JPH07507054A - ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒアルロン酸とＮ５ＡＩＤＳ　（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組 成物 及咀Ω匁！ 本発明は、皮膚や露出した組織の疾患や症状の治療に関する。幾つかの実施態様 において、本発明は、基底細胞癌、扁平上皮腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原 発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性病変及び腫瘍、性器のいぼ（尖圭コンジロー ム）、子宮頚癌、子宮頚のＨＰＶ　（ヒト乳頭腫ウィルス）を含むＨＰＶ、乾ｍ （斑状及び型床型の両方）、足のウオノメ、光線性角化痙性病変、淡褐色症（” 肝臓”斑）、真菌性病変、及び他の同様な種類の病変、及び妊娠女性の毛髪の喪 失を含む、皮膚や露出した組織の疾患または症状の治療に適用される。

本発明はまた、このような治療での使用に適した組成物及び配合物、このような 治療におけるこのような配合物の使用、このような治療の方法、及びこのような 治療の薬剤のデリバリ−に関する。

及肛立茸旦 基底細胞癌は現在、外科手術によって治療される。各病変は、周辺部と下部の組 織全て（真皮、表皮、及び皮下）と−緒に切除される。幾つかの例において、外 科手術は患者がより良い状態になるために必要であるが、他の面で患者に危険を もたらす（例えば、患者のこめかみの病変の除去（切除）は患者の健康を危険に さらすことがある）。扁平上皮細胞腫も、皮膚や露出した組織の他の型の癌と同 じ方法で治療される。更に、皮膚や露出した組織の他の症状や疾患は、同じ方法 で治療されるか、または例えば黒色腫、性器のいぼ、子宮頚癌、ＨＰＶ　（ヒト 乳頭腫ウィルス）の様に患者に不快を催させる方法で治療される。

光線性角化症病変は同様に処置され、病変を除去するために液体窒素も使われる 。

これらの疾患や症状は、通常、表皮で見出される（少な（とも大部分は真皮の中 、及び角質層を通って上方に拡がる）。

ヒアルロン酸は天然に存在するグリコサミノグリカンである。その分子量は５０ ，０００ダルトン以上に分布し、粘度の高い溶液である。自然の生物界において ヒアルロン酸の分子量は、まだ非常に不明確である；すなわち、ヒアルロン酸の 分子量を測定すると、用いられた測定方法、供給源、及び単離の方法などによっ て、異なる測定値が得られる。ヒアルロン酸は、動物組織、例えば髄液、涙液、 関節液、トサカ、皮膚、及び幾つかの連鎖状球菌にも存在する。様々な品質のヒ アルロン酸が得られている。高純度であると称され、全く副作用がないと称され る調製剤は、米国特許第４，１４１．９７３号に記述された非炎症性型である。

この製剤は、分子量７５０．０００ダルトンを超え、好適には１，２０００．０ ００ダルトンを超えると述べられ、種々の関節症状の治療に使用できることが示 唆されている。出願人はこの特許で特許請求されたヒアルロン酸が商標名ヒアロ ン（Ｈｅａｌｏｎ）で販売されていると考える。

米国特許第４，８０１．６１９号は、分子量約３ＸＩＯ’ダルトン以上を有し、 関節液のプロテオグリカン含量をほとんど正常レベルに下げる傾向にある、関節 的投与されるヒアルロン酸に関する。

この特許によれば、これは関節のプロテオグリカン代謝における肯腎皮質ステロ イド剤のような対症剤による治療によって起こる変性の両方に適用できる。した がって、十分に高分子量のヒアルロン酸が、副腎皮質ステロイド剤や同様な効果 を示す他の対症剤によって起こるような副作用を防ぐと主張されていることは明 白である。この特許によれば、副腎皮質ステロイド剤が投与されると、関節腔内 のヒアルロン酸の量は実質的に増大し、発明者らによれば、彼らのヒアルロン酸 製剤は痛み、腫脹、及び不興（ｌ　ａｍｅｎｅｓｓ）のような臨床症状に非常に 肯定的な効果を有している。

該特許は、その発明の目的は、平均分子量が３Ｘ１０’ダルトンを超え、好適に は４ＸＩＯ’ダルトンを超える（通常、分子量が７Ｘ１０’ダルトン以下）のヒ アルロン酸の有効量の関節的投与（注射）によって達成されると述べている。ヒ アルロン酸の投与量は、好適には５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲内であると記載されて いる。

投与毎の溶液の量は、一般に６０ｍ１未満であり、例えば２０ｍ１未満のヒアル ロン酸またはその塩の水溶液である。例えば、水溶性のナトリウム塩の形で水に 溶解したヒアルロン酸（く２％Ｗ／Ｗ、生理学的ｐＨに緩衝化した）を投与する ことは便利である。正確な量は治療される特定の関節に依存するであろう。

メルク・インデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉ　ｎｄｅｘ）には、ヒアルロン 酸の分子量は、供給源、調製方法、測定方法によって好適には（ｐｆ）５０，０ ００から８Ｘ１０’ダルトンの範囲にあると記載されている。メルク・パブリケ ーション（ＴｈｅＭｅｒｃｋ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）は、ヒアルロン酸は外 科的補助材（眼科学）であると教示している。

米国特許第４，８０８，５７６号によると、ヒアルロン酸は、外傷を負った関節 組織の中に直接注入されると補乳動物の関節組織の外傷後遺症を軽減することで よく知られている薬剤であるが、外傷組織から遠い部位に適用されると補乳動物 の自然な作用によってそのような外傷組織に運ばれるであろうと教示されている 。該特許によれば、このように、治療薬として許容される任意の型のヒアルロン 酸は、静注、筋注、皮下性、及び局所投与を含む典型的な遠い経路によって投与 され得る。

このことは、ヒアルロン酸の利用を更に便利で魅力あるものにしたと、その特許 は主張している。該特許によれば、例えばウマまたはヒトの関節の関節炎をヒア ルロン酸で治療すると、より困難な関節的注入をもはや必要としない。

米国特許第４，７２５，５８５号は、治療上の有効量のヒアルロン酸の哺乳動物 への投与によって補乳動物の宿主防御を増強または制御する方法に関する。該特 許の第１段落４３〜４６行目において、その発明は、補乳動物へのヒアルロン酸 の投与によって防御が相当に上昇するという予想外の発見に基づいていることが 該特許に記されている。

該特許で使用されるヒアルロン酸はファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃ　ｉ　ａ　 ＡＢ）、ウプサラ（Ｕｐｐｓ　ａ　ｌ　ａ）　、スエーデンによって供給される ヒアロン（Ｈｅａｌｏｎ）（商標）であった（ファルマシア社は米国特許第４， １４１，９７３号の利益に対する権利も有する）。該特許は第４段落、１９行目 で、患者の感染症が治療困難であったため、患者の防御を上昇させるために患者 にヒアルロン酸のみを投与する代わりに、ヒアルロン酸と抗生物質を与えたと記 載している。その特許を読む人は抗生物質がヒアルロン酸と組み合わせて与えら れたと結論するかもしれないが、事実は、ヒアルロン酸は皮下投与され、そして 患者は心臓疾患であったので、投与される任意の抗生物質は、あるいはヒアルロ ン酸の投与と同時に投与することができるが、それは明らかに別に静注で（確度 高い）または筋注で（確度低い）投与されたことを、当業者は理解するだろう。

該特許の教示するところによれば、このように投与されるヒアルロン酸は、感染 の進展の可能性を防ぐ（宿主防御を上昇させる）ために投与されるのであり、他 のいかなる理由によるものでもない。

米国特許第４，６３６，５２４号は、ヒアルロン酸の架橋ゲルを単独、及び他の 親水性ポリマーと混合し、かつ種々の物質を含有するか、または低分子量物質と 共有結合したもの、及びそれらの製造方法を開示している。これらの製造物は化 粧品配合物を含む多くの適用、及び薬物デリバリ−・システムとして有用である と主張される。

該特許は更に、ヒアルロン酸は人体中に導入されたときにどのような免疫反応ま たは他の種類の反応も引き起こさないという意味で、生物学的に許容されるポリ マーとして知られているので、架橋ヒアルロン酸ゲルは様々な医学的応用に使用 され得ると述べている。他のポリマーまたは低分子化合物で修飾された架橋ゲル は薬物デリバリ−の手段として使用できると主張されている。例えば、発明者ら は架橋ヒアルロン酸ゲルに導入されたヘパリンが抗血栓活性を保持することを見 出したと主張している。

発明者らはまた、ヒアルロン酸の架橋ゲルは、その中に分散しているがゲルの高 分子マトリックスに共有結合していない低分子化合物の放出を遅らせることを見 出したと主張している。

米国特許第４，７３６，０２４号は、 （ｉ）活性があるかまたは局所投与に適した、活性のある薬理的物質または薬理 的物質の混合物、及び （ｉ　ｉ）ヒアルロン酸またはヒアルロン酸分子の一部分、またはアルカリ金属 、アルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、または薬理 的物質とヒアルロン酸の塩を含み、局所使用のための薬剤の従来の追加の賦形剤 と併用してもよい局所用担体を含有する局所使用のための新規薬剤を教示してい る。

出願人は１９８６年１月６日付の日本国公開特許公報第６１００００１７号をも 知っており、その英文抄録の開示によると、該日本国特許公報はヒアルロン酸ま たは架橋ヒアルロン酸またはそれらの塩の、癌転移を阻害する活性成分としての 使用に関するものである。

該特許の抄録によれば、１．０％を超えるヒアルロン酸がアルカリ性水溶液に溶 解され、好適には全溶液に対して５０％を超えるＨ２Ｏがアルコール、アセトン 、ジオキサンなどの有機溶媒に溶けたものが加えられる。ｐＨは、好適には１２ 〜１４である。次に多官能性のエポキシ化合物が加えられ、１０〜６０℃、好適 には２０〜４０℃で２４時間反応する。架橋ヒアルロン酸またはその塩の架橋比 率は、ヒアルロン酸またはその塩と多官能性エポキシ化合物の分子比率を変える ことによって制御される。好適には、使用されるヒアルロン酸は固有粘度０．２ 〜３０、分子量４０００〜２００００００である。ヒアルロン酸は幾つかの投与 型で使用されるとされている。成人の臨床用量は、普通はヒアルロン酸または架 橋ヒアルロン酸として２５ｍｇ〜５ｇ／日（経口投与）及び１０ｍｇ〜２．５ｇ ／ｌ用量（注射）であるとされている、その抄録によると、ヒアルロン酸は他の 抗癌剤のような副作用がなく、鎮痛作用及び組織修復効果を有するので有利であ る。

ヨーロッパ特許出願第０２９５０９２号は、ヒアルロン酸の断片を、毛髪の成長 及び再生を刺激するため血管の発達を増大させるべ（、皮膚の真皮層に到達させ るための、ヒアルロン酸断片と一緒に使用する担体を教示している。好適なヒア ルロン酸の断片は７から２５の単糖単位を含有する多糖類である。該特許は、そ の断片の活性を増強する手段も組成物中に存在する場合以外は、ヒアルロン酸の 断片が大きいほど、その断片を皮膚の真皮層に到達させるのは明らかに難しくな るとしている。

従って、その組み合わせは、とりわけ局所適用後のそれらの皮膚の透過性を改善 するために、ヒアルロン酸の断片の活性を増強する手段を含有していてもよい。

いくつかの活性増強剤はヒアルロン酸の断片の担体としても機能すると主張して いる。

いくつかの活性増強剤は毛髪の成長を刺激または増大させる能力をも有するとし ている。とりわけ、ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）がそのような活性増強 剤であると主張された。このようにヒアルロン酸の断片及びミノキシジルの両方 が担体によって運ばれて毛髪の成長を刺激するとしている。

ヨーロッパ特許出願第０１７９４４２号では、遊離基が相当量生成される場合、 ヒアルロン酸は所望の効果を発揮する前に破壊されるかまたは崩壊してしまうと 主張されている。

カナダ特許証第１，２４０，９２９号は、コンドロイチン硫酸化合物とヒアルロ ン酸塩の組み合わせは人と動物の細胞層と外傷に暴露された組織の両方を保護す ることを教示している。

ヨーロッパ特許出願第０２０８６２３号ではヒアルロン酸を「ある種のプロテア ーゼの活性を増大するもの」　（”ｕｎｅａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｄｅ　ｌ ’ａｃｔｉｖｉｔｅ　ｄｅｃｅｒｔａｉｎｅｓ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓ”）として いる。また、ヒアルロン酸を悪性腫瘍及び心血管疾患を含む結合組織病の治療に 使用することが教示されている。

ヨーロッパ特許出願筒２７０３１７号は、ウィルスによる病気の治療のための、 阻害作用を欠失した抗ウィルス剤と細胞融合阻害活性及び／またはウィルス吸着 阻害活性を有する化合物（例えばヒアルロン酸）との組み合わせを教示している 。

米国特許第４，８４０．９４１号は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または 賦形剤と共同しての、有効量のヒアルロン酸のレトロウィルスの治療のための活 性剤としての使用を教示している。

米国特許第４，８５１．５２１号とヨーロッパ特許出願第０２６５１１６号の両 方は、ヒアルロン酸画分、その製造法、そしてヒアルロン酸の架橋エステルを記 述している。米国特許第４，８５１゜５２１号は、活性成分として、また局所使 用の眼科学的薬剤の担体（第１１段落、３５から４２行目；そして第１２段落、 ６２行目から第１３段落、３行目参照）として、製剤中に混合されたヒアルロン 酸のエステル、及び坐剤中におけるように経皮的吸収による全身性作用のための 坐剤中のヒアルロン酸のエステルを記述している。

該特許の第１３段落、５から３１行目には「ヒアルロン酸エステルの担体として の作用は、活性物質が、例えば口腔または咽頭への吸入用重用のスプレーまたは 製剤のように、局所的（すなわち鼻内吸収または直腸吸収）に作用するのみでな く、ヒアルロン酸は適用部位への薬剤の吸収を促進するため、経口または非経口 （例えば筋注、皮下性または静注）経路によっても作用する、上記の種類の関連 する薬剤にも適用される。従って、その新規薬剤は、既に述べた分野ではなく、 内科（例えば心血管系の病状、呼吸器系、消化器系、腎臓系の感染症、内分泌学 的性質の疾患、腫瘍学、精神医学）などのような実際上すべての分野において適 用可能であり、従って、またそれらの特異的作用という観点から、おそらく麻酔 薬、鎮痛剤、抗炎症剤、創傷薬、抗菌剤、アドレナリンの作用薬及び拮抗薬、細 胞増殖抑止剤、抗リウマチ薬、降圧薬、利尿剤、性ホルモン、免疫刺激剤及び免 疫抑制剤に分類され、例えばその薬剤の１つは、本発明のエステル化成分として 使用される、治療的に活性なアルコールについて既に述べた活性、または遊離カ ルボキシル基の塩化に使用される治療的に活性な塩基について既に述べた活性を 有する。」 腫瘍細胞を成長させる免疫機能の欠陥を測定する広範な研究がなされてきた。最 初にジャーネ（Ｊｅｒｎｅ）によって、続いてバーネット（Ｂｕｒｎｅｔｔ）に よって、免疫系の主要な役割は、異常な細胞を破壊するための免疫学的監視であ ると仮定された。その監視の概念は多少単純化されているが、高度な生物種すな わち哨乳類に存在する免疫の認識及び機能の複雑な機構のための概念として受け 入れられている。

その後、腫瘍は局所のまたは全身性免疫抑制を原因として成長すると仮定された 。しかしながら、モーラ−（Ｍｏｌｌｅｒ）によって指摘されたように、全身性 免疫抑制が起きれば、伸展するのはある種の新生物形成疾患のみであり、それは 主にリンパ網内系のものである。この観察は一般的に正しく、個々の腫瘍細胞が 増殖し個々に免疫を逃れるかの具体的な理由を証明することができなければ、こ れは免疫監視理論に対する大きな課題である。

マクロファージ機能の欠陥が新生物形成疾患に存在することが１９７４年に実験 的に証明された。

最初の実験で抑制細胞が免疫系の一部であることが見いだされた。これらはマク ロファージ細胞系のＴ細胞型のいずれかであった。新生組織形成において、慢性 細菌感染、広範囲に及ぶ損傷、及び慢性真菌感染が存在することが証明された。

マクロファージ細胞機能が新生物形成疾患において変質していることが実験動物 で繰り返し証明された。動物系のマクロファージはその機能が「遮断」されてい るようであった。一般にそのマクロファージは、ｉｎ　ｖｉｖｏ状態から取り出 し、食塩水で洗浄し培養すると、正常に機能する。この遮断は新生物形成組織ま たはマクロファージそれ自体の過剰なプロスタグランジン産生に関連しているよ うに示された。同様に、ＮＫ細胞（それらは原始的または未成熟なマクロファー ジであると言われ、癌防御に関わっているらしい）も遮断される。

１９７０年代後期から１９８０年代初期にかけての基礎研究の努力のなかで、癌 において免疫療法がどのような役割をするかということについて相当な混乱があ った。マクロファージの活性化または「刺激Ｊ　（ｈｙｐｉ　ｎｇ）が重要であ ると考えられた。しかしながら、ローマンズ（Ｒｏｍａｎｓ）とフォーク（Ｆａ ｌｋ）による新生物形成疾患患者から得られた腹膜マクロファージの実験では、 マクロファージは既に活性化されているが、癌細胞と共存し癌細胞の破壊を引き 起こさないという明白な証拠があった。

最近になって数人の独立した研究者が、マクロファージの機能異常または推定上 の遮断は過剰なプロスタグランジンに起因し、これはコルチコステロイド、ＡＳ Ａ、及び非ステロイド性抗炎症剤（すなわちインドメタシンやナプロキセン（ナ ブロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ商標）））により組織培養中で変化することが証明 されている。動物の腫瘍でこれらの物質が新生物形成細胞に対する反応性を変え ること、及び免疫増強剤とともに使われるこれらの物質の様々な組み合わせが実 験的腫瘍を除去するのに非常に確かな成功を生み出すことが再び、繰り返し証明 された。ラーラ（Ｌａｌａ）と共同研究者はインドメタシン療法をインター口イ キン２と組み合わせ、これが実験的新生物を治療することができることを証明し た。

