intervaloch (1 hodina, 6 hodín) sa odoberajú vzorky nádorového a normálneho tkaniva, za účelom spočítania zvyškovej rádioaktivity.
2. Výsledky
Výsledky sú znázornené na obr. 8, ako stredné hodnoty + smerodatná odchýlka.
3. Závery
1. Vo skupine 5-FU-HA bola rádioaktivita akumulovaná a dlhodobo zachovaná v nádorovom tkanive, zaťial čc v normálnom tkanive došlo k jej rýchlemu vymiznutiu (koža).
2. Vo skupine 5-FU rádioaktivita ihneď zmiznula z nádoru aj normálneho tkaniva difúziou, prevážne krvnými kapilárami. 5-FU môže volne prechádzať medzi intersticiálnym prostoroír.
j a krvnými kapilárami.
i
Účinok hyalurónovej kyseliny, ako nosiča liečiva pri chemoterapii rakoviny, zamerenej na určitý ciel
I !
ί í A. Experimentálny model (1) Intravenózna injekcia i
| j 1. Metóda a látky
J *
• I ! a. Zviere: Krysa Fisher 344, samec, 200 až 250 g
b. Modelový nádor , * Fisherov karcinóm močového mechúra (2mm životaschopný ; fragment nádoru bol trokarom transplantovaný subkutánne de ! pravej časti.
j c. Liečba bola zahájená pri veľkosti nádoru asi 1,5 en;
i (2 týždne po implantácii), hmotnosť nádoru: 1,0 + 0,3 g.
’ Liečivo bolo podávané intravenózne (penilnou vénou).
Skupina A: 5-FU 20 mg/kg (3Η-5Εϋ30μΟϊ) + fyz. solný roztok
B: 5-FU 20 mg/kg ( 3H-5FU30p,CÍ ) + HA 15 mg/kg
C: 5-FU 20 mg/kg (3H-5FU30pLCÍ ) + HA 15 mg/kg +
(3H-HA30uCÍ).
2. Odber vzoriek
a. Akumulácia ADR, 5-FU v nádorovom tkanive a pečeni (1) Nádor bol chirurgicky odstránený (a krv bola odobieraná) po *vopred určenej dobe od podania liečiva. Bola stanovená hmotnosť nádoru (a krv bola odstredená, aby sa získala vzorka plazmy).
*15 min, 60 min, 3 h, 4 h .... po podaniu liečiva Pečeň bola súčasne vyjmutá pre spočítanie
100 rádioaktivity.
(2) Úroveň rádioaktivity v nádorovom tkanive bola spočítaná pomocou kvapalného scintilačného počítača.
3. Závery
Rádioaktivita v nádorovom tkanive a v pečeni
nádor pečeň
15 min 3H-5FU (n=6) 28101165 186801625
3H-5FU+HA (n=6) 352+190 ' 2359311460
3H-5FU+3H-HA (n=4) 40871681 3206012145
60 min 3H-5FU (n=3) 1751+149 5451+841
3H-5FU+HA (n=4 ) 25991489 8265+1849
3 h 3H-5FU (n=6) 14931227 22301449
3H-5FU+HA (n=6) 25121449 28971340
3H-5FU+3H-HA (n=4 ) 36061929 697711633
5 h 3H-FU (n=3) 8531129 1129+70
3H-5FU+HA (n=3) 19811479 1754+248
3H-5FU+3H-HA (n=3) 21681163 3018+325
stred i štandardná odchýlka t HA: 15 mg/kg (30μΌίΑΐΤ)
5-FU : 20 mg/kg (30y.Ci(kg)
Výsledky rádioaktivity v nádorovom tkanive sú tiež zrejim z obr. 9.
101
1. Rádioaktivita v nádorovom tkanive vo skupine 5-FU + HA je vyššia, ako vo skupine 5-FU. Existuje tu signifikantny rozdiel (p >0,05, ANOVA). Medzi hodnotou vo skupine s HA a bez HA po 3 hodinách od injekčného podania. Vysokú intratumorová koncentrácia bola u skupiny 5-FU+HA dlhodobé zachovaná. (Táto retencia bola potvrdená intratumorovou injekčnou štúdiou.)
2. Tieto výsledky ukazujú, že HA môže zvyšovať prijeir 5-FU v nádorovom tkanive. Tento jav je dôsledkom rozdelenia HA (v nádorovom tkanive sa môže HA ztratiť z extracelulárnej matrice) a vaskulárnej nejednotnosti nádorového tkanivu (hyperpermeabilita nádorových ciev pre makromolekulárne liečivo, kyselinu hyalurónovú.
Hore uvedený opis má len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu je vymedzený len následujúcimi nárokmi.
102

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok obsahujúcij;
    Äz yrrUWpQjrviž CLpre topické podávanie na'patologické miesto a/resp. miesto úrazu koži a/resp. exponovanom tkanive humánneho pacienta, stavom, ktorý vyžaduje tým, že každé dávkové účinné, pre pacienta liečbu choroby v trpiaceho liečbu, v množstvo netoxické, a/resp. chorobného chorobou y z n a č obsahuje dávkové či chorobných u j ú c i sa terapeuticky množstvo liečiva pre stavu kože a/resp. exponovaného tkaniva na patologickom mieste a/resp. mieste úrazu a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny, za účelom transportu, t. j. ulahčenia alebo vyvolania transportu liečiva na patologické miesto a/resp. miesto úrazu, kde sa choroba alebo chorobný stav vyskytuje.
    2. Farmaceutický prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že každé z tohto väčšieho počtu účinných netoxických dávkových množstiev prípravku, ktoré dohromady vytvárajú farmaceutický prípravok, obsahuje aspoň asi 5 až 10 mg formy kyseliny hyalurónovej na cm koze a/resp. exponovaného tkaniva, na ktoré sa má prípravok nanášať.
    3. Farmaceutický prípravok, podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúcisa tým, že vo forme hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny obsahuje hyalurónovú kyselinu a/resp. jej sol.’
    103
    4. Farmaceutický prípravok podlá nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť formy hyalurónovej kyseliny je nižšia ako asi 750 ooo dalton.
    5. Farmaceutický prípravok podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že choroba a/resp. chorobný stav kože a/resp. exponovaného tkaniva na mieste úrazu a/resp. patologickom mieste je zvolená zo súboru zahrnujúceho Carcinoma bassocellulare (bazalióm), prekancerózne, často sa opakujúce aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny, nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka na koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum) , cervikálna rakovina, HPV (humánny papilloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách, a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien.
    6. Farmaceutický prípravok podlá nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že ako liečive obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo liečiva, inhibujúceho syntézu prostaglandínu.
    7. Farmaceutický prípravok podlá nároku 6, vyznačujú c i sa t ý m, že liečivom je nesteroidné protizápalové liečivo.
    8. Farmaceutický prípravok podlá nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5,vyznačujúci sa tým, že liečivom je protirakovinové liečivo.
    9. Farmaceutický prípravok podlá nároku 8, v y z n a čujúci sa tým, že protirakovinovým liečivom je
    104 novantrón.
    10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že nesteroidné protizápalové liečivo je zvolené zo súboru zahrnujúceho diklofenak, indometacín, naproxén a (+/-)trometamínovú soľ ketorolaku.
    11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y z n a čujúci sa tým, že nesteroidné protizápalové liečivo je zvolené zo súboru zahrnujúceho ibuprofén, piroxikám, deriváty kyseliny propiónovej, kyselinu acetylsalicylovú a flunixín.
    12. Topicky aplikovateľný farmaceutický prípravok, ktorj pri perkutánnej (intrakutánnej) aplikácii preniká kožou (pričom sa s výhodou zameruje na epidermis), pôsob? systemicky nezávisle (v podstate nepôsobí prostredníctvo', krve) a je zložený z väčšieho počtu dávkových množstiev, vyznačujúci sa tým, že každé z týchto dávkových množstiev obsahuje farmaceutické excipienty pre topické podávanie, terapeuticky účinné (pre vyliečenie a napomáhanie pri liečbe choroby a/resp. chorobného stavu ne. koži a exponovanom tkanive, pričom táto choroba alebo chorobný stav je zvolený zo súboru zahrnujúceho Carcinoiria bassocellulare (bazalióm) , prekancerózne, často sa opakujúc :, aktinické keratózové léze, fungálne léze, pečeňové škvrny, nádory šupinatých buniek, metastázy rakoviny prsníka n; koži, primárne a metastatické melanómy na koži, maligné javy a nádory kože, genitálny kondylóm (Condyloma accuminatum), cervikálna rakovina, HPV (humánny papilloma vírus), vrátane cervikálneho HPV, psoriasis (ako peniažtekového typu, tak. nechtových lôžok), kurie oká na chodidlách, a ďalej tiež vypadávanie vlasov u ťarchavých žien), netoxické (vzhľadom k pacientovi) dávkové množstvo nesteroidného protizápalového liečiva, zvoleného zo súboru zahrnujúceho diklofenak
    105 indometacín, naproxén a (+/-) trometamínovú soľ ketorolaku a účinné netoxické množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli pre uľahčenie alebo vyvolanie rýchleho transportu nesteroidného protizápalového liečiva na miesto kože, vrátane epidermis, alebo exponovaného tkaniva, kde je prítomná choroba alebo chorobný stav, pričom v tomto tkanivu liečivo ostáva predĺženú dobu a napomáha liečbe alebc odstráneniu choroby alebo chorobného stavu blokovaním syntézy prostaglandínu.