ｉｎ　ｖｉｖｏ実験で実際のヒトにこれらの任意の薬剤を使用するに際して継続 した問題があった。すべての非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸の 、神経学的なそしてほがの領域に関して強い毒性を引き起した。すなわち、水沫 の基本は、一般的な状況下では人の疾患にこれらの薬剤を十分量使用すると、薬 剤は病気の組織に浸透して、局所のプロスタグランジン産生を治療的に変化させ るであろうということである。インドメタシン（及び現在は他の薬剤）の静脈注 射用製剤が存在するが、これらの薬剤を単独で使用すると人体に重篤な副作用を 引き起こす。従って、新生物にまれにしか反応しないような不十分な量しか体内 に入れられない。

しかしながら、新生物の成長の基本とどのように最初の細胞が免疫監視機構を「 すり抜ける」かということが、プロスタグランジン産生に関連するということを 示す多（の証拠が存在し、それゆえそのことが仮定されている。免疫反応の最初 の細胞、すなわちマクロファージを阻止する機構を構築するためには、細胞が「 悪性化」するときに産生されるプロスタグランジン合成の量を変える一つの突然 変異を仮定するだけでよい。従って、新生物形成疾患や過剰量のプロスタグラン ジン合成がこの病状（すなわち関節炎や他の様々ないわゆる結合組織炎症疾患及 び／または自己攻撃型疾患）の基礎を成す他の状態に対する応答を大きく改善す るように、臨床使用のためのＮ５ＡＩＤの組み合わせを開発することは必須にな った。

下記も参照されたい： １、プロスタグランジン拮抗剤による癌患者の免疫調節、１くガニｇ（Ｉｍｍｕ ｎｉｔｙ　ｔｏ　Ｃａｎｃｅｒ　ＩＩ）　、アラン・アール・リス社（Ａｌａｎ 　Ｒ，Ｌｉ５ｓ、　Ｉｎｃ、）；そして ２、グツドウィン、ジエイ・ニス（Ｇｏｏｄｗｉｎ、Ｊ、Ｓ、）、（１９８１） プロスタグランジン合成阻害薬による免疫療法のためのプロスタグランジンＥと 癌の成長能力、癌治療における増加する薬剤（Ａｕｇｍｅｎｔｉｖｅ　Ａｇｅｎ ｔｓ　ｉｎ　ＣａｎｅｒＴｈｅｒａｐｙ）、ラーベン出版（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ ｓｓ）、ニューヨーク。

米国特許第４，７１１，７８０号は、上皮再生用に体表上皮を治療するための、 ビタミンＣ５亜鉛塩、及びイオウ含有アミノ駿からなる、製剤組成物を教示して いる。毒素が血液系に流入するのを阻止するために、生殖器官への使用にはヒア ルロン酸を添加してもよい。

米国特許第４，９３７，２５４号（エチコン（Ｅｔｈｉｃｏｎ））は外科手術後 の癒着防止のためのＮ５ＡＩＤＳとヒアルロン酸及びヒアルロン酸の塩の組み合 わせを教示している。

非ステロイド系抗炎症剤使用の副作用（胃腸の、神経学的、そしてほかの領域に おいて強い毒性）のために、治療の必要でないほかの領域に運ばれることのない ように（可能であれば）その使用も制限されるべきである。従って、有効量の非 ステロイド系抗炎症剤または任意の薬剤が、治療されるべき部位からほかへ相当 量が運ばれてしまうことな（必要な部位へ届けられ、それによって治療部位に長 期間、薬剤が蓄積されるなら、ある部位へのその薬剤（例えば非ステロイド系抗 炎症剤）の使用は、多（の他の有用な応用が可能であろう。

及肌五皿星 出願人はここに、ヒトの皮膚及び／又は露出組織に局所適用され、治療が必要な 部位（病態及び／又は外傷の部位）に表皮を最良櫟的として経皮的に（皮肉的に ）用量で迅速に輸送されて、次いでその部位に長時間残存（蓄積）する組成物（ 組合せ及び配合物）を開発した。組成物はその後リンパ管を通過し、それにより リンパ管における疾患及び症状の治療のために用量の組成物をリンパ管にもたら す。

これらの組成物（組合せ及び配合物）は複数の有効非毒性用量を（症例によって ）使用し、組み合わせ、あるいは組み入れるが、各用量は有効非毒性用量の薬剤 、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、例えばＮ５ＡＩＤ、及び薬剤 を病態及び／又は外傷の部位に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸の 形態（好ましくはヒアルロン酸又はその塩）を含有する。好適な用量の組成物が 容器（例えばチューブ又はジャー）から取り出され、投与（例えば塗布）される 。

したがって本発明の一態様によれば、これらの製剤組成物（組合せ及び配合物） は治療を必要とするヒトの皮膚及び／又は露出組織に投与するための複数の有効 非毒性用量から成り、このような各々の用量は疾患及び／又は症状を治療するた めの治療的有効非毒性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を 阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジク ロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、及びケトロラックの（＋／−）　 トロメタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌ”の商標で販売）、並びに疾患又は 症状の病態及び／又は外傷部位に薬剤（の輸送を促進するか又は輸送を引き起こ すために）を輸送するための有効非毒性用量（例えば用量の組成物が適用される 皮膚又は露出組織１ｃｍ２当たり５　ｒｎｇ以上）のヒアルロン酸及び／又はそ の塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合 物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアル ロン酸及び／又はその塩）を含有する。これらの組成物は、外傷及び／又は病態 の部位の皮膚及び／又は露出組織の疾患及び症状（例えば基底細胞癌、前癌性の しばしば再発性の光線性角化痙性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（ 皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌 、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（ 尖圭コンジローム）、子宮頚癌、並びに子宮頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒト乳 頭腫ウィルス）、乾！ＩＩ（斑状乾田と型床乾廁の両方）、足のウオノメ及び妊 娠女性の頭髪の抜は毛）を治療するために局所的に適用され得る。これらの組成 物（組合せ及び配合物）から採用される好適な用量で治療した結果は、い（つか の症例において非常に劇的であったー困難な状況が首尾よく処置され、消散され た。

さらに、有効用量のヒアルロン酸の形態が特に表皮に薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ） （の輸送を促進又は惹起するために）を輸送し、皮膚を通って外傷及び／又は病 態部位に即時に浸透し、そこでは組成物、組合せ又は配合物が蓄積し、長時間残 存するために、用量の組成物、組合せ及び配合物の適用は全身性独立作用性であ る（薬剤、例えばＮ５ＡＩＤの血中レベルはゼロである）。組成物はその後リン パ管を通過し、リンパ管の疾患及び症状の治療に役立つ。

この点では、有効量のヒアルロン酸の形態は、用量の組成物が適用される領域、 例えば皮膚及び／又は露出組織１平方センチ（ｃｍ”　）当たり約５１１１ｇの オーダーで超過する。

したがって、本発明の別の態様によれば、出願人は、局所適用経皮（皮肉）浸透 性（表皮最良標的性）全身独立作用性（事実上血液を介して作用しない）製剤組 成物（組合せ及び配合物）であって、治療的有効（皮膚及び露出組織の疾患及び 症状（例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化痙性病変、真菌 性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁 平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪 性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頚癌、並びに子宮 頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒトパピローマウィルス）、乾ｍ（斑状乾癲と型床 乾量の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜は毛）を治療し、消散を促 進するのに）非毒性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻 害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロ フェナク、インドメタシン、ナプロキセン、及びケトロラックの（＋／−）　ト ロメタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌＴ′″の商標で販売）、並びに疾患又 は症状の皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の部位に迅速に薬剤（例えばＮ ５ＡＩＤ）（の輸送を促進するか又は輸送を引き起こすために）を輸送して、組 織中に長時間残存して例えばプロスタグランジン合成を遮断することにより疾患 又は症状を治療し消散を促進するための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又 はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似 化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒ アルロン酸及び／又はその塩）を局所適用に好適な製剤賦形剤とともに含有する 複数用量を包含する組成物を提供する。

ヒアルロン酸の形態で皮膚及び／又は露出組織中への薬剤の輸送を促進しあるい は惹起するためのヒアルロン酸形態の有効用量は、用量が適用される疾患又は症 状（例えば基底細胞癌）の皮膚及び／又は露出組織の各々１　ｃｍ”に対して投 与される（塗布され、擦り込まれる）用量で約５　ｍｇ〜１０ｍｇを超える。適 用可能用量は、症状又は疾患が存在する皮膚及び／又は露出組織の面積に依る。

したがって、疾患又は症状面積が約０．５ｃｍ”である場合は、約２．５１１ｇ 以上のヒアルロン酸形態が使用される（塗布され、擦り込まれる）ことになる。

同様に、面積が２　ｃｍ”である場合には、ヒアルロン酸形態の量は、好ましく は適用される配合物又は組成物の用量の約ｌＯ〜２０ｍｇを上回る。ヒアルロン 酸の好ましい形態（例えばヒアルロン酸及びそのナトリウム塩）は、皮膚及び／ 又は露出組織中に薬物を輸送するために約７５０．０００ダルトン未満（例えば 約１５０，０００〜約２２５．０００ダルトン）の分子量を有する。皮膚及び／ 又は露出組織に浸透し、薬物又は薬剤を輸送するために高分子量のヒアルロン酸 及びその形態を用いてもよいが、しかし使用するために選択されるヒアルロン酸 の分子量が非常に大きい場合は、ヒアルロン酸の形態をオートクレーブにかけて ヒアルロン酸をより分子量の小さい断片に分解するか、あるいは可能ならば希釈 して投与できるようにし、皮膚上又は皮膚中で凝固しないようにするが好ましい 。用いられるヒアルロン酸の形態の分子量が大きい場合、組成物中のヒアルロン 酸の形態の濃度を、例えば分子量に依って低減（例えば約３％未満に）する。

輸送薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ）によるプロスタグランジン合成の遮断は、その後 マクロファージから障害を取り除き、病変（例えば基底細胞癌）に近位の患者の マクロファージに病変又は症状を撲滅させる。用量の組成物（配合物及び／又は 組合せ）による治療は、従来の技術により治療が不成功に終わった後に何度も病 変が再発した場合でさえ、再発を伴わずに症状を除去する。

他のプロピオン酸誘導体、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ピロキシカム 及びフルニキシンのような他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて もよい。

用量のこのような組成物、組合せ及び配合物を疾患又は症状、例えば基底細胞癌 に罹患した患者の基底細胞癌の部位にある期間（例えば２〜４週間の期間、毎日 ３回）適用すると、基底細胞癌は完全に消散し、消失する。

したがって、本発明の別の態様によれば、皮膚及び／又は露出組織に適用するた めに用量が採用され得る製剤組成物であって、ヒトへの適用のための形態で、用 量の製剤組成物が組成物から採用される場合に薬物及び／又は治療薬の量がヒト の皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するための有効非毒性用量の薬 物を含有し、用量中のヒアルロン酸の形態の量が病態及び／又は外傷の部位に対 してヒトの皮膚（好ましくは表皮及び真皮に）及び／又は露出組織中に皮内的（ 経皮的、支間的、皮内的）に薬物及び／又は治療薬（の輸送を促進又は惹起する ために）を輸送するのに有効な量で存在するような、ヒトの疾患又は症状を治療 するための複数の用量の薬物及び／又は治療薬、並びに複数の用量のヒアルロン 酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導 体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットを含有する組成物が提供され る。有効量のヒアルロン酸の形態は、皮膚及び／又は露出組織の外傷及び／又は 病態の部位に薬物（薬剤）及び／又は治療薬を輸送するための分子量及び濃度を 有する。この点で、各用量での好ましい量のヒアルロン酸の形態はい（つかの態 様において５　ｍｇ／　ｃｍ”を上回り、好ましくは分子量は７５０．０００ダ ルトン未満（−態様においては約１５０．０００〜約２２５，０００ダルトン） で、約１〜３重量％、好ましくは約２〜約３重量％の濃度を有する。より高い分 子量のヒアルロン酸の形態を用いる場合は、薬物及び／又は治療薬の輸送を促進 あるいは惹起するためにそれらを好ましくは切断及び／又は希釈してより低い濃 度にする。

本発明の別の態様によれば、例えば上記のようなヒトの疾患又は症状を治療する ために用量が採用され、皮膚に適用され得る製剤組成物（例えばゲル又はクリー ム）であり、（１）ヒトの皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するの に適した薬物及び／又は治療薬、例えばプロスタグラ〉・ジン自蔵を阻害する薬 剤（例えばＮ５ＡＩＤ）、並びに（２）ヒトの皮膚及び、′又は露出組織に投与 するのに適ｌまた形態のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン 酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブ、１ニツ １〜 を含有する製剤組成物であって、上記組成物から採用され、投与される成分（１ ）及び（２）を含む有効非毒性用量が（ｉ）外傷及び／又は病態の部位に対して 治療すべき部位での浸透によりヒトの上記疾患又は症状を治療するために投与す る場合に皮膚及び／又は露出組織に有用であり、そしてＮ、ｉ）治療すべき部位 、例えば外傷及び／又は病態の部位に対して皮膚（好ましくは表皮）中に経皮投 与時に直ちに成分（１）（の輸送を促すか又は引き起こすために）を輸送して、 長期間残留させ、そこに蓄積させ、リンパ系を経て排出させるのに有効な有効非 毒性用量の成分（２）を含有することを特徴とする製剤組成物が提供される。

したがって、本発明の別の態様によれば、（１）皮膚及び／又は露出組織の疾患 又は症状を治療するための、例えばプロスタグランジン合成を阻害する治療的有 効量の薬物及び／又は治療薬；並びに （２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、 類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット を含有する製剤組成物であ・って、 （ｒｉ）皮膚及び／又は露出組織に投与するのに好適な投与形態であり；そし、 で （ｂ）（ｉ）成分（１）が冶療すべき皮膚及び／′又は露出組織の部位、例えば 基底細胞癌及び他の病変での浸透により−１−記疾患又は症状を治療するための 有効用量であり；そして（ｉｆ）成分（２）が冶療すべき疾患又は症状の外傷及 び／又は病態の部位に対して皮膚（又は露出組織）へ経皮的に成分（１）（の輸 送を促進又は惹起するために）を輸送して、組成物が長期間存在し、蓄積するの に直ちに役立つような量及び形態であり、成分（２）が外傷及び／又は病態部位 に対して皮膚又は露出組織中への経皮的投与時に成分（１）（の輸送を促進又は 惹起する）を輸送するための有効非毒性用量であることを特徴とする製剤組成物 が提供される。好ましくは、組成物中のヒアルロン酸の形態はヒアルロン酸及び ／又はその塩を包含する。ヒアルロン酸形態の有効用量は、適用される皮膚又は 露出組織１平方センチメートル（ｃｍ”　）当たり約５〜１０ｍｇを上回る。

本発明の別の態様によれば、治療に際して皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症 状（例えば上記のもの）を治療するための製剤組成物の製造において： （１）例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬物及び／又は治療薬；並びに （２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、 類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット の使用であって、組成物から採用される用量が各々：（１）治療的有効量の上記 薬物及び／又は治療薬；及び（２）治療的有効量のヒアルロン酸及び／又はその 塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステ ル、断片及びサブユニットを含有し、製剤組成物が、製剤組成物から採用される 各用量に関して成分（２）の量が治療すべき皮膚及び／又は露出組織の部位で、 組成物が蓄積しそして長時間残留する外傷及び／又は病態の部位、例えば表皮中 に経皮的に成分（１）を輸送するのに直ちに役立ち、そして成分（２）が皮膚又 は露出組織中に（例えば表皮中に）成分（１）（の輸送を促進又は惹起するため に）を輸送するための有効非毒性用量であることを特徴とする使用が提供される 。好ましくは成分（２）はヒアルロン酸及び／又はその塩であり、そして好まし くは組成物から採用される（組成物から採用すべき）そして皮膚及び／又は露出 組織に適用される組成物の量中の成分（２）の用量は適用すべき皮膚又は露出組 織１ｃ＋ｎ２当たり約５〜１０ｍｇよりも多い用量である。

製剤組成物は一般的に、表皮中に輸送するための皮膚又は露出組織への投与を容 易にする形態を提供するための製剤適合性賦形剤を含有する。例えば、好適な用 量のゲルを”Ｘ″ｃｍの長さのリボン状ゲルとしてチューブから絞り出し得る腰 用量じＸ″ｃＩＴｌの長さのリボン状ゲルの形態で）は有効非毒性量の薬剤及び ヒアルロン酸の形態を含有する。あるいはジャーに充填された用量のクリームが 、計量具により又は”２本の指”により好適な量で（例えば予定容量を含有する スプーンで又は”指の長さ”の約半分の量で）ジャーがらすくい出される。選択 される用量は各々、有効量の薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ）及び有効量のヒアルロン 酸の形態（例えばヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する。この方法で、患 者は適切な用量を゛絞り出す”か又は”す（い出す”か又は”それに類すること を”して、表皮中に輸送するために皮膚及び／又は露出組織上に用量を塗布する （擦り込む）。

したがって本発明の別の態様によれば、ヒトの皮膚又は露出組織の疾患及び／又 は症状、例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症病変、真菌 性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁 平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪 性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頚癌、並びに子宮 頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒト乳頭腫ウィルス）、乾廁（斑状乾廁と型床転用 の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜は毛の治療方法であって、例え ばプロスタグランジン合成を阻害する（疾患又は症状、例えば基底細胞癌又は他 の病変を治療し、消散を促進するのに）治療的に有効な非毒性（対患者）用量の 薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフエナク、 インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（ トラドールＴｒａｄｏｌ”の商標で販売）、並びに処置すべき疾患又は症状の部 位に対する皮膚又は露出組織に薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ）を経皮的に（外傷及び ／又は病態の部位に対して）例えば皮膚中に輸送（輸送を促進するか又は惹起） して、ヒアルロン酸の形態及び薬物が蓄積し、長時間残留し、それにより例えば 皮膚又は露出組織におけるプロスタグランジン合成を遮断する（その後ヒアルロ ン酸の形態はリンパ管を通って排出される）ための有効非毒性用量のヒアルロン 酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化 合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましく はヒアルロン酸及びその塩）を皮膚及び／又は露出組織に局所適用するのに適し た製剤賦形剤とともに、例えばゲル又はクリーム（組成物に定義を下し、投与の ために特定用量が容易に選択又は採用される（例えばチューブから絞り出すか又 はジャーからす（い出して皮膚又は露出組織に擦り込む）ように作り上げるため に）の形態で含有する有効非毒性用量の組成物を局所投与することから成る方法 が提供される。