    13. Farmaceutický prípravok čujúci sa tým, že podľa nároku 12, vyznáúčinné netoxické dávkové množstvo transport presahuje hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli pre liečiva do kože a/resp. exponovaného tkaniva približne 5 až 10 mg na 1 cm2 kože a/resp.
    exponovaného tkaniva, zasaženého chorobou alebo chorobným stavom, na ktorý má byť dávkové množstvo aplikované.
    14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli je nižší ako asi 750 000 dalton.
    15. Farmaceutický prípravok, z ktorého sa dá odobierat a na kožu aplikovať dávkové množstvá pre liečbu chorôb alebc chorobných stavov u človeka, vyznačujúci s s. tým, že obsahuje
    1) liečivé a/resp. terapeutické činidlo, ktoré sa hodí pre liečbu chorôb alebo chorobných stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva u človeka a
    2) hyalurónovú kyselinu a/resp. jej soli a/resp. homológy, analógy, deriváty, komplexy, estery, fragmenty a podjednotky hyalurónovej kyseliny, vo forme vhodnej pre podávanie na kožu a/resp. exponované tkanivo ľudí;
    106 pričom účinné netoxické dávkové množstvo obsahujúce zložky
    1) a 2), ktoré sa odoberie z tohto farmaceutického prípravku a podá
    i) je po podaní k dispozícii v koži a/resp. exponovanom tkanivu, za účelom liečby choroby alebo chorobného stavu u humánnych pacientov, pretože z ošetreného miesta na miesto miesto a dôjde k jeho penetrácii úrazu a/resp. patologické ii) obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo zložky 2) pro účinný transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu) zložky 1) ihneď po perkutánnom podaniu do kože vrátane epidermis na miesto, kde má dochádzať k liečbe, pričom tu ostáva zložka 1) dlhodobo akumulovaná a odvádza sa odtial prostredníctvom lymfatického systému.
    16.Farmaceutický prípravok podlá nároku 15, v y z n ačujúci sa tým, že účinné netoxické dávkové množstvo zložky 2 presahuje približne 5 až 10 mg na 1 cmz kože a/resp. exponovaného tkaniva, na ktorom má byť dávkove množstvo odoberané z farmaceutického prípravku aplikované.
    17. Farmaceutický prípravok, podlá nároku 15 alebo 16,. vyznačujúci sa tým, že vo forme hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu. derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny obsahuje hyalurónovú kyselinu a/resp. jej sol.
    18. Farmaceutický prípravok podlá nároku 15, 16 alebc 17, vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť formy hyalurónovej kyseliny je nižší ako asi 750 000 dalton.
    107 j :
    i | 19. Farmaceutický prípravok podlá nároku 15, 16, 17 alebc.
    18, vyznačujúcisatým, že liečivom a/resp. ; terapeutickým činidlom je nesteroidné protizápalové liečivo.