したがって本発明の別の態様によれば、治療には、前記のように、例えば疾患、 病変又は症状を除去するために長期間に亘って、例えば２〜４週間、１日何回も （例えば１５日３回）、用量の組成物、配合物又は組合せを適用することにより 、疾患及び症状の治療のための組成物、配合物又は組合せの使用を用い得る。適 用される各用量は、皮膚又は露出組織上の病変又は症状のサイズに依る。例えば 、好適な用量は皮膚又は露出組織ＩＣｌ１１２当たりヒアルロン酸の形態５〜ｌ ｏｍｇである。

このような配合物の一つは、２．５重量％ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウ ム−分子量６６１，６００　）ゲル配合物中の３重量％ジクロフエナクを含有し 、賦形剤は５０ｇ中のグリセリン（５％）、ベンジルアルコール（３％）（一部 可溶化剤及び保存剤として作用）、及び滅菌水（残余量）である０組成物（複数 用量）のチューブのゲル配合物を放出する開口部のＯ，Ｄ、（外径）は８ＩＩ■ 、１．Ｄ、（内径）は４闘である。したがって、有効用量のジクロフェナクとと もに１〜１．５　ｃｍ”の皮膚又は露出組織に適用するためにチューブから絞り 出される長さ２〜３　ｃａ＋のリボンは約５　＠ｇ〜７．５　Ｈのヒアルロン酸 となる。それより多量をチューブから絞り出して適用し得るが、しかし実質的に 過剰な用量を皮膚及び／又は露出組織に適用しても皮膚又は露出組織に、したが って表皮にあふれる（したがって組成物が細胞間を通り抜ける部屋がもはやなく なって、したがってその時点でそれ以上適用してもさらなる利益は提供されない ）、疼痛軽減を必要とする場合は、皮膚又は露出組織１　ｃｍ”当たり適用され る同一製剤組成物から採用されるさらなる用量、例えば約１０ＩＩＩｇ以上のヒ アルロン酸が適用には必要である。

別の配合物は、２．５重量％ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム−分子量６ ７９，０００　）ゲル配合物（同じくチューブ内）中の３重量％ジクロフエナク を含有し、賦形剤はベンジルアルコール（１％）（保存剤）、メトキシポリエチ レングリコール　３５０　（２０重量％）（可溶化剤）及び滅菌水（残余量）で ある。

上記組成物、組合せ及び配合物が提案され、提供されるが、しかし皮膚及び／又 は露出組織に適用される用量中には、薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻 害する薬剤、好ましくはプロスタグランジン合成を遮断するためのＮ５ＡＩＤ（ 例えばジクロフェナク）の経皮（皮肉）輸送を促進又は惹起するための十分量の ヒアルロン酸の形態が存在して、その場合、配合物は任意の好適な形態、例えば Ｎ５ＡＩＤを伴うヒアルロン酸の１％ローション、又はクリーム又はゲル、ある いは任意の他の好適な形態であり得る。

したがって本発明の別の態様によれば、複数の用量の薬剤及びヒアルロン酸の形 態を含有し、各用量が有効非毒性用量の薬剤、並びに薬剤を皮膚及び／又は露出 組織に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態（好ましくは約７５ ０．０００ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム）を含有する 組成物を含入する容器（例えばチューブ及びジャー）が提供される。いくつかの 態様においては、疾患及び／又は症状を治療するために外傷及び／又は病態の部 位の皮膚又は露出組織に適用するのに用いるために容器中の有効用量の組成物を 容器から取り出すのを助けるための手段（例えばチューブから放出される量を制 御するためのチューブの開口）が提供される。

さらに、本発明の組成物中に例えばヒアルロン酸とともにＮ５ＡＩＤを使用する ことの毒性又は副作用に関してはほとんど問題がないため、Ｎ５ＡＩＤは必要な 場合は（好適な可溶化剤にＮ５ＡＩＤを（必要ならば）溶解した後に）ヒアルロ ン酸の形態と組合せ得る。

したがって本発明の別の態様によれば、治療的有効用量の薬剤（組成物、組合せ 又は配合物中の）、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは 非ステロイド系薬剤（ＮＳＡＩＤ）の経皮（皮肉）供給が提供される。この点で は、薬剤は疾患又は症状、例えば嗜乳類（ヒト）の基底細胞癌又は光線性角化痙 性病変を治療するために外傷及び／又は病態の皮膚及び／又は露出組織の、その 上の又はその中の部位に輸送される。供給は、例えばプロスタグランジン合成を 阻害する治療的有効非毒性（対患者）用量の薬剤、好ましくはＮ５ＡＩＤ（非ス テロイド系抗炎症薬）、例えばジクロフエナク、インドメタシン、ナプロキセン 及びケトロラツクの（＋／−）　）ロメタミン塩（トラドールＴｒａｄｏｌ”の 商標で販売）、並びに処置すべき例えばプロスタグランジン合成を遮断するため の例えば表皮の外傷及び／又は病態の部位、例えば基底細胞癌（又は他の病変） に対して薬剤例えばＮ５ＡＩＤを経皮的に（例えば表皮に対して）輸送（輸送を 促進するか又は惹起）するのに十分な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又は その塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化 合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット好ましくはヒアルロン酸 及びその塩を（例えば基底細胞癌又は他の病変の皮膚又は露出組織に）局所適用 することから成る。

デリバリ−は、有効非毒性用量の薬剤、及び薬剤な経皮的に表皮に対する皮膚又 は露出組織中に輸送し、用量の組成物を長時間蓄積、残留させた後、ヒアルロン 酸がリンパ管を通って除去されるための有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態を 含有する有効非毒性用量の配合物又は組成物を塗布し、擦り込むことにより、皮 膚及び露出組織への経皮（支間）的な同量のヒアルロン酸の形態、又は他の薬剤 によっても達成し得る。この点で、薬剤は皮膚の腫瘍又は悪性疾患に投与するた めのノバントロン（抗癌薬）であってもよい、ノバントロンは組成物の用量中の ＩＯＢを構成し、ヒアルロン酸の形態はノバントロンの経皮輸送のために皮膚又 は露出組織１Ｃ１１！当たり約５　ｍｇ以上のヒアルロン酸ナトリウム（組成物 の約２．５％）である。

したがって、本発明の別の態様によれば、組成物、組合せ及び配合物の適用によ り疾患又は症状、例えば基底細胞癌（又は他の病変）を治療するための組成物、 組合せ及び配合物の使用が提供されるが、投与される組成物、組合せ及び配合物 の量は、局所適用に適した製剤賦形剤とともに一緒に投与されるか又は保持され る（疾患又は症状、例えば基底細胞癌を治療し、並びに消散を促進するのに）治 療的に有効な非毒性（対患者）量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害 する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフ エナク、インドメタシン、ナプロキセン、及びケトロラックの（＋／−）　トロ メタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌ”の商標で販売）、治療すべき疾患又は 症状、例えば基底細胞癌（又は他の病変）の部位で皮膚、特に表皮中に薬剤、例 えばＮ５ＡＩＤを経皮的に輸送しく薬剤、例えばＮ５ＡＩＤの輸送を促進又は惹 起するために）、それによりプロスタグランジン合成を阻害してマクロファージ （及びＮ、に、細胞）が疾患又は症状、例えば基底細胞癌又は他の病変を消散で きるようにするのに有効な有効用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナ トリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯 体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又 はその塩）を含有する。

出願人は、ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合 物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットが、薬 剤、例えばプロスタグランジン合成を遮断するためにプロスタグランジン合成の 部位に対してプロスタグランジン合成を遮断する準則（好ま（、くけＮ５ＡＩＤ ）の輸送を促進するか又は惹起すると仮定する。

出願人の組成物並びにそれらの組成物の使用及びそれらの組成物の用量は、同時 に、露出組織及び／又は皮膚上／中の外傷及び／又は病態の部位のバチー二神経 束（表在神経束）で患者が蒙っている疼痛を軽減する。

したがって本発明の別の態様によれば、疾患又は症状（例えば上記のもの）に罹 患した皮膚及び露出組織の疼痛の軽減方法と、このような疼痛を軽減するのに有 用な用量が採用され適用される（擦り込まれる）組成物が提供され、本方法は、 皮膚及び／又は露出組織に有効用量の組成物を投与する（塗り広げる）ことから 成り、そして組成物は、有効非毒性用量のＮ５ＡＩＤ及び有効非毒性用量の、例 えば疼痛を軽減するためにバチー二神経束（神経終末の表在神経束）に近位の表 皮中にヒアルロン酸の形態によりＮ５ＡＩ　Ｄを経皮輸送するために適用される 皮膚又は露出組織１ｃが当たり１０〜２０ｍｇを超える量のヒアルロン酸及び／ 又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体 、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩 ）を含む複数の用量を含有する。したがって本発明の別の態様によれば、用量の Ｎ５ＡＩＤ及びヒアルロン酸の形態を含有する用量の組成物から採用される疼痛 を軽減するのに用いるための組成物が提供される。

例として、そしてヒトのある部位への化学物質のデリバリ−又は輸送の促進を説 明するために、エチルアルコールを直接腫瘍に注入し、ソノグラフ（超音波）評 価を実施した場合、それは腫瘍全体に分散されない。腫瘍に投与されるエチルア ルコールがヒアルロン酸及び／又はその塩に保持される場合、腫瘍のソノグラフ 評価はエチルアルコールが腫瘍全体に分散されることを示す。

出願人はヒアルロン酸が輸送及び供給を促進又は惹起すると仮定するが、しかし 、出願人の発明はヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同 族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニットの操作 の実際的方法には関係なく上記のように使用し得る。

ヒアルロン酸及びその塩並びに他の形態と、例えばプロスタグランジン合成を阻 害する薬剤、例えばＮ５ＡＩＤとの組合せは、皮膚及び／又は露出組織、特に表 皮におけるそれらの分布及び行動を変え（組合せ及び配合物は全身性独立性であ る）、皮膚の低還流皮膚及び／又は病態組織（外傷及び／又は病態の部位）に対 する異常標的化を生じる。適用は必要な場合に皮膚又は露出組織の症状に依る量 を用いて行い得る。

多量の可溶性インドメタシンを配合物又は組成物中に混入する場合、５　ｍｇ／ 　ｍｌのｎ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）の希釈液でのｎ−メチルグルカミンを 用いてインドメタシンを溶解する。次にこの物質を２２ミクロンのミリポアフィ ルタ−に通して、滅菌性にする。この物質は動物の治療用量化アルロン酸を伴う ）の１６倍で非毒性であり、この理由でヒトの症状に用いるのに適切であると考 えられた。したがって、例えば種々の用量での経皮浸透のために、ＮＭＧに溶解 したインドシトＩｎｄｏｃｉｄ”をヒアルロン酸とともに局所投与し得る。イン ドメタシン及びＮＭＧの溶液を例えば”ライフコアＬｉｆｅＣｏｒｅ”″ヒアル ロン酸と上記の用量で混合し得る。これにより適切な混合物が生じ、安全に投与 し得る。

Ｎ５ＡＩＤ、例えばインドメタシン（ｎ−メチルグルカミン中に溶解）又は他の Ｎ５ＡＩＤを同じく有効用量のヒアルロン酸の形態を含有する有効用量の組成物 又は配合物中で局所適用する場合、大きな有毒性副作用、例えば胃腸の苦痛、神 経学的異常、抑を症などは、インドメタシンの量を（必要な場合に）増やしても 、生じなかった（これは、一部はヒアルロン酸がリンパ管を通ってその部位から 除去されたためである）。さらに、観察された反応は、薬剤、例えばＮ５ＡＩＤ （例えばジクロフエナク）をヒアルロン酸と組合せた場合は劇的で、ここでは組 合せが病態又は外傷、あるいは病態組織の部位を”標的としている”ことを明瞭 に示した。さらに、薬剤（例えばＮ５ＡＩ　Ｄ）−ヒアルロン酸（ヒアルロン酸 ナトリウム）の配合物及び組合せ（例えばジクロフエナク又はインドメタシンと ヒアルロン酸）を用いた患者は、疼痛の即時劇的軽減をみた。

したがって、出願人は、Ｎ５ＡＩＤと例えばヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリ ウム）との使用は、マクロファージ（及びＮ、Ｋ。

細胞）ｆ１！能を遮断するプロスタグランジンの酵素的産生を防止することによ りマクロファージ（及び未熟マクロファージであると思われるＮ、に、細胞（ナ チュラルキラー細胞））を脱遮断すると考える。ヒアルロン酸（及びその塩及び 他の形態）は薬剤（ＮＳＡＩＤ）の活性を増強するだけでなく、プロスタグラン ジン合成阻害剤の使用に伴うあらゆる副作用及び毒性を低減する。有効用量の薬 剤、例えばＮ５ＡＩＤ（例えばジクロフエナク）及び有効用量の、例えばヒアル ロン酸又はそのナトリウム塩を含有する有効用量の組成物、配合物及び組合せを 例えば腫瘍病変（例えば基底細胞癌）又は他の症状（例えば光線性角化痙性病変 ）にある期間（例えば２〜４週間、１日３回）適用すると、癌及び病変は消失す る。

出願人はさらに、組合せ又は配合物を疾患又は症状（例えば基底細胞癌又は光線 性角化症）に適用すると、ヒアルロン酸が（量に依って角質層及び表皮〜真皮の ）細胞の間を通ってヒアルロン酸が欠乏した外傷及び／又は病態の領域に進み、 それとともにＮＳＡ　ＩＤをプロスタグランジン合成の部位に輸送し、採用し、 引き出し、保持し又は注ぎ出して、細胞間隙がいっばいになるまでプロスタグラ ンジン合成を阻止するために浸透すると仮定する。ここでバチー二神経束（神経 終末の表在神経束）に近位に存在するＮ５ＡＩＤが疼痛軽減を生じる。マクロフ ァージ（前に遮断されていた）は遮断を解かれて、疾患又は症状、例えば基底細 胞癌、光線性角化痙性病変あるいは他の疾患又は病変を消滅させるよう作用する 。さらに、角質層を通って表皮及び真皮に浸透する（十分量のヒアルロン酸の形 態が存在する場合）有効用量のヒアルロン酸の形態及び有効用量のＮ５ＡＩＤを 含有する有効非毒性用量の組成物、組合せ又は配合物は皮膚中に通過して外傷及 び／又は病態の部位の皮膚に蓄積し、長く留まる。したがって、外傷及び／又は 病態の部位に直接作用を示した（例えば疼痛を軽減し、基底細胞癌、光線性角化 症及び他の疾患、症状又は病変に作用した）後、Ｎ５ＡＩＤ−ヒアルロン酸組合 せは治療を要する部位に蓄積し続け、その後リンパ系を通って除去される。

したがって出願人の発明の別の態様によれば、出願人の組成物、配合物及び組合 せは、外傷及び／又は病態の部位にＮ５ＡＩＤを輸送して、治療のために適用量 をそこに蓄積し、長時間残留させるヒアルロン酸の形態で、適用時に角質層を通 って表皮に迅速に浸透する。

出願人の配合物の一つを適用後１５分に、出願人の配合物は、ヒアルロン酸又は 有効用量のヒアルロン酸は含有しないが同一薬剤を含有する配合物及び組合せよ りも約３倍の量が皮膚（特に表皮）に浸透した。さらに、本薬剤及びヒアルロン 酸は治療を要する部位に長時間蓄積し、残留する。

したがって本発明の別の態様によれば、非毒性有効用量のヒアルロン酸の形態（ 好ましくはヒアルロン酸ナトリウム）及び有効非毒性用量の薬剤は、有効非毒性 用量の薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ）及び有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態（例 えばヒアルロン酸ナトリウム）を含有する有効非毒性用量の組成物を皮膚又は露 出組織に適用し、それによりヒアルロン酸の形態が薬剤な経皮的に外傷及び／又 は病態の部位に輸送することにより皮膚及び／又は露出組織（例えば表皮）上／ 中の外傷又は病態の部位に組成物で投与し得るし、そこで組成物は長時間蓄積し 、残留して、それにより症状又は疾患の治療及び疼痛の低減のために外傷及び／ 又は病態の部位（例えば表皮）に薬剤を保持し得る。

したがって、本発明の別の態様によれば、出願人は、皮膚及び／又は露出組織の 疾患及び症状（例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化痙性病 変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められ る）、扁平上皮細胞腫、皮膚への乳房転移性癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫 、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頚癌、 並びに子宮頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒト乳頭腫ウィルス）、乾［（斑状乾田 と型床乾田の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜は毛）を治療し、消 散を促進するための有効非毒性（対患者）用量の薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ）、並 びに薬剤、例えばＮ５ＡＩＤを輸送（輸送を促進又は惹起）するのに十分な有効 非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又 はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び サブユニット（好ましくはヒアルロン酸及びその塩）が、例えばプロスタグラン ジン合成を遮断するために長時間そこに蓄積し、残留するように皮膚及び／又は 露出組織に経皮輸送するために疾患又は症状を有する皮膚（例えば表皮）又は露 出組織の部位に適用するために採用される組成物（配合物及び組合せ）（局所適 用に好適な製剤賦形剤を含有する）を提供する。したがって有効用量の有効用量 の組成物又は配合物または組合せは、例えばＮ５ＡＩＤを例えば皮膚の表皮に輸 送する又はＮ５ＡＩＤが輸送されるようにして、そこに蓄積し、長時間そこに残 留させるヒアルロン酸により、皮膚に迅速に浸透し、それにより薬剤及びヒアル ロン酸の形態を皮膚（特に表皮）に蓄積する。

したがって本発明の別の態様によれば、局所適用に好適な製剤賦形剤、有効非毒 性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジ　、ン合成を阻害する薬剤、 好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフエナク、イ ンドメタシン、ナプロキセン及びケトロラツクの（＋／−）　）ロメタミン塩（ トラドールＴｒａｄ　ｏ　ｌ　”＋７）商標で販売）（皮膚及び／又は露出組織 の疾患及び症状（例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化痙性 病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認めら れる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫 、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頚癌、 並びに子宮頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒト乳頭腫ウィルス）、乾ｍ（斑状乾廁 と型床乾田の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜は毛）を治療し、消 散を促進するための）、並びに薬剤、例えばＮ５ＡＩＤを例えばプロスタグラン ジン合成を遮断するために長時間そこに蓄積し、残留するように疾患又は症状の 皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の部位に経皮的に輸送（輸送を促進又は 惹起）するのに有効な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えば ナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、 錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及びその塩） を含有する治療的有効非毒性用量の組成物を局所投与することから成る皮膚及び ／又は露出組織に薬剤及びヒアルロン酸の形態を蓄積する方法が提供される。