    20. Farmaceutický prípravok vyznačujúci i s a t ý m, že obsahuje i
    í 1 1) liečivo a/resp. terapeutické činidlo, v terapeuticky účinnom množstve pre liečbu choroby alebo chorobného stavu, kože a/resp. exponovaného tkaniva a • 2) hyalurónovú kyselinu a/resp. jej soli a/resp.
    i ‘ homológy, analógy, deriváty, komplexy,estery, fragment;.
    a podjednotky hyalurónovej kyseliny, pričom
    a) tento prípravok je v dávkovacej forme, ktorá sa hod: pre podávanie na kožu a/resp. exponované tkanivo; a
    b) množstvo tohto prípravku a jeho forma sú také, že
    i) zložka 1) je prítomná v účinnom dávkovom množstvu, pre liečbu tejto choroby alebo chorobného stavu prostredníctvom penetrácie na miesto kože alebo exponovaného tkaniva, kde má dochádzať k liečbe, a ii) zložka 2) je ihneď k dispozícii pre účinný transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) zložky 1 na miesto úrazu a/resp. patologické miesto, kde je prítomnu choroba alebo chorobný stav, ktorý má byť liečený, perkutánnou cestou do kože alebo exponovaného tkaniva, pričom tu ostáva prípravok dlhodobo akumulovaný, a pričom zložka 2) je v účinnom netoxickom dávkovom množstve pr^ , transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu) zložky 1 .
    po perkutánnom podaní do kože alebo exponovaného tkaniva η;>. miesto úrazu a/resp. patologické miesto.
    108 í í ! f
    21. Príravok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že forma hyalurónovej kyseliny je prítomná akc samotná hyalurónová kyselina a/resp. jej soľ.
    22. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že účinné netoxické dávkové množstvo formy hyalurónovej kyseliny presahuje približne 5 až 10 mg na 1 cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, na ktorom má byť dávkové množstvo aplikované.
    23. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20, 21 alebc
    22, vyznačujúci sa tým, že molekulová hmotnosť formy hyalurónovej kyseliny je nižší ako asi 750 000 dalton.
    24. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20, 21, 22 alebc
    23, vyznačujúci sa tým, že liečivom a/resp. terapeutickým činidlom je nesteroidné protizápalové liečivo.
    25. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20, 21, 22 alebc 23, vyznačujúci sa tým, že liečivom a/resp. terapeutickým činidlom je protirakovinové liečivo.
    26. Použitie
    1) liečiva a/resp. terapeutického činidla a
    2) hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmente a podjednotky hyalurónovej kyseliny pri výrobe farmaceutického prípravku pre liečbu chorôb alebc chorobných stavov kože a/resp. exponovaného tkaniva, pričom každé dávkové množstvo odoberaného prípravku obsahuje
    109 terapeuticky účinné množstvo tohto liečiva a/resp.
    terapeutického činidla a
    2) terapeuticky účinné množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, kyseliny, esteru, fragmentu a podjednotky hyalurónovee pričom tento farmaceutický prostriedok je charaktoristický tým, že v prípade každého dávkového množstva, ktoré je z neho odoberané, je množstvo zložky 2) ihneď k dispozícii pre transport zložky 1) perkutánnov cestou na miesto úrazu a/resp. patologické miesto, kde sč vyskytuje choroba a/resp. chorobný stav kože a/resp. exponovaného, tkaniva v epidermis kože a/resp. exponovanéhc tkaniva, ktoré má byť liečené a zložka 2) je prítomné v účinnom netoxickom množstve pre transport (ulahčenie alebo vyvolanie transportu zložky 1) do kože alebo exponovanéhc tkaniva (napríklad epidermis), kde je sídlo úrazu a/resp. patologického javu.
    27. Použitie podlá nároku 26, kde zložkou 2) je hyaluronová kyselina a/resp. jej sol o molekulovej hmotnosti nižše ako asi 750 000 dalton.
    28. Použitie podlá nároku 26 alebo 27, kde dávkové množstvo zložky 2) v odoberanom množstve prípravke a naneseném na kožu a/resp. exponované tkanivo presahuje približne 5 až 10 mg na 1 cm2 kože alebo exponovanéhc tkaniva, na ktorom má byť dávkové množstvo aplikované.
    29. Použitie podlá nároku 26, 27 alebo 28, kde liečivo·., a/resp. terapeutickým činidlom je nesteroidné protizápalové liečivo.
    110 t
    !