本発明の別の態様によれば、皮膚又は露出組織、特に表皮に薬剤を迅速に供給し 、長時間そこに薬剤を保持する方法であって、局所適用に好適な製剤賦形剤、治 療的有効（皮膚及び露出組織の疾患及び／又は症状（例えば基底細胞癌、前癌性 のしばしば再発性の光線性角化痙性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変 （皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳 癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ （尖圭コンジローム）、子宮頚癌、並びに子宮頚のＨＰＶを含むＨＰＶ　（ヒト 乳頭腫ウィルス）、乾１ｆ４（斑状乾廁と型床乾田の両方）、足のウォノメ及び 妊娠女性の頭髪の抜は毛）を治療し、消散を促進するのに）非毒性（対患者）用 量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロ イド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプ ロキセン及びケトロラックの（＋／−）　ｌ−ロメタミン塩（トラドールＴｒａ ｄｏｌＴ″の商標で販売）、並びに皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の外 傷及び／又は病態の部位に経皮的に薬剤、例えばＮ５ＡＩＤ（の輸送を促進する か又は輸送を引き起こすために）を輸送して、組織中に長時間残留させて例えば プロスタグランジン合成を遮断するのに十分な有効非毒性用量のヒアルロン酸及 び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物 、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好まし くはヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する有効非毒性用量の組成物を局所 投与する（例えば擦り込む）ことから成る方法が提供される。好適な量のヒアル ロン酸の形態は、薬剤を輸送する形態で約５　ｔａｇ７　ｃｍ”を超えて含有し く例えばヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０．０００ダルトン未満）、実際 にそれより大きい分子量である場合には、濃度を希釈（低減）して、必要な場合 はオートクレーブにかけて分子のサイズを低減する。

本発明の別の態様によれば、皮膚又は露出組織からリンパ系への薬剤の取り出し の制御方法は、ヒアルロン酸の形態のリンパ系への薬剤の取り出しを制御するた めに（例えば５　ｍｇ／　ｃｍ”より多い適用により）、皮膚（表皮）又は露出 組織に有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン 酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユ ニットの形態によりある量の薬剤を皮膚又は露出組織中に供給（輸送）すること から成る。

したがって本発明の別の態様によれば、好ましくはヒトの皮膚及び／又は露出組 織への投与によりヒトに投与する場合、その内容物をリンパ系に取り出す組成物 であって、有効非毒性用量の薬剤（例えばＮ５ＡＩＤ又は抗癌薬（ノバントロン ））、並びに有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒア ルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又は サブユニット（例えば皮膚又は露出組織に対して少なくとも約５〜１０ｍｇ／　 ｃｍ”　）を含有する組成物が提供される。したがって、組成物は複数のこのよ うな投与形態のものとして作られる（例えばクリーム又はローション又はゲル） 。

したがって、本発明の別の態様によれば、複数の有効非毒性用量の組成物から成 り、各用量がリンパ系に送るためのヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又は ヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／ 又はサブユニット、並びに疾患（疾患はリンパ系に存在する）を治療するための 治療的有効量の薬物を含有する、リンパ系を介して疾患を治療するための組成物 が提供される。

本発明の別の態様によれば、組成物は、皮膚又は露出組織に塗布してもよい。

本発明の別の態様によれば、有効用量が採用され、投与される組成物であって、 各有効用量の組成物が、組成物中の治療的有効非毒性用量の薬物及び／又は治療 薬（例えばＮ５ＡＩＤ）を皮膚及び／又は露出組織中に輸送するための有効非毒 性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物 、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットを含有し 、病態及び／又は外傷の領域に対する皮膚及び／又は露出組織に適用され、次い でリンパ系に輸送された場合、用量は事実上全身性独立性で、リンパ系中に除去 （輸送）される前に実質的に血管系に入ることはない組成物が提供される。好ま しくは投与される各用量中のヒアルロン酸の形態の量は、約５〜１０ｍｇ／　ｃ ｍ”より多く、分子量は約７５０．０００ダルトン未満である。

我々は、我々の組合せ（配合物）の一つの浸透及び保持を対照と比較した。皮膚 におけるＶｏｌｔａｒｏｌ　Ｅｍｕｌｇｅｌを以下に示す： （Ａ）　杢１月Ｆ２ＭＥ一番物 ３０％ヒアルロン光　の１％ジクロフェナクのゲル斉１並ａ±王ニブ ＥＰＤＩＣＬＯＩ ロット　ＸＰＢ　０４４　量　１５００ｍｌ配合物 供給者　ロフト　数量　バーセント 滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４！Ｖ１　１３９７ｍ１　−グリヤリ７　Ｌｉｆｅ 　１０４３　４５ｇ＋３６ｍ１）　３％ベノノル１ルコール　Ｃａ１ｅｄｏｎ　 ０２５１７　２２．５ｇ＋２２ｍ１１　１．５％ン皮体ワフクスｐＨ（、ＤＤ　 Ｂｒｏｏｋｓ　１９１−１７５　４５ｇ　３％ノクロ７エナクｔトリウム　Ｐｒ ｏｓｉｎｔｅｘ　９１１３００３　１５ｇ　１％ヒアルａン酸ナトリウム　Ｓｋ ｙｍａｒｊ　）ＩＧ−１１０３４５ｇ　３％分子ｆｆ１６６１，６００ ト −３リツトルのステンレス製ビーカーを使って攪拌装置を設置する。

−水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスＤＩＣＯＤを加え 、１０分間撹拌混合する。

−ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間撹拌して溶解させる。

−　ヒアルロン酸ナトリウムを加え、９０分間撹拌する。

充填 チューブ内部がｐｈａｎｏｌｉｃ樹脂で塗装され、外部が通常の白色エナメル塗 装され、貫通チップ（ｐｉｅｒｃｅ　ｔｉｐ）を９＋＋＋ｍの白いポリエチレン 製のスクリューキャップで覆った、５０ｍ１のアルミニウム製押出しチューブに 充填した。

ゲル剤　バッチ番号 （Ｂ）　Ｖｏｌｔａｒｏｌ　Ｅｍｕｌｇｅｌ　０６０４００１０９３（Ｃ）１％ ジクロフエナクゲル　ＸＰＢＯ４９（対照試薬）（Ｃ）　朋 ＣＡＲＡＰＯＬ　に１％ジクロフエナクのゲル１１５０　ジ　−ロット　ＸＰＢ 　０４９　量　ｌＯ抛ｌ滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４５Ｎ５　９３ｍ１　−グ リセリン　ＢＤＨ２５７９３ｇ　３４ベンノルアルコール　ＢＤ）１　２３７９ ７　１．５ｇ　１．ｓ％ン夜体ワフクスＤＩＣＤＤ　Ｂｒｏｏｋｓ　Ｌ−１４２ ４３ｇ　３％ツクロア１ナクｔトリウＡ　Ｐｒｏｓｉｎｔｅｘ　９１１３００３ 　１ｇ　１％Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４　Ａ＆ＣＣｈｅｍｉｃａｌｓ　９１０３ ０４　１ｇ　”　１％逢作 −４００ｍ１のステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスＤＩＣＤＤを加え 、１０分間撹拌し、よく混ぜ合わせる。

−　ジクロツェナフナトリウムを加え、２０分間撹拌し溶解させる。

−Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４を、塊が生じないように徐々に加える。

試料 セル　試　料　用　量 （ｍｇ） Ａ　０６０４００１０９３　１９２ Ｂ　０６０４００１０９３　１９２ ＣＥＰＤＩＣＬＯ１＊　１９２ Ｄ　ＥＰＤＩＣＬＯＩ傘　１９２ Ｅ　ＸＰＢＯ４９１９２ Ｆ　ＸＰＢＯ４９１９２ 牟一本発明の配合物 皮膚用 各バッチからの第１の試料として皮膚１（３７歳喫煙女性の胸部皮膚）を使用し た。各バッチからの第２の試料として、皮膚２（詳細不明）を使用した。皮膚は 、本実験用として解凍するまで深冷凍結（−２０℃未満）した。本実験用に皮膚 の全層を用いた。

夾狡条註 露出皮膚面積９．６ｃ＋ａ”および１３５ｍ１のエタノールとリン酸緩衝食塩水 （体積比２５　：　７５）から構成されている、常に撹拌した皮下のレセプタ液 を含有する皮膚浸透セルを調製した。

各セルは３７℃で１時間平衡状態に保った後、ゲルを２０ｍｇ／ｃｍ”の濃度で 皮膚に均等に塗布した（上表参照）。続いて、皮膚上の大気温度を３５℃とし、 セルの温度を３７℃に保った。

ゲル投与２４時間後に、実験を停止し、レセプタ液の一部を除去した。皮膚をセ ルからはずし、表面に残っているゲルを乾燥したペーパータオルで、その復水で 湿らせたペーパータオルでふき取った。

皮膚を外科用メスで切り、薄い上部と、より厚い下部を得た。

これは表皮と真皮に近似する皮膚の層を得るために行った。各皮膚の部分を計量 し、残存しているジクロフエナクをｕｌｔｒａ　ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを 用い、ｌｏｍｌの新鮮なレセプタ液で抽出した。ホモジネートを遠心分離器にか け、生じた上澄み液の一部を除去した。

各セルからのレセプタ液と皮膚抽出物を、認定逆相高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）法によりジクロフエナク含量を測定した。

■ ジクロフエナクゲル゛　２Ａ３３Ｍのジクロフエナク上記結果および図１′、２ °、３°により、ヒアルロン酸ナトリウムが、Ｖｏｌｔａｒｏｌ　Ｅｍｕｇｅｌ 　、又はヒアルロン酸を含まないジクロフェナク含有対照配合物よりも、ジクロ フエナクを皮膚に、即ち表皮レベル（図１′参照）により急速に浸透させ、より 長時間表皮内に蓄積・保持させる働きがあることは明白である。他の配合物では 、Ｎ５ＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）であるジクロフェナクの、皮膚下層（ 真皮）への通過がより急速に生じ、したがって、表皮、さらに真皮からの排出が より速くなる。さらに、本出願人の配合物の多くは、１２時間後でさえも上皮お よび真皮に残存する。図１゛に関して、グラフの上部は、以下の見出し、「皮膚 上部のジクロフェナク」、グラフの左側は、以下の見出し、「ジクロフエナク（ マイクログラム）（千単位）」、グラフの下部は、以下の見出し、「経過時間（ 時間）　口０６０４００１０９３　＋　ＥＰＤＩＣＬＯＩ　ＯＸＰ８０４９　Ｊ 　ヲ示ｔ。図２゜については、グラフの上部は、以下の見出し、「皮膚下部のジ クロフエナク」、グラフの左側は、以下の見出し、「ジクロフェナク（マイクロ グラム）」、グラフの下部は、以下の見出し、「経過時間（時間）口０６０４０ ０１０９３　＋　ＥＰＤＩＣＬＯＩ◇ＸＰ８０４９Ｊを示す０図３°については 、グラフの上部は、以下の見出し、「レセプタ溶液中のジクロフエナク」、グラ フの左側は、以下の見出し、「ジクロフェナク（マイクログラム）」、グラフの 下部は、以下の見出し、「経過時間（時間）　口０６０４００１０９３　＋　Ｅ ＰＤＩＣＬＯＩ◇ＸＰ８０４９Ｊを示す。

また、本出願人の配合物は、排泄の順序が血液系を通らず、リンパ系を通ること も明らかである。さらに、先行技術による局所用配合物は、常に、皮膚を介して 血液中へ配合物を「推進」させて部位の疾患や症状の治療が試みられてきた（即 ち、全身的作用）。

しかるに、本発明の組成物、配合物、組合せ（およびその投与量）は、皮膚上部 から表皮へと、急速に患部に浸透Ｌ／、　ｐａｃｃｉｎｉａｎが存在し、（例え ば、基底細胞癌治療の）必要に応じ、Ｎ５ＡＩＤ　（非ステロイド系抗炎症薬） とヒアルロン酸の形態でより蓄積され、より長い間保持される。

サラニ、Ｎ５ＡＩＤ　（非ステロイド系抗炎症薬）は、ヒアルロン酸の形態と共 に治療されるべき部位に蓄積されるため、プロスタグランジンの合成を阻止する 。即ち、プロスタグランジンの合成を不活性化もしくは抑制し、マクロファージ の清掃細胞が、腫瘍および病変部を除去する活性を作動させる。さらに、通常、 表面積１　ｃｍ”あたり約１０Ｂを超えるヒアルロン酸（ヒアルロン酸とその塩 が好ましい）が投与された部位では、（ＮＳＡＩＤとヒアルロン酸の量に応じた ）急速な痛みの軽減効果が現れる（鎮痛効果）。しかしながら、治療が直接行わ れた部位ではＮ５ＡＩＤの血中濃度は０である。したがって、ヒアルロン酸の形 態はリンパ系を経由して排除されていることになる。本出願人は、リンパ管がヒ アルロン酸の形態を通し、血液系へと送ると考えている。したがって、Ｎ５ＡＩ Ｄとヒアルロン酸形態は１２〜２４時間を超えて治療すべき部位に浦まり、長期 滞留を生じる。

従って、治療期間にわたって、（例えば、有効非再投与量のＮ５ＡＩＤとヒアル ロン酸ナトリウムを含む有効非再投与量の組成物を１日３回、２−４週間塗布す ることにより、表皮へＮ５ＡＩＤＳ輸送し、プロスタグランジン合成を抑制し、 マクロファージによる腫瘍細胞の“清掃”、更にこれら腫瘍細胞の除去が可能と なる。したがって、最終的には、外傷部の疾患又は症状の治療の成功、および／ 又は皮膚もしくは露出組織の病理研究、例えば、外科手術によらず局所治療を行 うことにより、基底細胞癌、前癌性で、再発性の高い光線性角化痙性病変、真菌 性病変、”肝臓”斑等の病変皮膚（大部分が表皮に見られる）、扁平上皮腫、皮 膚への転移性乳癌、皮膚の悪性病変や腫瘍、皮膚の原発性および転移性黒色腫、 性器のいぼ、子宮頚癌、ならびに頚部上のｏｐｖを含む）ＩＰＶ　（ヒト乳頭腫 ウィルス）、（斑状および型床型の両方の）乾田、足のウオノメ、妊婦の頭部脱 毛症等が、病状により、その症状を完全に治癒させることができる 本発明者らが使用に成功した配合物の一つは、以下のよりな２．５％ヒアルロン 酸ナトリウム中の３％のジクロフェナクを含むゲル配合物である。

ム１３０００ｍｌ 配合物　供給者　（ロフト）　数量　バー七ントグリャリノ　Ｌｉｆｅ　１０４ ３　１５０　ｇ　［１９ｍｌｌ　Ｓベンジルフル）−ル　Ｃａ１ｅｄｏｎ　０２ ５１７　９０　ｇ　（８６ｍｌｌ　３ノクロフｓｔクナトリウム　Ｐｒｏｓｉｎ ｌ：ｅｘ　９１１３００３　９０　ｇｒａｍｓ　３ヒ１ルａン酸テトリウム　Ｓ ｋｙｍａｒｋ　）（Ｇ１００３　７５　ｇｒａｍｓ　２．５（分子１６６１．６ ６０） 滅菌水　Ｂａｘｊｅｒ　ＡＷ４４５５　２７９５　ｍｌ。

残りの部分 遺作 −４リツトルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置す−水、グリセリ ン、ベンジルアルコールを加え、撹拌し混合する。

−ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間撹拌する。

−次に、ヒアルロン酸ナトリウムを加え、９０分間撹拌する。

−当初は高トルクで撹拌するが、飛散しないように注意する。ゲルの粘度が増す につれ、低トルクで撹拌する。

ゲルをチューブ、ジャー又は他の使用に適した容器に充填する。

好適な投与量の同定、および容器からの取り出し方については容器に明示するの もよい。−例えば、「チューブから“Ｘ″ｃｍ取り出して（ださい」、「ジャー に付属の（−投与量専用）スプーンもしくはヘラ１杯分を取り出し、外傷部およ び／又は病患部に塗ってすり込んでください」等の表示（指示された投与量は、 塗布すべき皮膚もしくは露出組織１　ａｍ”あたり約５ｍｇを超えるヒアルロン 酸ナトリウムを含む組成物の量とする）。ジクロツェナフナトリウムの量は、同 様に測定された（所望の用量に関して）。

配含惣ｌ 配合１勿　供給者　（ロフト）　数量　パーセントメト４ノ！リエチレン　Ｓｉ ｇｍａ　３４Ｆ−０２６６３００ｇ、　２０Ｇｌｙｃｏｌ　３５０ ベンノルフルコール　ＢＤＨ２３７９７、１５ｇ、　１ノクロフエナクｔトリウ ム　Ｐｒｏｓｉｎｔｅｘ　９１２３０１２　４５　ｇ、　３ヒフルロノｕｔトリ ウＩ　Ｓｋｙｍａｒヒ　ＨＧ　１００４　３７．５　（１，２，５（分子Ｍ　６ ７９．０００） 滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４５Ｒ６１２００ｒｎｌ。

残りの部分 遺作 −３リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−水、メトキシポリエチレンＧｌｙｃｏｌ　３５０　、およびベンジルアルコー ルを加え、２０分間撹拌し混合する。

−ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間撹拌し溶解させる。

−ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないように撹拌す る。

−追加後、低速で９０分間撹拌する。低速攪拌により気泡の発生が減少する。

−上部の結果、明澄で透明であり、粘性のあるゲルが得られ、それを容器に入れ る。ここでも、投与についての指示と、適宜、容器への（前もって計量した用量 を示すための）計量器具を与える。

さらに別の配合物は以下の通りである：配合物１ ２．５％ＨＡ　ヒアルロン８　の３％ジクロフェナクのゲル１供給者　ロフト　 数量　パーセント 配合物 減菌水　Ｂａ＞：ｔ＝ｒ　ＡＷ４５に６　１２００　ｍｌメト＋’、ｔｌリエチ レン　Ｓｉｇｍａ　３４Ｆ−０２６６３００Ｇ　９２１３　ｍｌ）　２０％Ｇｌ ｙｃｏ１３５Ｇ ベンツル１ルコール　ＢＤＨ２３７９７１５Ｇ　（１４ｍｌｌ　１％ジク０７ｄ クナトリウム　Ｐｒｏｓｉｎｔｅｘ　９１２３０１２　４５　ｇ　３％ヒ１ルロ ン酸ナトリウム　Ｓｋｙｍａｒｔ　ＨＧ　１００４　３７．５　ｇ　２．５％分 子量６７９．０００ 遺作 −２リツトルのステンレス製ビーカーを使って攪拌装置を設置する。

−水、メトキシポリエチレンＧｌｙｃｏｌ　３５０　、およびベンジルアルコー ルを加え、２０分間撹拌し混合する。

−　ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間攪拌し溶解する。

−ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないように撹拌す る。

−追加後、低速で９０分間撹拌する。低速で攪拌することで気泡の形成が減少す る。

−結果として、明澄で透明であり、粘性のあるゲルが得られ、ジャーとチューブ に入れる。ここでも、容器に指示を示し、適宜、組成物の処方の指示を与え、も し可能であれば前もって計量した量を与えるための器具を容器につける。

配合物５ 配丘惣」− 滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４５Ｒ６１９６ｍｌ　−１ｇルミｙ　Ｆａｌｋ　１ ５６８４　１１　ｇ　５．５％イブ１０７エン　ＢＤＨ１９／２４１　ｌｏｇ　 ５４ベノノルアルコール　ＢＤＩ＋　２３７９７　２　ｇ　１％グリセリン　Ｂ ＤＨ２５７９２ｇ　１％ヒアルロン酸丹リすム　Ｓｋｙｍａｒｔ　ＨＧ　１００ ３　６　ｇ　３％分子１ｔ６６１．６００ ｙ丸ｆｆ −３００ｍ１のステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−滅菌水とメグルミンを加え、１０分間撹拌する。

−イブプロフェンを加え、１５分間撹拌する。

−ベンジルアルコールを加え、その後グリセリンを加えて、１５分間攪拌する。

−最後に、ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないよう に攪拌する。

西ＰＡ６勿６ ２．５％ＨＡ　ヒアルロン“　の２％ピロキシカムのゲル１配合物　ＩＥ　ム・ 　ロフト　数量　バーセント滅菌水　Ｂａ：ｔ、ｅｒ　ＡＷ４５Ｒ６２００＋ｎ ｉ　−メグルミン　Ｆａｌｋ　１５６８４　８　ｇ　Ｎピ０４＞＃Ａ　ＡＭＳＡ 　１−０１０　４　ｇ　２％七フルｏンｆｉｊＪ）す）ｘ　Ｓｋｙｍａｒｃ　Ｈ Ｇ　１００３　５　ｇ　２．５％分子爪６［＋１．６００ ＢＬ工Ｔ −３００ｍ１のステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−２００ｍ１の滅菌水を加える。

−８ｇのメグルミンを加え、溶解する。

−４ｇのピロキシカム非常にゆっくり加え、２０分間撹拌する。

−５ｇのヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、高速で撹拌する。

−低速で９０分間撹拌する。

備考 −澄んで黄色味を帯びた透明なゲル ５％イブプロフェンクリーム、５０ｍ１ジヤー、由讐目 ■立堰−−−−−−−過竺克一一一一−５）−一一見」−一一ノユ生１Ｆｉ（本 ワックスＤＩＣＤＤ　Ｂｒｏｏｋｓ　Ｌ−１４２４４５０ｇ　１５％水相 滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４５ｒ１　１９５０　ｍｌ　−メクルミ７　Ｆａｌ ｋ　１５６８４　１５０　ｇ　ＳＳイ１ブａ７エン　ＢＫＨ１９／２４１　１５ ０　ｇ　５１操作 Ａ−上記各油相成分Ａを４リツトルのステンレス製ビーカーに入れ、５５℃で溶 かし、水相分Ｂの準備ができた時、最終濃度が７５％となるまで加熱する。

Ｂ−３リツトルのステンレス製ビーカーに１９５０ｍ１の水を加え、撹拌装置を 組み立て、メグルミンを加え、１ｏ分間撹拌して溶解させる。

−イブプロフェンを徐々に加え、２０分間撹拌して溶解させる。

−ヒアルロン酸ナトリウムを非常にゆっくり加え、１時間攪拌し、ヒアルロン酸 を完全に溶解させる。

−最後に、７５℃に加熱しながら合計時間で３０分撹拌する。

両方とも７５℃でＢをＡにゆっくり注ぎ入れる。

−熱源を取り去り、渦を作りながら１時間激しく撹拌する。

−温度が４５℃まで下がった時に、保存剤の５ｕｔｔｏｃｉｄｅ　Ａを加える。

一３５℃になるまで低速で撹拌を続ける。

−３５℃でプロペラをはずし、５０ｍ１のジャーに注ぐ。

配念惣ユ ３％ＨＡ　ヒアルロン　の１％ジクロフエナクゲル！配合１勿　ｌＥ　Ａ　ロフ ト　１１　パーセント滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４５Ｒ６２７９６ｍ１　−％ グリセリン　ＢＤＩ（２５７９５０ｇ（７１ｍ１１　３％ベンフル１ルコール　 ＢＯＨ２３７９７４５ｇ（４３ｍｌ＋　１．５％７夜（木７フクスＤＩＣＤＤ　 、Ｂｒｏｏｋｓ　１９１−１７５　９０　ｇ　３％ツク０７エナクナトリウム　 Ｐｒｏｓｉｎｊｅｘ　９１１３００３　３０　ｇ　１％し１ルロノ酸丹リウム　 Ｓｋｙｍｏｕｊ　ＨＧ　１００４　９０　ｇ　３％分子量６７９゜０００ すＬ工ｌ −４リツトルのステンレス製ビーカーを用いて攪拌装置を設置する。

−水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスＤＩＣＤＤを加え 、１０分間撹拌し、十分に混ぜ合わせる。

−ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間撹拌し溶解させる。

−ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、加えている間、最初は高速で攪拌する 。

−追加後、低速で９０分間撹拌する。

−　白い不透明な粘性のあるゲルが作成される。

酊倉肪ｌ 量：　１５０００１１ 配合物　ｆ共給者　ロフト　バー七ンＬ＝−滅菌水　Ｂａｘｔｅｒ　ＡＷ４ＳＦ １　１３９７　ｍｌ　−４クリｔリン　Ｌｉｆｅ　１０４３　４５ｇ（３６ｍｌ ＋　３％ベン／ルｒル１−ル　Ｃａ１ｅｄｏｎ　０２５１７　２２．５ｇＦ２２ ｍｌ＋　１．５％液体フフクスＤＩＣＤＤ　Ｂｒｏｏｋｓ　１９１−１７５　４ ５　ｇ　３％ンクロ７エナクテトリウム　Ｐｒｏｓｉｎｔｅｘ　９１１３００３ 　１５　ｇ　１％Ｌ７ｋｏンｐＤす’）ム　Ｓｋｙｍａｒｔ　ＨＧ　１００３　 ４５　ｇ　３％分子量６６１．１１００ がＬ柔Ｔ −３リツトルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスＤＩＣＯＤを加え 、１０分間撹拌する。

−ジクロツェナフナトリウムを加え、３０分間撹拌し溶解させる。

−ヒアルロン酸ナトリウムを加え、９０分間撹拌する。

酊含惣旦 ヒアナルゲーゼクリーム　Ｌ ５０ｍｌチューブ 配合物　量：　３０００ｍｌ ＬＪ色監−６＜ｇ劃−一一一一二グニ一一−Ｊ」ニーー血ｉＺＬ液体ワックスＤ ＩＣＤＤ　Ｂｒｏｏｋｓ／入ｒｎｉｓｏｌ　４５０ｇ　ｌｓ、ｏ％Ｂｒｏｏｋｓ ｗａｘ　Ｄ　Ｂｒｏｏｋｓ／Ａｍ１ｓｏｌ　４８０ｇ　１６．０％滅菌水　Ｂａ ｘｔｅｒ　ＡＷ４ＹＡ８　１９５０ｍ１　−％メグルミン　ｒａｌｋ　１５０ｇ 　５．０％計フル”ンｕｔトリク）、　Ｓｋｙ＋ｎａｒｔ　ＰＯＩ　４５ｇ　ｌ 　、Ｓｔ分子量２０７，０００ イブブ０７ｚン　ＢＤｌ＋　１５０ｇ　５．０％５ｕｔｔｏｃｉｄｅ＾　５ｕｔ ｔｏｎ　９．Ｏｇ　０．３％遺作 Ａ−上記各油相の成分をすべて４リツトルのステンレス製ビーカーに入れ、５５ ℃で溶かし、最終的に（７５％）水相分Ｂの準備ができた時に７５℃に加熱する 。

Ｂ−別の４リツトルのステンレス製ビーカーに１９５０ｍ１の水を加える。

−撹拌装置を設置し、メグルミンを加える。

−高速で撹拌して溶解し、続いてイブプロフェンを徐々に加える。

−　イブプロフェンが溶けたら、ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加える。

−低温で１時間攪拌し、成分を完全に溶解させる。

−最後に７５℃まで加熱し、３０分間、十分に攪拌する。

ＢをＡに混合 −ＢをＡに（両方とも７５℃）静かに攪拌しながら徐々にそそぎ入れる。

−直ちにホットプレート（熱源）を取り去り、撹拌を続ける。

−渦を作りながら１時間激しく撹拌する。

−温度が４５℃に下がった時に保存剤の５ｕｔｔｏｃｉｄｅ　Ａを加える。

−約１時間撹拌し、３５℃に冷却する。

−３５℃でプロペラなはずし、５０ｍ１のチューブに入れる。

−各チューブにクリーム剤５０ｇを入れる。

２．５％ＨＡ　（ヒアルロン酸）中の１％ＢＡＮＡＭＩＮεのゲル剤（Ｌ）　Ｘ ＰＢ　０４１　量；　３０００ｍｌ滅閏水　Ｂｏｘｔｅ：　ＡＷ４ＳＡ２　２４ ００　ｒｎ　ｌ−％ヒアルロン酸ナトリウム　５ｋｙｒｎａｉｔ　）ＩＥＩＯ０ ３７％ｇ　２．５％分子量６６１．６００ ’Ｂａｉａｍｚｎ＝、１００　ｒａ１バイｒル　Ｓｃｈｅｉｎｇ　ＯＣＮＸＢ１ ３　３００　ｍｌ　１％（５０ｍｇ／ｍ１）６００　：３０．ＯＯＯｍｇ＝６０ ０ｍｌ中にＦｌｕｎｉｘｉｎ３０ｇ＊　ＢａｎａｍｉｎｅはＦｌｕｎｉｘｉｎ　 Ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ（５０ｍｇ　Ｆｌｕｎｉｘｉｎ／ｍｌ）もしくは８３ｒｎｇ のＦｌｕｎｉｘｉｎ　Ｍｅｇｌｕｍｉｎｅを含む。

逢作 −４リツトルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。

−水を加え、渦を作りながら激しく撹拌してからヒアルロン酸ナトリウムを徐々 に加える。

−その後直ちにＢａｎａｍｉｎｅを加え、混合物を４時間撹拌する。

本出願人の発明に用いるのに適したヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナト リウム塩）およびヒアルロン酸、好ましくは、ヒアルロン酸とその塩の混合物の 同族体、類似体、誘導体、錯体、エステル、断片ならびにサブユニットの一形態 として、ＨｙａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製の画分がある。このよう な画分の一つに、１５ｍ１のバイアル入りの２０ｍｇ／ｍｌヒアルロン酸ナトリ ウムの画分がある（バイアル１本あたり３００ｍｇ溶液、ロット２Ｆ３号）。こ のヒアルロン酸ナトリウム画分は平均分子量約２２５．０００の２％溶液である 。当該両分には、注射用製剤として、米国薬局方（Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、　）にした がって３回の蒸留が行われ、滅菌が施された水が適量含まれている。ヒアルロン 酸及び／又はその塩はバイアルの内容物と反応しないブチル製の栓で密封された ホウケイ酸ガラス製タイプ１のバイアル等に入れられている。

ヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）およびヒアルロン酸、好 ましくは、ヒアルロン酸及び／又はその塩の同族体、類似体、誘導体、錯体、エ ステル、断片ならびにサブユニットによる両分は、以下のような特質を有するヒ アルロン酸及び／又はその塩による構成とすることができる：下記から構成され る群から選択された一つ以上の特性（好ましくはすべての特性）を有する、天然 源から得られる精製された、実質的に発熱物質を含まないヒアルロン酸の画分。

ｉ）分子量が１５０，０００−２２５，０００の範囲；ｉｉ）全重量に対して約 １．２５％未満の硫酸化ムコ多糖類；１ｉｉ）全重量に対して約０．６％未満の 蛋白質；ｉｖ）全重量に対して約１５０ｐｐｍ未満の鉄；■）全重量に対して約 １５ｐｐｍ未満の鉛；ｖｉ）０．００２５％未満のグルコサミン；ｖｉｉ）０． ０２５％未満のグルクロン酸；ｖｉｉｉ）　０．０２５％未満のＮ−アセチルグ ルコサミン；ｉｘ）　０．００２５％未満のアミノ酸；ｘ）　２５７ｎｍでの紫 外線吸光係数が約０．２７５未満；ｘｉｌ　２８０ｎｍでの紫外線吸光係数が約 ０．２５未満；およびｘｉｉ）７．３−７．９の範囲のｐＨ。

ヒアルロン酸は水と混合し、ヒアルロン酸の画分が平均分子量１５０．０００− ２２５，０００の範囲になるようにするのが好ましい、より好ましくは、ヒアル ロン酸の画分は以下の特性の少なくとも一つ（好ましくはすべて）を有する。

ｉ）全重量に対して約１％未満の硫酸化ムコ多糖類；ｉｉ）全重量に対して約０ ．４％未満の蛋白質；１ｉｉ）全重量に対して１１００ｐｐ未満の鉄；ｉｖ）全 重量に対して１０ｐｐｍ未満の鉛；ｖ）０．００１６６％未満のグルコサミン； ｖｉ）０．０１６６％未満のグルクロン酸；ｖｉｉ）０．０１６６％未満のＮ− アセチルグルコサミン；ｖｉｉｉ）　０．００１６６％未満のアミノ酸；ｉｘ） 　２５７ｎｍでの紫外線吸光係数が０．２３未満；ｘ）　２８０ｎｍでの紫外線 吸光係数が０．１９未満；およびｘｉ）　７．５−７．７の範囲のｐＨ。

本出願人はまた、以下の規格を有しているＬｉｆｅＣｏｒｅ　（商標）Ｂｉｏｍ ｅｄｉｃａ１社製のヒアルロン酸ナトリウム製品を使用することを提案する。

肘　反整 外観　白色ないし乳白色の粒子 臭気　知覚しつるにおいはない 平均粘度　＜７５０，０００　クルトン分子量 ＵＶ／可視光走査、１ｌ９０−８２０ｎ　基準の走査と一致ＯＤ、２６０ｎｍ　 ＜０．２５　００　ユニットヒアルロニクーｆ感受性　陽性応答 ＩＲ定走査　基準と一致 ｐＨ，１０ｍｇ／ｇ　／容ン＆　６．２　−　７．８水　最大８％ 蛋白質　＜０．３ｍｃｇ／ｍｇ　ＮａＨｙ酢酸塩　＜１０．Ｏｍｃｇ／ｍｇ　Ｎ ａ）Ｉｙ重金属、最大ｐｐｍ 微生物身体負荷量　認められず エンドトキシン　＜０．０７Ｅυ／ｍｇ　ＮａＨｙ生物学的安全性試験　ウサギ 眼毒性試験に合格ヒアルロン酸ナトリウムの他の形態としては、Ｓｋｙｍａｒｔ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ社によりＨｙａｌｕｒｏｎａｎ　ｌ（Ａ−Ｍ５０７０と いう名称のもとで販売され、以下の規格を有するヒアルロン酸ナトリウム製品が ある。

規格試験 結果 ロット番号　ＨＧ１００４ ｐ）＋　６．１２ 硫酸コンドロイチン　検出せず 蛋白質　０．０５％ 重金属　２０ｐｐｍ以下 砒素　２ｐｐｍ以下 乾燥減量　２，０７％ 発火残留量　１６．６９％ 固有粘度１２．７５　ｄｌ／５（ＸＷ：　６７９，０００）微生物カウント数　 ８０７ｇ 大腸菌　陰性 カビおよび酵母　５０／ｇ以下 他にも、ヒアルロン酸及び／又はその塩、ヒアルロン酸の同族体、誘導体、錯体 、エステル、断片ならびにサブユニットについては、他の製造業者のものを選ん でもよく、例えば、選択されたヒアルロン酸の形態が薬剤輸送に適していると示 している先行技術に関する文書に記載されているものである。

以下の各参考文献は、使用に適したヒアルロン酸、その供給源や製造方法、回収 方法等について教示している。

米国特許第４，１４１，９７３号は、以下の特性を有するヒアルロン酸画分（ナ トリウム塩も含む）二 「（ａ）平均分子量が約７５０．０００より大きく、好ましくは約１　、２００ ０．０００を超え、即ち、極限粘度数が約１４００ｃｍ’／ｇを超え、好ましく は２０００ｃが７ｇより大きい； （ｂ）蛋白質含量が重量比で０．５％未満；（ｃ１２５７ｎｍ波長での１％ヒア ルロン酸ナトリウム溶液の紫外線吸光度３．０未満、２８０ｎｍの波長では２． ０未満；（ｄ）生理緩衝液における１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の動粘性が 約１０００センチストロークを超え、好ましくは１０，０００センチストローク より大きい； （ｅ）　２２０止で測定された、生理緩衝液における０、１−０．２％ヒアルロ ン酸ナトリウム溶液のモル旋光度が（三糖類）のｌ　ｃｍ”１モル当たり一１ｌ ｘｌｏ”度未満； （ｆ）１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を生理緩衝液に溶かした溶液１ｍｌが、 すでに硝子体に存在する硝子体液の約半分を置換した場合、ツクロウザルの眼の 硝子体および前眼房への顕著な細胞浸潤がなく、眼房水に曇りや発赤がなく、角 膜、レンズ体、瞳孔、網膜、および脈絡膜に病変がな（、上記ＨＵＡ　（ヒアル ロン酸）が（ｇ）無菌で発熱性が無いこと、および（ｈ）抗原性がない。」 を教示している。

カナダ特許証第１，２０５，０３１号（米国特許第４．１４１．９７３号を先行 技術として引用）は、平均分子量が５０，０００−１００，０００　；　２５０ ，０００−３５０．０００　、および５００，０００−７３０，０００の範囲の ヒアルロン酸の画分を参照しその製造法について言及している。

本発明の実施態様により作成した配合物を使用して、患者の血中濃度を測定する ために、２種類の局所用ジクロフェナク製剤を繰り返し投与した後、その薬物動 態学プロフィールの研究を行った。