    I í t
    I ' ' j 30. Použitie j
    š U’ic ; 1) liečiva a/resp. terape^u^ckého činidla, ktoré inhibuje j
    i syntézu prostaglandínu a
    I i
    i i 2) hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli í
    ' pri výrobe farmaceutického prípravku pre liečbu chorôb alebc , chorobných stavov na mieste úrazu a/resp. patologickou j mieste kože alebo exponovaného tkaniva, pričom dávkové ! “ množstvo tohto prípravku obsahuje terapeuticky účinné množstvo uvedeného liečiva a/resp. terapeutického činidla a terapeuticky účinné množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli o molekulovej hmotnosti nižšej ako asi 1 750 000 dalton, pričom množstvo zložky 2) je ihneá k dispozícii pre transport zložky 1) perkutánnou cestou dc epidermis na miesto.v koži alebo exponovaného tkaniva, ktoré má byť liečené a zložka 2) je prítomná v účinnom netoxickou.
    ; množstve pro transport (uľahčenie transportu zložky 1) dc kože alebo exponovaného tkaniva.
    i i .31. Použitie podlá nároku 30, kde dávkové množstvo zložky
    2) presahuje približne 5 až 10 mg na 1 cm2 kože alebc exponovaného tkaniva, na ktorom má byť dávkové množstve aplikované.
    , 32. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20, 21, 22, 23, : 24 alebo 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje i z farmaceutického hľadiska kompatibilné excipienty, zt.
    ! vzniku formy, ktorá sa ľahko podáva na kožu alebo exponované tkanivo, za účelom transportu do epidermis.
    33. Farmaceutický prípravok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že je tvorený gélom, vymačknutý?.
    ·: z tuby vo forme pásika, pričom dávkové množstvo má podobe
    Λ •’i 'i
    J
    111 pásika gélu o dĺžke x cm, ktorý obsahuje účinné netoxické množstvo liečiva a formy hyalurónovej kyseliny.
    34. Farmaceutický prípravok podlá nároku 32, vy z n ačujúci sa tým, že je tvorený krémom, ktorý sa odoberá z téglika v dávkovom množstve, ktoré zahrnuje účinné množstvo liečiva a účinné množstvo formy hyalurónovej kyseliny.
    35. Farmaceutický prípravok podlá nároku 32, v y z n ačujúci sa tým, že je tvorený gélom, lotiónom alebo krémom.
    36. Spôsob liečby choroby alebo chorobného stavu kože alebo exponovaného tkaniva, vyznačujúci s a t ý m,že sa topicky podá netoxické dávkové množstvo prípravku, obsahujúceho farmaceutické excipienty, ktoré sa hodí pre topickú aplikáciu, terapeuticky účinné (pre vyliečenie alebc. pre napomáhanie pri liečbe choroby alebo chorobného stavu), netoxické množstvo liečiva, inhibujúceho syntézu prostaglandínu a účinné netoxické množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru, fragmentu a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny, za účelom transportu (ulahčenia transportu) liečiva do kože alebo exponovaného tkaniva, na mieste zachvácenom chorobou alebo chorobným stavom, ktorý sa má liečiť, perkutánnou cestou do epidermis a podané množstve prípravku sa votrie do kože a/resp. exponovaného tkaniva.
    37. Spôsob podlá nároku 36, vyznačujúci sa tým, že formou hyalurónovej kyseliny je samotná hyalurónová kyselina alebo jej sol.
    38. Spôsob podlá nároku 36 alebo 37, v y z n a č u j ú- ci sa tým, že množstvo hyalurónovej kyseliny
    112 presahuje asi 5 mg/cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, na ktorú má byt dávkové množstvo prípravku aplikované.
    39. Spôsob podľa nároku 36, 37 alebo 38, vyznačujúci sa tým, že forma hyalurónovej kyseliny má molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 750 000 dalton
    40. Spôsob podľa nároku 36, 37, 38 alebo 39, vyzná-
    1 j 1 ΐ 1 čujúci sa tým, že sa dobu niekoľká týždňov. liečba prevádza denne, pc i ’ i 1 41. Spôsob podľa nároku 36, 37, 38, 39 alebo 4 0,. i ‘ vyznačuj úci sa t ý m, že liečivom je neste- ) i 1 roidné protizápalové liečivo.
    42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa t ý m, že nesteroidné protizápalové liečivo je zvolene zo súboru zahrnujúceho diklofenak, indometacín, naproxér. a (+/-)trometamínovú soľ ketorolaku.
    43. Spôsob podľa nároku 41,vyznačujúci sa tým, že nesteroidné protizápalové liečivo je zvolené zc súboru zahrnujúceho ibuprofén, piroxikám, deriváty kyselina propiónovej, kyselinu acetylsalicylovú a flunixin.