上記の種類の製品のうち一つはＧｅ１ｇ３’社が英国で市販する製品Ｖｏｌｔａ ｒｏｌ　Ｅｍｕｌｇｅｌで、もう一つはヒアルロン酸によるジクロフエナク製剤 であった。

６名の健常有志被験者による無差別投与形態でのオーブンの繰り返し投与を行い 、その結果の交差比較を行った。

調査は連続２週間、即ち、１４日を１期間として、間隔をおいて行った、各期間 につき、最初の６日間は試験薬剤を適用し、７日目に最後の適用と、血液サンプ ルの採集による検査臼を定めた。

試験前後のスクリーニングを含め、試験期間は約６週間であつ投与量 ヒアルロン酸（２，５％）とジクロフエナク（３，０％）投与量；約２ｇ、１日 ３回 投与形態：局所 （Ｗｌ）Ｖｏｌｔａｒｏｌ　Ｅｍｕｌｇｅｌ、ジクロフエナク・ジエチルアンモ ニウム塩１．１６ｇ　水性ゲル（Ｇｅｉｇｙ）投与量：約２ｇ、１日３回 投与形態：局所（Ｗｌ） ゛　な　への 被験者に所定の試験薬剤の一つを、１回の投与量を約２ｇとして、１日３回、連 続６日間、局所的にふくらはぎの皮膚に擦り込みを行った。２ｇの投与量は、各 被験者毎に与えられたシリコーン系のものと比較検討するために調製された。

７日目に、クリームを、上記と同じ方法で、臨床研究部スタッフ監視のもとに、 塗布した。

１週間の洗浄期間後に、同じ操作を代替の試験薬剤を用いて同様に行った。

試験結果を以下に示す： （）Ｉ＝ヒアルロン酸配合物） （Ｖ＝Ｖｏｌｔａｒｏｌ　Ｅｍｕｌｇｅｌ）区駄肌皿ユ すべての濃度表示はｎｇ／ａｒｔ　−１被験者　時点（時間） ＩＪＤ　ＮＤ　ＮＤ　５．５　５．２　Ｎｏ　ＮＤ　ＮＯＮＤ　ｗＤ　ＮＤ　Ｎ Ｄ　Ｖ−３ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＩＪＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＯＮＤ　ＮＵ　Ｎ Ｄ　ＮＤ　Ｖ−５ＮＤ−検出されず　（＞５．Ｏｎｇ　ｍｌ−１１成狡朋皿ｌ すべての濃度表示はｎｇ／ｍｌ　−１ ｒｔＬ験者　時点（時間） Ｖ−１１ＪＤ　ＩＪＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　ＮＤ　Ｈ′Ｄ　）Ｊ’Ｄ　Ｎ Ｄ　ＩＪＤＮＤＨ−３１ＪＤＮＤ　わ　ＮｔｌＩ　卯　冊　ＮＤ　冊　ぬ　ＮＤ 　ＮＤ傅ＮＤ−検出されず　（＞５．Ｏｎｇ　ｍｌ−”１別の試験を行い、Ｐｒ ｏｆｌｅｘ　（イブプロフェンを含む配合物）と下記の、ヒアルロン酸とイブプ ロフェンを含む配合物について、血中濃度の比較を行った。

：、ｐ、）　ＰＲＯＦＬＥＸ （Ｂ）　ヒアルロン酸とイブプロフェンＮＤ　検出されず　＜０．０５　μｇ／ ｍｌ上記の結果は、Ｎ５ＡＩＤ投与において、ヒアルロン酸を併用した場合、血 中濃度が遥かに低（なることを明確に示している。

予備報告 上記のように、２．５％ヒアルロン酸中に３％ジクロフェナクを含むゲル組成物 （１０９番）と、３％ジクロフエナクナトリウムを含むがヒアルロン酸を含まな い組成物（１１２番）を用いて臨床試験を行った。臨床試験は、６０名の患者に １０９番と１１２番を無差別に割り当てて行った。臨床試験は完了していないが 、現在、３１名の患者がプロトコルを終えている６患者は以下のような診断病状 を有していた： ４名　膝のリウマチ ８名　僧帽筋の筋筋膜疼痛 １２名　非浸出性膝関節周囲炎 ７名　膝関節に浸出のある関節周囲炎 ３２名の患者の年齢は２２−７５歳（女性２７名、男性４名）であった。

彼らは、全員が入院患者であった。試験を行う患者は十分な検査を受け、関節外 リウマチ、関節リウマチのいずれであるかが決定された。

第１日目に、基本疼痛度を１０ｃｍ視覚アナログ計（ＶＡＳ）で調べ、圧迫耐性 計（ＰＴＭ）を使用して定量的な疼痛感覚を測定した０次に、痛みの最も激しい 皮膚患部に試験用ゲル約２．０ｇの擦り込みを行った。

ゲルは１日３回塗布した。

毎朝の塗布の０．５　、！　、１．５および２時間後に、痛みの感覚の測定を行 い、その値を記録した。

この操作を第２、・３．４日に行い、（ＶＡＳとＰＴＭによる）疼痛度の測定は 第１．２、および４日目に行った。

試験を始める前と４日目の終わりに、医師の全体的評価、腫脹、圧油、ならびに 動作制限度についての査定記録を行った。

試験は継続中であり、統計的評価の結果は未だ得られていない。

詳細については表１参照。

組成　組成 反応　１０９．　ｎ霞１６　１１２．　ｎ　−１５痛みの良好な軽減　１３８ 痛みの中程度の軽減　２２ 痛みの軽減なし　１５ 査定記録から、組成物１０９を投与した患者は、組成物１１２を投与した患者に 比べ、鎮痛効果が早く現れ、長期間持続しく４時間まで）、特に筋膜疼痛および 非浸ポ性膝関節周辺炎症患者でこの傾向が著しいという結論が得られた。患者の 治療を行った組成物１０９．１１２とも、腫脹の存在があっても、腫脹への影響 性は示さなかった。全身性の副作用も観察されなかった；組成物１１２を投与し た１名の患者が塗布部位の皮膚の赤変を示した。

試験前１週間と試験期間中は、全身性Ｎ５ＡＩＤＳ、コルチコステロイド剤およ び他の鎮痛剤服用は行わせなかった。

実施例 以下の実施例を挙げて、出願人の発明の用途を例示する。

実施例１ 一人の男性患者では、「角質上皮」とある程度の潰瘍が組み合わさった前頭部の 病変を含む病変部位（基底細胞癌）が多数あった。

配合物１を使って継続的に治療（リボン状に封入された組成物のチューブから種 々の投与量をしぼり出して１日数回、数週間）したところ、これらの病変部位は 上皮細胞化を呈し、出血領域はなく、初期の領域（過去に未治療のとき生じたよ うな領域）もなかった。

この「角質上皮」および前頭部の潰瘍も消失した。この患者は、その配合物に極 めてよ（応答した。基底細胞癌病変は完全に消失した。再発も起こさなかった。

実施例２ ６０才の１人の男性テニス選手では、肘に潰瘍が生じ、潰瘍の近位前腕部に基底 細胞癌が認められた。テニス肘の痛みを和らげるために、患者は配合物ｌの使用 を試みた。（フォーク博士は、その時点でこの患者にいかなる治療も施さず、テ ニス肘の近位に基底細胞癌があることも知らなかった。博士はただ、その肘の痛 みに対してその配合物を差し出し、患者にリボン状の組成物をしぼり出して肘の 潰瘍に塗布して擦り込むことを指示した。）しかし、この組成物は、この患者の 基底細胞癌上から「流れ落ちて」しまった、患者は別の医者に基底細胞癌を外科 的に切り取ってもらう予定であったが、この医者のところで再診したとき、この 基底細胞癌は消失していた（配合物ｌの流出のため）。そこで、フォーク博士は 情報を入手して、さらに２週間１８３回病変部に配合物ｌを直接塗布する処置を 行った。２週間後、基底細胞癌は消失した。再発はなかった。

実施例３ ある男性では、４０才代半ばから後半にかけて、左側頭部に重度な基底細胞癌が 認められた。医師団は、それを外科的に除去することを薦めた。この病変が顔面 神経に近接していたため、手術は危険であった。

患者はフォーク博士に会い、博士は配合物２を１日３回用量を塗布するように患 者に与えた。

１４日後、病変の７５％が消失した。外科手術が延期され、治療が継続された。

配合物２の用量がさらに２週間塗布された。２週間後に病変は完全に消失し、外 科手術の必要はなくなった。再発はなかった。

実施例４ ４０才代前半の一人の男性では、右側頭部に光線性角化症を再発した。第三者に よる切除の初期の試みには、液体窒素の塗布（２回）が行われた。病変は再発し 続けた。この患者は、フォーク博士のもとに送られ、博士は、１日３回７日間、 配合物１の用量を塗布して病変を治療した。７日後、この病変は完全に消失し、 再発はなかった。

実施例５ を柱が後彎している一人の男性は、絶えず背中の痛みを訴えた。

鎮痛薬を経口投与しても、薬物を背中に擦り込んでも、その痛みはほとんど消え なかった。ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）中のＮ５ＡＩＤを背中に直 接塗布したところ、背中の痛みは和らぎ、やがて消失した。

インドメタシン（Ｎ−メチルグルカミンに溶解した）とナプロキセンは両方とも ヒアルロン酸に溶解するが、患者にこれらを使用したところ何らかの副作用が発 現した。しかし、トラドール（登録商標）（ケトロラックープロスタグランジン 生合成疎外剤の一種の［＋／−］型トロメタミン塩）および鎮痛薬ならびに抗炎 症薬を使用したところ、背中の痛みは緩和され、相当期間消失し、副作用は認め られなかった。これらの組成物は、背中の痛みの部分に十分に塗布した。

実施例６ 基底細胞癌に罹った一人の男性は、最初に、ある癌学者の治療を受けた。この学 者は、この病変を外科的に切除することを試み（失敗）、次にこの病変部に放射 線を照射したが成功しなかった。そこで、この患者は、フォーク博士を訪ね、出 願人の配合物（ヒアルロン酸ナトリウムおよび賦形剤を含むジクロフエナク）を 塗布してもらった。塗布は１日３回約１カ月間行われ、その病変は消失した。

この２週間、前腕部およびわずかに後方の腕部にある程度の擦傷が認められたが 、ヒアルロン酸自体の塗布によって消失した。

この消失で明らかになったのは、数種類の治療法（手術および照射）を適用して も成功しない場合でさえ、出願人の配合物の使用が成功したことである。

実施例７ もう−人の患者では、ヒアルロン酸を担体として薬剤（メトトレキサート）を乾 麿の患者に局所的に塗布した。この配合物は吸収されて、乾田は消失した。

実施例８ 患者（女性）は、線維状廠痕の形で転移が皮膚に起きており、筋骨格の形で癌が 胸郭に転移していた。

ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）中のジクロフエナク（ボルタレン）を 含む本願の配合物を局所的に塗布したところ、患者の痛みは劇的に和らぎ、患者 の皮膚および骨への転移は確実に改善された。

ヒアルロン酸ゲル（２，５％）基剤中の局所的ジクロフエナク酸（３％） 一人の開業医は、３日以内の急性外傷にヒアルロン酸ゲル（２，５％）中の局所 的ジクロフエナク酸３％の有効性を総説にまとめた。全症例の年令分布は、１８ 才から６５才であった。通常の排除基準は、妊娠、アスピリンすなわち非ステロ イド抗炎症薬、アレルギーまたは活動型消化性潰瘍を排除することであった。

全体的に、３０例から以下の印象を得ている。

１、局所的ジクロフエナク（ヒアルロン酸ナトリウムおよびジクロフエナクを含 む組成物）は明らかに、１時間以内に急速に生じる発作に対して鎮痛作用を表し た。これは、かつて我々が使用した他の非ステロイド薬ではまったく見られない 現象である。

２、治療形態としてゲルを使ったことは、患者にとって非常に受容しやすかった 。すなわち、理にかない、適用しやすく、局所的または全身的副作用がなく、衣 服を汚すことなく急速な吸収が得られた。

３、経口非ステロイド抗炎症薬に対する類似の障害の経験に基づくと、「ゲスチ メート」に対する抗炎症作用は等しく、副作用の脅威や危険はなかった。

結局、他の局所的非ステロイド抗炎症薬と比較した場合、この鎮痛効果は際立っ ており、抗炎症作用は経口非ステロイド抗炎症薬と等しく、患者の受容性は、そ の開業医が評価した他の局所的ジクロフエナクまたはピロキシカムよりはるかに 優れている。

開業医は局所的非ステロイド抗炎症薬と局所的ステロイド薬の比較に関する基本 的な序文を書いた後、この開業医は、接触皮膚炎、虫刺され、および紫外線エロ テマ（ｅｒｏｔｈｅｍａ）で前者の薬物を使用し、すべて極めて陽性の効果を示 したが、これらの領域で二重盲検Ｗ価 ３％ジクロフェン　ｄ　ｉ　ｃｌ　ｏｆｅｎ　ｉ　ｃ　ａｃｉｄ　と２．５％ヒ アルロン　ＨＤ１力組し上値 ３％ヒアルロン酸とジクロフェン　ＨＤ１３ｕＬ上価 ３％ヒアルロン　とジクロフェン　ＨＤ１！ａしＭ価 慟ｍ五通 ３％ヒアルロン　とジクロフＵ １■組Ｌｙ価 ３％ヒアルロン　とジクロフェン　ＨＤｉ影話１訂価 ３％ヒアルロン　とジクロフェン　ＨＤＩｖ組ＬＭ価 １Ｂ社（１価 ３％ヒアルロン　とジクロフェン　ＨＤ＊１例だけに痛み応答の２つの型 １、全シリーズを通して興味深いことに、局所的副作用は全（みられなかった。

そして、従来の研究から予期されるように、全身的副作用も見られなかった。こ の報告がなされてから、治療を中止すると応答する中程度の毛包炎の１症例を経 験した。そこで、治療を再開した。

２、多くの患者が、このゲルによって皮膚の線維組織および軟組織が改善された ようだと述べ、ゲルは厄介なもので衣服を汚すとも述べた。

３、局所的血栓静脈炎の１症例では、炎症を起こした血管が治療すべき領域には りめぐっているが、治療領域の血管は改善される一方、遠隔部位の血管は改善さ れなかった。さらに、非ステロイド抗炎症薬の経口投与の場合と類似していた。

＊＊＊図１〜６の写真は、基底細胞癌患者のものであり、図７の写真は、腫瘍が 後足の皮膚に誘導されたマウスのものである。患者は、この発明（２，５％ヒア ルロン酸ナトリウムゲル基剤中のジクロフェンク）に基づ（非ステロイド抗炎症 薬とヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウムも含む）を組み合わせて使用するこ とによって治療を受けた。６組の図のそれぞれは、異なった患者の写真からなり 、各写真の説明は以下の通りである。

図ＩＡおよびＩＢの説明： 患者：Ｗ、Ｄ、、男性、８２才 診断：基底細胞癌 治療：非ステロイ゛ド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図ＩＡ：１９９１ 年６月 図ＩＢ：１９９１年１２月 図２Ａおよび２Ｂの説明： 患者：Ｍ、Ｆ、、男性、４５才 診断二基底細胞癌 治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図２Ａ：１９９２年 １月 図２Ｂ　：１９９２年４月 図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄの説明：患者：Ｈ，Ａ、、男性、８２才 診断二基底細胞癌 治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図３Ａ：１９９２年 １月２６日 図３Ｂ：１９９２年３月１６日 図３Ｃ：　１９９２年１月２６日゛ 図３Ｄ：　１９９２年３月１６日 図４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄの説明：患者：　Ｒ，Ｆ、、男性、６４才 診断二基底細胞癌 治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図４Ａ：１９９２年 １月２６日 図４Ｂ　：１９９２年３月１６日 図４Ｃ：１９９２年１月２６日 図４Ｄ：１９９２年３月１６日 図５Ａ、５Ｂ、５Ｇおよび５Ｄの説明：患者：　Ｒ，Ｗ、　、男性、８６才 診断：基底細胞癌 治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図５Ａ：１９９２年 １月２６日 図５Ｂ：１９９２年３月１６日 図５Ｃ：１９９２年１月２６日、治療せず図５Ｄ：１９９２年３月１６日、治療 せず図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの説明： 患者：　Ｅ、Ｄ、、女性、７０才 診断：基底細胞癌 治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回図６Ａ：１９９２年 ４月２０日 図６Ｂ：１９９２年５月１３日 図６Ｃ：１（３９２年７月７日 図７（図７Ａおよび７Ｂ＞の説明： マウスの系：　Ｄ　Ｂ　Ａ　ｚ 腫瘍：ｐ８１５ 図７Ａ：対照、１９日 図７Ｂ二ノバントロン＋ヒアルロン酸ゲル、１９日図７Ａおよび７Ｂに示したマ ウスは、腫瘍が後足の皮膚に誘発され、投与量（２ｎｌ）のノバントロン（投与 量あたり１０＋ｗｇ）（ミドキサントロン、ｔ、ｍ、）を病変部の皮膚に塗布（ 擦り込み）した。腫瘍の大きさは明らかに縮小（図７Ｂ参照）したが、これは、 ヒアルロン酸によってこの薬剤が経皮的に運搬されていることを示している（７ 図参照）。

患者については、以下のコメントが追加される。

Ｒ，Ｗ、および図５について、読者は、図５８および５ｃで患者が背中（図５ｃ ）および側頭部（図５ａ）に基底細胞癌をもっていることに注目するであろう、 患者の年令（８６オ）が高いため、背中の基底細胞癌には患者自身がこの薬剤を 塗布できなかった。したがって、図５０の基底細胞癌は未治療のまま、増大した （図５ｄ参照）、シかし、図５ａに示した側頭部の癌には治療を行うことができ 、側頭部および前頭部の基底細胞癌に配合物を塗布した後の結果は図５ｂに示し た通りである。すなわち、基底細胞癌は消失している。したがって、この患者に 対する治療法は対照となった。

Ｒ，Ｆ、および図４について、治療の必要がある基底細胞癌の２つの領域は図４ ａおよび４ｃの矢印で示し、結果は、出願人の発明を利用して治療した後、矢印 で示した図４ｂおよび４ｄに示されている。

Ｈ，Ａ、（男性）および図３について、図３では、矢印によって基底細胛癌の２ 領域を示し、その近接写真を図３８および３ｃに示す、非ステロイド抗炎症薬お よびヒアルロン酸ゲルを用いて１日３回、１９９２年１月２６日から１９９２年 ３月１６日まで治療した後、基底細胞癌は図３ｂおよび３ｄに示すように消失し ている。

写真で明確に示されている、男性Ｍ、Ｆ、および図２についても同様である（図 ２８および図２ｂに示した応答参照）。

男性Ｗ、Ｄ、および図１について、図１８の上部の病変（上の矢印で示される） は、出願人の発明を利用した治療の後に消失しく図１ｂ）１図１ａの下部の２つ の病変は、消失の途上にある（図１ｂ参照）。

女性りおよび図６について、病変は長期間未治療のままで、徐々に患者の眼に達 している０手術をすれば必ず眼に危険が及ぶ、出願人の発明（投与量）を長期に 利用することによって、基底細胞癌の大きさは確実に縮小した。

図７について、図７ａは、後足に誘発された皮膚の腫瘍をもつマウスを示してい る。皮膚に腫瘍がある後足を剃り、そこに出願人の発明による投与量を擦り込む ことによって連続的に塗布した後、腫瘍は縮小した（図７ｂ参照）。

抗癌剤の５−フルオラシル（５ＦＵ）の担体としてのヒアルロン酸の効果も検討 された。

（腫瘍内注射の検討） Ｂ、実験モデル（２） １、方法および材料 ａ、動物：フィッシャー３４４ラツト、雄、２００〜２５０ｇ ｂ、腫瘍モデル フィッシャーの膀胱癌 腫瘍（２ａｍ　の生きている腫瘍片）をトロカールによって右側腹部に経皮的に 移植した。

Ｃ２腫瘍の大きさが約１．５ｃｍ　になったとき治療を開始した。（埋植後２週 間） １、これらの薬剤をＷによって投与した。（右側腹部）同時に正五ヶ皮にり庄■ （左側腹部）も同様に行った。

Ａ群：　Ｈ−５−ＦＵ　５ｍｇ／ｋｇ十食塩水１０．３ｍｌ　（ｉ、ｔ、）８群 ：　Ｈ−５−ＦＵ　５ｍｇ／ｋｇ　＋ＨＡ　１５＋ｎｇ／ｋｇ　０．３ｍｌ　（ ｓ。

Ｃ１） ヒアルロン酸を併用するか併用せずに３Ｈ−ＦＵを３０ゲージ針を使って、単回 投与（０，３ｍ１）で腫瘍の中心（右側腹部）に注射した。同時に、正常な皮膚 （左側腹部）への注射も同様に行った。

次いで、組織中の含有量の放射活性をカウントするために、異なった時間（１時 間、６時間）で腫瘍および皮膚を切除した。

２、結果 すべての結果を、以下の見出しで平均±Ｓ、Ｅ、で示した。

腫瘍組織　正常皮膚 （グラフの左側）　（グラフの右側） １２５−　ＦＵ＋ＨＡ群（ｎ＝４）　隆５−　ＦＵ＋ＨＡ群（ｎ＝４）ｍｓ−Ｆ Ｕ詳（ｎ＝４）　ＣＸ１５−ＦＵ群（ｎ　＝　４　）４／１２ページの図４゛参 照。

３、結論 １．５−　ＦＵ＋ＨＡ群について、腫瘍組織では放射活性が蓄積され長期間残存 したが、正常組織では急速にクリアランスされた。

（皮膚） ２．５−　ＦＵ群について、放射活性は、おもに毛細血管中への拡散によって、 腫瘍または正常組織からすぐに消失した。

、、、、、５−　ＦＵは、介在組織と毛細血管との間で自由に移行した。

癌の標的化学療法において薬剤担体としてのヒアルロン酸の効果Ａ、去１計旦ｊ シに■」Ω−（静注） 】、万汰亙主μ旦工 ａ、動物：フィッシャー３４４ラツト、雄、２００〜２５０ｇ ｂ、腫瘍モデル フィッシャーの膀胱癌 腫瘍（２市　の生きている腫瘍片）をトロカールによって右側腹部に経皮的に移 植した。

Ｃ１腫瘍の大きさが約１．５ｃｍ　になったとき治療を開始した。（移植後２週 間） 腫瘍の重量＝１．０±０．３ｇ 薬物は旺脈ａ投与された。（陰茎静脈を通して）Ａ群：　５−　ＦＵ２０ｍｇ／ ｋｇ　（３Ｈ−５−ＦＵ３０μＣｉ）中食塩水Ｂ群：　５−　ＦＵ２０ｍｇ／ｋ ｇ　（３Ｈ−５−ＦｔＪ３０ｕＣｉ）　＋ＨＡ１５ｍｇ／ｋｇ ０群：　５−　ＦＵ２０ｍｇ／ｋｇ　（３Ｈ−５−ＦＵ３０μＣｉ）＋ＨＡ１５ ｍｇ／ｋｇ ＋　（３Ｈ−ＨＡ３０μＣ１） ２、サンプルの採集 ａ、腫瘍組織および肝でのＡＤＲおよび５−　Ｆ’　Ｕの蓄積（１）薬剤投与後 の訴定皿朋＊に腫瘍を外科的に切除した（また、血液も採取した）。腫瘍の重量 を測定した（血液の遠心分離を行い、血しよう試料を得た。） ＊薬剤投与後】５分、６０分、３時間、４時間１１１．。

放射活性をカウントするために、同時に肝臓を切除した。

（２）腫瘍組織中の放射活性レベルを液体シンチレーション分光計を使ってカウ ントした。

３、結論 腫瘍組織および肝中の放射活性 １５分間　３Ｈ−５ＦＵ　（ｎ＝６）　２８１０．ｔ　１６５　１８６８０±６ ２５３Ｈ−５ＦＵ＋ＨＡ　（ｎ＝６）　３５２±１９０　２３５９３±１４６０ ３）１−５ＦＵ＋３Ｈ−ＨＡ　（ｎ＝４）　４０８７＋　６８１　３２０６０± ２１４５６０分間　３Ｈ−５ＦＵ　（ｎ＝３）　１７５１±１４９　５４５１± ８４１３８−５ＦＬｌ＋ＨＡ　（ｎ：４）　２５９９±４８９　８２６５±１８ ４９３時間　３Ｈ−５ＦＵ　（ｎ＝６）　１４９３±２２７　２２３０±４４９ ３Ｈ−５ＦＵ＋ＨＡ　（ｎ＝６）　２５１２±４４９　２８９７±３４０３Ｈ− ５ＦＵ＋３Ｈ−ＨＡ　（ｎ＝４）　３６０６±９２９　６９７７±１６３３５時 間　３Ｈ−ＦＵ　（ｎ＝３）　８５３±１２９　１１２９±７゜３Ｈ−５ＦＵ＋ ＨＡ　（ｎ＝３）　１９８１±４７９　１７５４±２４８３Ｈ−５ＦＵ＋３Ｈ− ＨＡ　（ｎ：３　２１６８±１６３　３０１８±３２５平均±Ｓ、Ｅ。

ＨＡ　：　１５ｍｇ／ｋｇ　（３０μＣＬ／ｋｇ　）５−ＦＵ　：　２０ｍｇ／ ｋｇ　（３０μＣｉ／ｋｇ　）［腫瘍組織中の放射活性」というタイトルのグラ フ（縦軸のＣＰＭを横軸に分で表した時間」　（例えば１００．２００．３００ ）での比較）を含む図のベージ５／１２の図５°参照。

１．５−ＦＵ＋ＨＡ群における腫瘍組織中の放射活性は、５−ＦＵ群のそれより 高かった。注射後３時間でＨＡを併用した場合と併用しなかった場合との間に有 意差あり（ｐ＞ｏ、０５、ＡＮＯＶＡ）。５−ＦＵ＋ＨＡ群で、長時間にわたっ て高い腫瘍白濃度が維持された。（この濃度の維持は、腫瘍的注射の試験で確か められた。） ２、この結果によれば、ＨＡの投与で腫瘍組織において５−ＦｔＪの取込みが増 大することが分かる。この現象は、ＨＡの分布（腫瘍組織では、ＨＡは細胞外マ トリックスから失われる可能性がある）および腫瘍組織の脈管の特殊性（巨大分 子の薬剤ＨＡに対する腫瘍部の血管の過剰透過性）から生じる。

この発明の範囲から逸脱することなく多くの変更が行えるので、ここに含まれる すべての記載事項は、この発明を例示するものと解釈されるべきであって、限定 すべきものではない。

肚七時閉　（昨ｆ’ａｍ　） ００６０４００１０９３　＋　ＥＰＤＩＣＬＯＩ　ｏＸＰＥＩ０４９ＦＩＧ、１ ： 紅色時Ｐａ　（時閉） ｏ０６０４００１０９３　＋　ＥＰＤＩＣＬＯＩ　ｏ　ＸＰ８０４９ＦＩＧ２“ ｊ泡＼ａ−鮪一山（庁用） ｏ０５（ＭＯＯＩ０９３　＋　ＥＰＤＩＣＬＯＩ　ｏ　ＸＰ８０４９Ｆ＋ｅ、３ ： 守 （ＣＰＭ） ＦＩＧ、　５“ １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＣＡ９３１０００６２ ２、発明の名称 局所用糸誠物 ３、特許出願人 名称　ノーファームコ　インコーホレイテッド国籍　カナダ 補正の訳文 西暦１９９４年５月４日付で請求項第１〜４衣　第５項（部分的に）、第２４〜 ６４項を補正し、更に第６５〜７２項を追加している。

独占的な所有権又は特権が請求されている発明の態様は１、　ヒトの皮膚及び／ 又は露出組織の疾患又は症状を局所治療する製剤組成物の製造に、 （１）上記皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を局所治療するのに有効な量 で薬剤及び／又は治療ｊ￥１１　及び （２）ヒアルロン酸及び／又はその狐　及び／又はヒアルロン酸の同族化合株　 類似化合株　誘導化　錯朱エステル、断片及び／又はサブユニットを使用するさ いに、 該製剤組成物を投与すべき皮膚及び／又は露出組織について５ｍｇ／ｃｍ２以上 で成分（２）を含有する所定用量で投与するとともに、成分（２）が直ぢに利用 されて、皮膚及び／又は露出組織の表皮を介して皮膚又は露出組織において治療 すべき疾患又は症状の外傷及び／又は病態度部位へ成分（１）を経皮的に送り込 むことを特長とする上記使肌 ２．　ヒアルロン酸及び／又はその坂　及び／又はヒアルロン酸の同族化合懺　 類似化合株　誘導化　錯本　エステル、断片及び／又はサブユニットがヒアルロ ン酸及び／又はその塩である請求の範囲第１項に記載の使用。

３、　ヒアルロン酸及び／又はその塩がヒアルロン酸ナトリウムである請求の範 囲第１項に記載の使凰４、　ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダ ルトン未満である請求の範囲第１．２又は３項に記載の使凧 ５、外傷及び／又は病態の部位の皮膚及び／又は露出組織の疾患及び又は症状が 基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症、真菌による病変、　“肝 ”斑、偏平上皮細胞腫、皮膚への転移性礼服　皮膚の原発性及び転移性黒色１　 ・・・の少なくとも一つから選択される請求の範囲第１．２．３又は４項に記載 の使用。

２４、疾患及び／又は症状が皮膚の原発性及び転移性黒色腫である請求の範囲第 ５項に記載の使用。

２５、疾患及び／又は症状が皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍である請求の範囲第 ５項に記載の使用。

２６、疾患及び／又は症状が性器いぼ（尖圭コンジローム）である請求の範囲第 ５項に記載の使用。

２７、疾患及び／又は症状が子宮頚癌である請求の範囲第５項に記載の使用。

２８、疾患及び／又は症状がヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）である請求の範囲第 ５項に記載の使凰２９、疾患及び／又は症状が乾１である請求の範囲第５項に記 載の使凧 ３０、疾患及び／又は症状が足のウオノメ又は妊婦の頭部脱毛である請求の範囲 第５項に記載の使凧３１、鎮痛治療にさいして、成分（１）を非ステロイド系抗 炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とするとともに、各用量中に存在する成分（２）の量を投 与される皮膚及び／又は露出組織について１０ｍｇ／ｃｍ２以上とする請求の範 囲第１．２、３又は　４項に記載の使凰 ３２、基底細胞癌、光線性角化症、肝斑、偏平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌 、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫脹　性器いぼ（ 尖圭コンジローム）、子宮頚癌、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、乾舷　足のウ オノメ、妊婦の頭部脱毛から選択される疾患及び／又は症状を治療するさいに、 （１）ヒトの皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を局所治療するのに有効な 量の薬剤及び／又は治療舷及び （２）ヒアルロン酸及び／又はその服　及び／又はヒアルロン酸の同族化合抹　 類似化合観　誘導化　錯朱エステル、断片及び／又はサブユニット、からなる所 定用量の製剤組成物を皮膚及び／又は露出組織に局所投与することからなる方法 において、の局所投与に好適な形態にし、そして投与すべき皮膚及び／又は露出 組織について５ｍｇ／Ｃｍ２以上で成分（２）を含有する所定用量で投与すると ともに、成分（２）が直ちに利用されて、皮膚及び／又は露出組織の表皮を介し て治療すべき疾患又は症状の外傷及び／又は病態部位へ成分（１）を経皮的に送 り込むことを特長とする上記使凰 ３３、（１）ヒトの皮膚及び／又は露出組織の痛みを局所治療するのに有効な量 の薬剤及び／又は治療ＩＩ、及び（２）ヒアルロン酸及び／又はその服　及び／ 又はヒアルロン酸の同族化合株　類似化合株　誘導に、錯（札　エステル、断片 及び／又はサブユニットからなる所定用量の製剤組成物を皮膚及び／又は露出組 織に局所投与することからなる局所鎮痛治療方法において、該所定用量の該製剤 組成物を皮膚及び又は露出組織への局所投与に好適な形態にし、゛そして投与す べき皮膚及び／又は露出組織について１０ｍｇ／ａｍ２以上で成分（２）を含有 する所定用量で投与するとともに、成分（２）か直ちに利用されて、皮膚及び／ 又は露出組織の表皮を介して治療すべき疾患又は症状の外傷及び／又は病態部位 へ成分（１）を経皮的に送り込むことを特長とする治療方も ３４、成分（２）が７５０，０００ダルトン未満の分子量をもつヒアルロン酸ナ トリウムである請求の範囲第３２項に記載の方法 ３５、成分（２）が７５０，０００ダルトン未満の分子量をもつヒアルロン酸ナ トリウムである請求の範囲第３３項に記載の方法 ３６、成分（１）が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求の範囲第 ３２．３３．３４又は３５項に記載の方法 ３７、　Ｎ５ＡＩＤがジクロツェナフナトリウムである請求の範囲第３６項に記 載の方法 ３８、成分（２）が１５０，０００〜２２５，０００ダルトンの分子量をもつヒ アルロン酸ナトリウムである請求の範囲第３２．３３．３４．３５．３６又は３ ７項に記載の方法 ３９、Ｎ５ＡＩＤがジクロフエナク、ジクロツェナフナトリウム、イブブロフエ ス　プロキンカム、フルニクセン、及びフルニクセンメグルミンから選択される 請求の範囲第３６項に記載の方志 ４０、成分（１）が抗癌剤である請求の範囲第３２又は３４項に記載の方法 ４１、製剤組成物がさらに適当な局所賦形剤からなる請求の範囲第３２．３３． ３４．３５．３６．３７．３８．３９又は４０項に記載の方法 ４２、疾患又は症状が基底細胞癌である請求の範囲第３２又は３４項に記載の方 法 ４３　疾患又は症状が光線性角化症である請求の範囲第３２又は３４項に記載の 方広 ４４、疾患又は症状が肝斑である請求の範囲第３２又は３４項に記載のカム ４５、疾患又は症状が偏平上皮細胞腫である請求の範囲第３２又は３４項に記載 の方広 ４６、疾患又は症状が皮膚への転移性乳癌である請求の範囲第３２又は３４項に 記載のカム ４７、疾患又は症状が皮膚の原発性及び転移性黒色腫である請求の範囲第３２又 は３４項に記載の方広４８、疾患又は症状が皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍であ る請求の範囲第３２又は３４項に記載の方広４９、疾患又は症状が性器いぼ（尖 圭コンジローム）である請求の範囲第３２又は３４項に記載の方ｔム５０　疾患 又は症状が子宮頚癌である請求の範囲第３２又は３４項に記載の方γ九 ５１、疾患又は症状かヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）である請求の範囲第８２又 は３４項に記載の方広５２、疾患又は症状か乾量である請求の範囲第３２又は３ ４項に記載のカム ５３、疾患又は症状か足のウオノメである請求の範囲第３２又は３４項に記載の 方広 ５４、疾患又１ｊ症状か妊婦の頭部脱毛である請求の範囲第３２又は３４項に記 載の方ｌム ５５、何週間にもわたって１日に何度も投与を行う請求の範囲第３２．３３．３ ４．３５．３６．３７．３８．３９．４０．４１．４２．４３．４４．４５．４ ６．４７．４８．４９．５０．５１．５２．５３又は５４項に記載の方広 ５６、（１）ヒトの皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療する薬剤及び ／又は治療ＩＩ、及び（２）ヒアルロン酸及び／又はその服　及び／又はヒアル ロン酸の同族化合憾　類似化合檄　誘導化　錯化　エステル、断片及び／又はサ ブユニットからなる所定用量の製剤組成物を使用して、基底細胞豚　光線性角化 症、肝斑、偏平上皮細胞腫、皮膚への転移性礼服　皮膚の原発性及び転移性黒色 腫、皮膚の悪性疾患及び／又は種豚　性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頚豚 　ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、乾舷　足のウオノメ、妊婦の頭部脱毛を局所 治療するさいに、該所定用量をヒトの皮膚及び／又は露出組織へ局所投与するの に好適な量とするともに、成分（２）の量を投与すべき皮膚又は露出組織につい て５ｍ　ｇ　／　ｃ　ｍ　２以上とする使凰５７、（１）ヒトの皮膚及び／又は 露出組織を鎮痛治療する薬剤及び／又は治療ＩＪ、及び（２）ヒアルロン酸及び ／又はその服　及び／又はヒアルロン酸の同族化合恢類似化合狼　誘導（札　錯 化　エステル、断片及び／又はサブユニットからなる所定用量の製剤組成物を使 用して、皮膚及び／又は露出組織を局所鎮痛治療するさいに、該所定用量をヒト の皮膚及び／又は露出組織−２局所投与するのに好適な量とするとともに、成分 （２）の量を投与すべき皮膚又は露出組織について１０ｍｇ／Ｃｍ２以上とする 使用。