    44. Spôsob podľa nároku 41, 42 alebo 43, vyznačujúci sa tým, že liečba zahrnuje aplikáciu účinného dávkového množstva prípravku niekoľkokrát denne po dobu niekoľko týždňov, za účelom odstránenia úrazového alebo patologického stavu.
    45. Zásobník, vyznačujúci sa tým, ž< obsahuje prípravok pre topické podávanie na kožu a/resp exponované tkanivo človeka, ktorý zahrnuje väčší počeu dávkových množstiev a) liečiva a b) hyalurónovej kyselín
    113 a/resp. hyaluronátu sodného, pričom každé dávkové množstve obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo liečiva pre liečbu choroby a/resp. chorobného stavu na koži a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. hyaluronátu sodného, za účelom transportu liečiva do kože a/resp. exponovaného tkaniva na miesto patologického javu a/resp. úrazu.
    46. Zásobník, podlá nároku 45, vyznačujúci sa t ý m, že hyalurónová kyselina a/resp.. hyaluronát sodný má molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 750 000 dalton, za účelom transportu liečiva do kože a/resp. exponovaného tkaniva.
    47. Zásobník podlá nároku 45, vyznačujúci sa tým, že odoberané dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. hyaluronátu sodného presahuje 5 mg/cm2.
    48. Zásobník, podlá nároku 45, 46 alebo 47, vyzna- čujúci sa tým, že obsahuje prostriedok napomáhajúci oddeleniu účinného dávkového množstva prípravku zo zásobníku, pre aplikáciu na kožu alebo exponované tkanivo v mieste úrazu a/resp. patologického javu, za účelom liečby choroby a/resp. chorobného stavu.
    49. Zásobník podlá nároku 48, vyznačujúci sa tým, že má podobu tuby, pričom prostriedkom.
    napomáhajúcim oddelení účinného dávkového množstva prípravku z tuby, je otvor v tube.
    50. Spôsob perkutánneho (interkutánneho) dodávania terapeuticky účinného dávkového množstva liečiva, ktoréžtr liečivo inhibuje syntézu prostaglandínu vyznačujúci sa t ý m, že sa liečivo transportuje na mieste na koži alebo v koži a/resp.exponovaného tkaniva,
    114 postihnutého úrazom a/resp. patologickým javom, za účelom liečby choroby alebo chorobného stavu, pričom toto dodávanie zahrnuje topické podávanie na kožu a/resp. exponované tkanivo v mieste, kde je patologický stav, terapeuticky prítomný úrazový a/resp. účinného netoxického (vôči pacientovi) dávkového množstva liečiva, ktoré inhibuje syntézu prostaglandínu, vo forme prípravku, ktorý obsahuje účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli v dostatočnom množstve pre transport (uľahčenie alebo vyvolanie transportu, napríklad dc epidermis) liečiva na patologické miesto a/resp. miesto úrazu, za účelom blokovania syntézy prostaglandínu.
    51. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli presahuje aspoň asi 5 mg/cm2 kože alebo exponovaného, tkaniva, na ktoré má byť dávkové množstvo prípravku aplikované.
    52. Spôsob podľa nároku 50 alebo 51, vyznačujúci satým, že hyalurónová kyselina a/resp. jej sol má molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 750 000 dalton.
    53. Spôsob podľa nároku 50, 51 alebo 52, vyznačujúci sa tým, že liečivom je protirakovinové liečive pre podávanie na nádor alebo maligný jav v koži a/resp. exponovanom tkanive.
    54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že liečivom je 10 mg novantrónu v dávkovor. množstve prípravku a hyalurónová kyselina a/resp. jej sol je. prítomná v množstve presahujúcom približne 5 mg hyaluronátu sodného na cm2 kože alebo exponovaného tkaniva, pričom je; obsah v prípravku, určenom pre perkutánny transpor. novantrónu, je asi 2,5 %.
    115
    55. Použitie farmaceutického prípravku pre liečbu choroby alebo chorobného stavu aplikácia tohto prípravku na kožu, a/resp. exponované tkanivo človeka, pričom podané množstvo tohto prípravku obsahuje, spolu s farmaceutickými excipientami, ktoré sa hodia pre topické podávanie, terapeuticky účinné netoxické (vzhíadom k človeku) množstvo liečiva inhibujúceho syntézu prostaglandínu a účinné netoxické dávkové množstvo aspoň asi 5 mg/cm2, vztiahnuté nes kožu a/resp. exponované tkanivo, hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli o molekulovej hmotnosti nižšej ako asi 750 000 dalton pre účinný transport liečiva (ulahčenie alebo vyvolanie transportu liečiva) perkutánnou cestou do kože, nájme epidermis, kde sa vyskytuje choroba alebo chorobný stav, ktorý má byť liečený, pričom dochádza k blokovaniu syntézy prostaglandínu, ktoré umožňuje makrofágom a buňkán prírodných zabíjačov (N.K.) odstrániť chorobu alebo chorobný stav.
    56. Spôsob odstraňovania bolesti z kože a exponovaného tkaniva človeka trpiaceho chorobou alebo chorobným stavom, vyznačujúci satým, že sa podáva prípravok obsahujúci účinné netoxické dávkové množstvo liečiva, poskytuje množstvo homológu, a/resp.
    presahujúcim tkaniva, na perkutánneho formy hyalurónovej kyseliny zväzkov Pacciniových nervov, za bolesti.
    úlavu od hyalurónovej analógu, i podj ednotky 10 až bolesti a účinné kyseliny a/resp. derivátu, komplexu, hyalurónovej kyseliny, 20 ktorom sa transportu ktorú netoxické dávkovú jej soli a/resp. esteru, fragmentu v množstvu.
    mg/cm2 kože alebo exponovaného prípravok aplikuje, za účelom liečiva prostredníctvom použitej do epidermis do blízkost.) účelom dosiahnutia úlavy o c.
    57. Spôsob podlá nároku 56, vyznačujúci sa tým, že zvolenou formou hyalurónovej kyseliny ju
    116 samotná hyalurónová kyselina a/resp. jej soľ.
    58. Spôsob podlá nároku 56 alebo 57, vyznačujúci sa tým, že liečivom je nesteroidné protizápalové liečivo.
    59. Spôsob podlá nároku 56, 57 alebo 58, vyznačujúci sa tým, že forma hyalurónovej kyseliny má molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 750 000 dalton.
    i/
    60. Prípravok, z ktorého sa dá odob erať a na Mdskú koži, a/resp. exponované tkanivo, zachvátené bolesťou aplikovať, za účelom odstránenia tejto bolesti dávkové množstvá tohtc prípravku, vyznačujúci sa tým, že tento prípravok obsahuje väčší počet dávkových množstiev, ktoré s?, dajú odob erať a aplikovať, pričom každé toto dávkové množstvo obsahuje účinné netoxické dávkové množstve nesteroidného protizápalového liečiva a účinné netoxické dávkové množstvo hyalurónovej kyseliny a/resp. jej soli a/resp. homológu, analógu, derivátu, komplexu, esteru. fragmentu a/resp. podjednotky hyalurónovej kyseliny, v množstve presahujúcim 10 až 20 mg/cm^ kože alebo exponovaného tkaniva, na ktorom sa prípravok aplikuje, zč. účelom perkutánneho transportu nesteroidného protizápalového liečiva prostredníctvom použitej formy hyalurónovej kyseliny do epidermis do blízkosti zväzkov Pacciniových nervo' (povrchových nervových zväzkov u nervových zakončení), z;, účelom dosiahnutia úlavy od bolesti.
    61. Prípravok podľa nároku 60, vyznačuj úci sa t ý m, že formou hyalurónovej kyseliny je samotné, hyalurónová kyselina a/resp. jej soľ.
    62. Prípravok podľa nároku 60 alebo 61, vyznáčujúcisa tým, že forma hyalurónovej kyseliny mn
    117 molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 750 000
    60, že pre
    63. Prípravok podlá nároku vyznačujúci sa tým, v zásobníku, vybavenom prostriedkom účinného dávkového množstva prípravku.