５８、成分（２）か７５０，０００ダルトン未満の分子量をもつヒアルロン酸ナ トリウムである請求の範囲第５６項に記載の使用。

５９、成分（２）が７５０，０００ダルトン未満の分子量をもつヒアルロン酸ナ トリウムである請求の範囲第５７項に記載の使用。

６０、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が１５０，０００〜２２５，０００ダル トンである請求の範囲第５８又は５９項に記載の使用。

６１、製剤組成物かさらに適当な局所賦形剤からなる請求の範囲第５６．５７． ５８．５９又は６０項（こ記載の使用。

６２、成分（１）が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求の範囲第 ５６．５７．５８．５９．６０又は６１項に記載の使用。

６３、Ｎ５ＡＩＤがジクロツェナフナトリウムである言責求の範囲第６２項に記 載の使用。

６４、成分（１）が抗癌剤である請求の範囲第５６又１ま５８項に記載の使用。

６５、抗癌剤かツノ１シトロンである請求の範囲第６４項に記載の使用。

６６、疾患又は症状が基底細胞癌である請求の範囲第５６又は５８項に記載のカ ム ６７　疾患又は症状が光線性角化症である請求の範囲第５６又は５８項に記載の 方広 ６８、疾患又は症状が肝斑である請求の範囲第５６又５８項に記載のカム ６９、疾患又は症状か偏平上皮細胞腫である請求の範囲第５６又は５８項に記載 のカム ７０、疾患又は症状が皮膚への転移性乳癌である工冑求の範囲第５６又は５８項 に記載の方広 ７１　疾患又は症状が皮膚の原発性及び転移性黒色腫である請求の範囲第５６又 は５８項に記載の方広７２、疾患又は症状か皮膚の悪性疾患及び／又（ヨイ吏用 である請求の範囲第５６又は５８項に記載の方塩平成　６年　８月２２円Ｓ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 独占的な所有権又は特権が請求されている本発明の態様は以下の通りである。 １．疾患又は症状に罹患した治療を必要とするヒト患者の皮膚及び／又は露出組 織の病態及び／又は外傷の部位に局所投与するための複数の有効非毒性用量の組 成物から成る製剤組成物であって、このような各々の用量が病態及び／又は外傷 部位の皮膚及び／又は露出組織の疾患及び／又は症状の治療のための治療的有効 非毒性（対患者）用量の薬剤並びに疾患又は症状の病態及び／又は外傷部位に薬 剤（の輸送を促進するが又は輸送を引き起こすために）を輸送するための有効非 毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩及び／又はヒアルロン酸の同族化合物 、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットを含有す る組成物。 ２．製剤組成物を構成する複数の有効非毒性用量の各組成物が組成物が適用され る皮膚及び／又は露出組織１ｃｍ２当たり少なくとも約５〜１０ｍｇのヒアルロ ン酸の形態を含有する請求項１記載の製剤組成物。 ３．ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類 似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットがヒアルロン 酸及び／又はその壇である請求項１又は２記載の製剤組成物。 ４．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求項 １、２又は３記載の製剤組成物。 ５．外傷及び／又は病態の部位の皮膚及び／又は露出組織の疾患及び／又は症状 が基底細胞癌、前癌性のしばしぼ再発性の光線性角化錠性病変、真菌性病変、“ 肝”斑、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫 、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、 並びに子宮頸のＨＰ部位を含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬 と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛の少なくとも１ つから選択される請求項１、２、３又は４記載の製剤組成物。 ６．薬剤がブロスタグランジン合成を阻害する有効非毒性用量を含有する請求項 １、２、３、４又は５に記載の製剤組成物。 ７．薬剤が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求項６記載の製剤組 成物。 ８．薬剤が抗癌薬である請求項１、２、３、４又は５記載の製剤組成物。 ９．抗癌薬がノバントロンから選択される請求項８記載の製剤組成物。 １０．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロ ラックの（＋／−）トロメタミン塩から選択される請求項７記載の製剤組成物。 １１．ＮＳＡＩＤがイブプロフェン、ピロキシカム、プロピオン酸誘導体、アセ チルサリチル酸及びフルニキシンから選択される請求項７記載の製剤組成物。 １２．複数の用量から成る局所適用経皮（皮内）浸透性（表皮を最良標的とする ）全身性独立作用性（事実上血液を介して作用しない）製剤組成物であって、各 用量は局所適用に適した製剤賦形剤、（基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の 光線性角化症性病変、真菌性病変、“肝”斑、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性 乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器い ぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰ部位を含むＨＰＶ（ヒ ト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊 娠女性の頭髪の抜け毛の少なくとも１つから選択される皮膚及び露出組織の疾患 及び／文は症状を治療しそして消散するのを助けるための）治療的有効な非毒性 （対患者）用量のジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラ ックの（＋／−）トロメタミン塩から選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳ ＡＩＤ）、並びにヒアルロン酸の形態での疾患又は症状の表皮を含む皮膚又は露 出組織の部位へのＮＳＡｌＤの迅速な輸送を促進又は惹起してそこにとどまる時 間を延ばしてブロスタグランジン合成を遮断することにより疾患又は症状の治療 を助長し、消散を助長するための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその 塩から成る組成物。 １３．皮膚及び／又は露出組織に薬剤を輸送するのに有効な非毒性用量のヒアル ロン酸及び／又はその塩が用量を適用すべき疾患又は症状の皮膚又は露出組織領 域の各々１ｃｍ２当たり約５ｍｇ〜１０ｍｇを上回る請求項１２記載の製剤組成 物。 １４．ヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量が７５０，０００ダルトン未満で ある請求項１３記載の製剤組成物。 １５．用量が採用されヒトの疾患又は症状を治療するために皮膚に適用される製 剤組成物であり、以下の：（１）ヒトの疾患又は症状を治療するのに適した薬物 及び／又は治療薬、並びに （２）ヒトの皮膚及び／又は露出組織に投与するのに適した形態のヒアルロン酸 及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体 、錯体、エステル、断片及びサブユニット を含有する製剤組成物であって、上記組成物から採用され、投与される有効非毒 性用量の成分（１）及び（２）を含む有効用量が（ｉ）外傷及び／又は病態の部 位に対して治療すべき部位での浸透によりヒトの上記疾患又は症状を治療する場 合に皮膚及び／又は露出組織に役に立ち、そして（ｉｉ）表皮を含む皮膚中に経 皮投与時に直ちに治療すべき部位に成分（１）（の輸送を促すか又は引き起こす ために）を輸送して長期間残留させ、そこに蓄積させ、リンパ系を経て排出させ る有効非毒性用量の成分（２）を含有することを特徴とする製剤組成物。 １６．有効非毒性用量の成分（２）が製剤組成物から採用される用量が適用され る皮膚又は露出組織当たり少なくとも約５〜１０ｍｇ／ｃｍ２の有効非毒性用量 を包含する請求項１５記載の製剤組成物。 １７．ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、 類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットがヒアルロ ン酸及び／又はその塩である請求項１５又は１６記載の製剤組成物。 １８．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求 項１５、１６又は１７記載の製剤組成物。 １９．薬物及び／又は治療薬が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請 求項１５、１６、１７又は１８記載の製剤組成物。 ２０．（１）皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するための治療的有 効量の薬物及び／又は治療薬；並びに（２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及 び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断 片及びサブユニット を含有する製剤組成物であって、上記組成物が（ａ）皮膚及び／又は露出組織に 投与するのに好適な投与形態であり；そして （ｂ）（ｉ）成分（１）が治療すべき皮膚及び／又は露出組織の部位での浸透に より上記疾患又は症状を治療するための有効用量であり、（ｉｉ）成分（２）が 治療すべき疾患又は症状の外傷及び／又は病態の部位に対して皮膚又は露出組織 へ経皮的に成分（１）（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送して、組成物 が長期間存在し、蓄積するのに直ちに役立つような量及び形態であり、成分（２ ）が外傷及び／又は病態部位に対して皮膚又は露出組織中への経皮的投与時に成 分（１）（の輸送を促進又は惹起する）を輸送するための有効非毒性用量である すことを特徴とする製剤組成物。 ２１．組成物中のヒアルロン酸の形態がヒアルロン酸及び／又はその塩を包含す る請求項２０記載の組成物。 ２２．組成物中のヒアルロン酸形態の有効用量が適用される皮膚又は露出組織１ 平方センチメートル（ｃｍ２）当たり約５〜１００ｍｇを上回る請求項２０又は ２１記載の組成物。 ２３．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求 項２０、２１又は２２記載の組成物。 ２４．薬剤が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求項２０、２１、 ２２又は２３記載の組成物。 ２５．薬剤が抗癌薬である請求項２０、２１、２２又は２３記載の組成物。 ２６．治療に際して皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するための製 剤組成物の製造においての使用が（１）薬物及び／又は治療薬；並びに （２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、 類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット であって、組成物から採用される用量が各々；（１）治療的有効量の上記薬物及 び／又は治療薬；及び（２）治療的有効量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及 び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断 片及びサブユニットを含有し、製剤組成物が、製剤組成物から採用される各用量 に関して成分（２）の量が治療すべき皮膚及び／又は露出組織の表皮中に皮膚及 び／又は露出組織の疾患及び／又は症状により引き起こされる外傷及び／又は病 態の部位に経皮的に成分（１）を輸送するのに直ちに役立ち、成分（２）が外傷 及び／又は病態の部位に対して皮膚又は露出組機中に（例えば表皮中に）成分（ １）（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送するための有効非毒性用量であ るすことを特徴とする使用。 ２７．成分（２）が約７５０，０００ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン 酸及び／又はその塩である請求項２６記載の使用。 ２８．組成物から採用される（組成物から採用すべき）そして皮膚及び／又は露 出組織に適用される組成物の量中の成分（２）の用量が適用すべき皮膚又は露出 組織１ｃｍ２当たり約５〜１０ｍｇを超える用量で存在する請求項２６又は２７ 記載の使用。 ２９．成分（１）が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求項２６、 ２７又は２８記載の使用。 ３０．治療に際して皮膚及び／又は露出組織の外傷及び／又は病態の部位の疾患 又は症状を処置するための製剤組成物の製造における使用が、 （１）ブロスタグランジン合成を阻害する薬物及び／又は治療薬；並びに （２）ヒアルロン酸及び／又はその塩 であって、用量が治療的有効量の上記薬物及び／又は治療薬並びに治療的有効量 の約７５０，０００ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸及び／又はその 塩を含有し、成分（２）の量が成分（１）を処置すべき皮膚又は露出組織の部位 の表皮中に経皮的に輸送するのに直ちに役立ち、成分（２）が皮膚又は露出組織 中に成分（１）を輸送する（輸送を促進する）ための有効非毒性量であることを 特徴とする使用。 ３１．成分（２）の用量が組成物が適用される皮膚又は露出組織１ｃｍ２当たり ５〜１０ｍｇを超える用量である請求項３０記載の使用。 ３２．表皮中に輸送するための皮膚又は露出組織への投与を容易にする形態を提 供する製剤適合性賦形剤を含有する請求項２０、２１、２２、２３、２４又は２ ５記載の製剤組成物。 ３３．リボン状ゲルとしてチューブから絞り出されるゲルを包含し、用量が有効 非毒性量の薬剤を合有する“Ｘ”ｃｍの長さのリボン状ゲルの形態及びヒアルロ ン酸の形態である請求項３２記載の製剤組成物。 ３４．有効量の薬剤及び有効量のヒアルロン酸形態を含有する用量でジャーから すくい出されるべきジャーから取り出されるクリームから成る請求項３２記載の 製剤組成物。 ３５．ゲル、ローション又はクリームから選択される形態から成る請求項３２記 載の製剤組成物。 ３６．局所適用に適した製剤賦形剤、ブロスタグランジン合成を阻害する（疾患 文は症状を治療し、消散を促進するのに）治療的に有効な非毒性用量の薬剤、並 びに処置すべき疾患又は症状の部位の皮膚又は露出組織に薬剤を経皮的に皮膚中 に輸送する（の輸送を促進する）ための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又 はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、 エステル、断片及びサブユニットを含有する非毒性用量の組成物を局所投与し、 組成物を皮膚及び／又は露出組織に塗り広げることから成る皮膚又は露出組織の 疾患又は症状の治療方法。 ３７．ヒアルロン酸の形態がヒァルロン酸及びその塩である請求項３６記載の方 法。 ３８．ヒアルロン酸の量が用量の組成物が適用される皮膚又は露出組織について 約５ｍｇ／ｃｍ２を上回る請求項３６又は３７記載の方法。 ３９．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求 項３６、３７又は３８記載の方法。 ４０．治療が何週間にも亘って毎日適用される請求項３６、３７、３８及び３９ 記載の方法。 ４１．薬剤が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である請求項３６、３７、 ３８、３９及び４０記載の方法。 ４２．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロ ラックの（＋／−）トロメタミン塩から選択される請求項４１記載の方法。 ４３．ＮＳＡＩＤがイブプロフェン、ピロキシカム、プロピオン酸誘媒体、アセ チルサリチル酸及びフルニキシンから選択される請求項４１記載の方法。 ４４．治療が外傷又は病態を取り除くために有効用量の組成物を何週間も毎日多 数回適用することから成る請求項４１、４２又は４３記載の治療方法。 ４５．複数の用量の（ａ）薬剤及び（ｂ）ヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸 ナトリウムの各々を含有し、各用量が皮膚の疾患及び／又は症状を治療するため の有効非毒性用量の薬剤及び薬剤を病態及び／又は外傷の部位に応じて皮膚及び ／又は露出組織に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はヒア ルロン酸ナトリウムを含有するヒトの皮膚及び／又は露出組織に局所適用するた めの組成物を含入する容器。 ４６．薬剤を皮膚及び／又は露出組織中に輸送するためにヒアルロン酸及び／又 はヒアルロン酸ナトリウムが約７５０，０００ダルトン未満の分子量を有する請 求項４５記載の容器。 ４７．有効用量のヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸ナトリウムが排出用量中 に５ｍｇ／ｃｍ２を上回るヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸ナトリウムの用 量で存在する請求項４５記載の容器。 ４８．疾患及び／又は症状を治療するために外傷及び／又は病態の部位の皮膚又 は露出組織に適用するのに用いるために容器中の有効用量の組成物を容器から取 り出し易くするために手段が提供される請求項４５、４６又は４７記載の容器。 ４９．容器がチューブであり、上記手段がチューブから放出するために有効用量 の放出を促すためのチューブの開口を包含する請求項４８記載の容器。 ５０．皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するためにヒトの外傷及び ／又は病態の皮膚及び／又は露出組織の、その上の又はその中の部位に輸送され る、ブロスタグランジン合成を阻害する製剤組成物中の治療的有効量の薬剤の経 皮（皮内）供給であって、ブロスタグランジンの合成を遮断するために外傷及び ／又は病態の皮膚及び／又は露出組織部位に薬剤（の輸送を促進又は惹起するた めに）を外傷及び／又は病態の部位に対する表皮に輸送するのに十分な有効非毒 性量のヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する組成物中の治療的有効非毒性（ 対患者）用量のブロスタグランジン合成を阻害する薬剤を局所投与することから 成る供給。 ５１．ヒアルロン酸及び／又はその塩の量が組成物を適用すべき皮膚及び／又は 露出組織当たり少なくとも約５ｍｇ／ｃｍ２を上回る請求項５０記載の経皮供給 。 ５２．ヒアルロン酸及び／又はその塩の分子量が約７５０，０００ダルトン未満 である請求項５０又は５１記載の経皮供給。 ５３．薬剤が皮膚及び／又は露出組織における腫瘍又は悪性疾患に投与するため の抗癌薬を包含する請求項５０、５１又は５２記載の経皮供給。 ５４．薬剤が組成物の用量中の１０ｍｇのノバントロンであり、ヒアルロン酸及 び／又はその塩がノバントロンの経皮輸送のために皮膚又は露出組織１ｃｍ２当 たり約５ｍｇ以上のヒアルロン酸ナトリウムで存在し、組成物の約２．５％であ る請求項５３記載の経皮供給。 ５５．ヒトの皮膚及び／又は露出組織に組成物を適用することにより疾患又は症 状を治療するための製剤組成物の使用であって、投与される組成物の量が局所適 用に適した製剤賦形剤とともに治療的有効非毒性（対ヒト）量のブロスタグラン ジン合成を阻害する薬剤及び有効非毒性用量の皮膚及び／又は露出組織当たり少 なくとも約５ｍｇ／ｃｍ２の約７５０，０００グルトン未満の分子量を有する処 置すべき疾患又は症状の部位の皮膚特に表皮中に経皮的に薬剤を輸送し（薬剤の 輸送を促進又は惹起する）、それによってブロスタグランジン合成を阻害してマ クロファージ（及びＮ，Ｋ，細胞）が疾患又は症状を消散できるようにするのに 有効なヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する使用。 ５６．疾患又は症状に罹患したヒトの皮膚及び露出組織の痔痛の軽減方法であっ て、痛痛を軽減する有効非毒性用量の薬剤及び疼痛を軽減するためにパチーニ神 経束に近位の表皮中にヒアルロン酸の形態により薬剤を経皮輸送するために適用 される皮膚又は露出組織１ｃｍ２当たり１０〜２０ｍｇを超える量での有効非毒 性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物 、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニットを含有する組成 物を投与することから成る方法。 ５７．ヒアルロン酸の形態がヒアルロン酸及び／又はその塩である請求項５６記 載の疼痛の軽減方法。 ５８．薬剤がＮＳＡＩＤである請求項５６又は５７記載の疼痛軽減方法。 ５９．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求 項５６、５７又は５８記載の方法。 ６０．疼痛を軽減するために用量が採用され、疼痛に罹患したヒトの皮膚及び／ 又は露出組織に適用される組成物であって、採用され適用され得る複数の用量を 包含し、各用量が有効非毒性用量のＮＳＡＩＤ、並びに疼痛を軽減するためにパ チーニ神経束（神経終末の表在神経束）に近位の表皮中にヒアルロン酸の形態に より薬剤を経皮輸送するために適用される皮膚又は露出組織１ｃｍ２当たり１０ 〜２０ｍｇを越える量での有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及 び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断 片及びサブユニットを含有する組成物。 ６１．ヒアルロン酸の形態がヒアルロン酸及び／又はその塩である請求項６０記 載の組成物。 ６２．ヒアルロン酸の形態の分子量が約７５０，０００ダルトン未満である請求 項６０又は６１記載の組成物。 ６３．容器から有効用量が放出するのを助長するための手段を包含する容器中の 請求項６０、６１又は６２記載の組成物。 ６４．容器がチューブであり、上記手段が有効用量の組成物が放出される予定直 径の開口から成る請求項６３記載の組成物。