    64. Prípravok podlá nároku sa tým, že zásobníkom je prostriedok obsahuje otvor ústia ktorým sa účinné dávkové množstvo
    63, v y dalton.
    alebo 62, je umiestnený napomáhanie odberu značujúci tuba, ktorá ako pomocný o vopred určenom priemere, prípravku odob sraí
SK11093A 1992-02-20 1993-02-16 Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids SK11093A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061566A CA2061566C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
PCT/CA1993/000062 WO1993016733A1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11093A3 true SK11093A3 (en) 1993-09-09

Family

ID=4149300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK11093A SK11093A3 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0626864B1 (sk)
JP (1) JP4005628B2 (sk)
KR (1) KR100334973B1 (sk)
CN (1) CN1078388A (sk)
AP (1) AP476A (sk)
AT (1) ATE244020T1 (sk)
AU (2) AU3488993A (sk)
CA (1) CA2061566C (sk)
CZ (1) CZ290534B6 (sk)
DE (1) DE69333072T2 (sk)
DK (1) DK0626864T3 (sk)
ES (1) ES2202311T3 (sk)
HK (1) HK1005982A1 (sk)
HU (2) HU225963B1 (sk)
IL (1) IL104797A0 (sk)
MX (1) MX9300905A (sk)
NZ (2) NZ299281A (sk)
PT (1) PT626864E (sk)
SG (1) SG49874A1 (sk)
SK (1) SK11093A3 (sk)
WO (1) WO1993016733A1 (sk)
ZA (1) ZA931174B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
EP0952855B1 (en) * 1991-07-03 2005-07-27 Meditech Research Limited Use of hyaluronan in gene therapy
CA2094203A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-17 Derek A. Willoughby Inhibition of angiogenesis
AU3239895A (en) * 1994-08-10 1996-03-07 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6013641A (en) * 1995-09-28 2000-01-11 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6630168B1 (en) * 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
JP4790911B2 (ja) 1999-01-13 2011-10-12 アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド 薬物の効力を増強するための組成物および方法
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US7931030B2 (en) * 2004-12-30 2011-04-26 Genzyme Corporation Regimens for intra-articular viscosupplementation
WO2007012133A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
AU2006289651B2 (en) 2005-09-07 2012-07-26 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
WO2008145149A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-04 Vincenzo Massimo Lombardo Antiphlogistic and analgesic composition for topical use in a region of an animal locomotive system
WO2010069519A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
WO2012119261A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Biocia Inc. Enhanced artificial mucus composition comprising hyaluronan for the treatment of rhinitis
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
MY189836A (en) 2014-11-21 2022-03-11 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against cd73 and uses thereof
IT201600079633A1 (it) * 2016-07-28 2018-01-28 Fidia Farm Spa Procedimento di preparazione e purificazione del sale sodico dell’acido ialuronico
CN106729644A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 郑州兰茜生物工程有限公司 一种温和多效消疣剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
IN166447B (sk) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease

Also Published As

Publication number Publication date
KR950700085A (ko) 1995-01-16
HU9303283D0 (en) 1994-03-28
CA2061566C (en) 2002-07-09
DE69333072T2 (de) 2004-04-22
AP476A (en) 1996-03-18
CN1078388A (zh) 1993-11-17
NZ299281A (en) 2000-12-22
JPH07507054A (ja) 1995-08-03
ATE244020T1 (de) 2003-07-15
HU225963B1 (en) 2008-01-28
MX9300905A (es) 1993-10-01
ES2202311T3 (es) 2004-04-01
SG49874A1 (en) 1998-06-15
KR100334973B1 (ko) 2002-10-12
CZ9300229A3 (cs) 2002-06-12
CA2061566A1 (en) 1993-08-21
EP0626864A1 (en) 1994-12-07
HUT70440A (en) 1995-10-30
NZ249072A (en) 1996-10-28
WO1993016733A1 (en) 1993-09-02
HU211689A9 (en) 1995-12-28
PT626864E (pt) 2003-11-28
EP0626864B1 (en) 2003-07-02
DE69333072D1 (de) 2003-08-07
AP9300492A0 (en) 1993-04-30
DK0626864T3 (da) 2003-10-20
AU3488993A (en) 1993-09-13
ZA931174B (en) 1993-09-16
AU4272900A (en) 2000-09-28
AU768058B2 (en) 2003-11-27
HK1005982A1 (en) 1999-02-05
IL104797A0 (en) 1993-06-10
JP4005628B2 (ja) 2007-11-07
CZ290534B6 (cs) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290637B6 (cs) Kombinační topické prostředky pro léčení bolesti
SK11093A3 (en) Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5962433A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids