HU225963B1 - Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses Download PDF

Info

Publication number
HU225963B1
HU225963B1 HU9303283A HU9303283A HU225963B1 HU 225963 B1 HU225963 B1 HU 225963B1 HU 9303283 A HU9303283 A HU 9303283A HU 9303283 A HU9303283 A HU 9303283A HU 225963 B1 HU225963 B1 HU 225963B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
hyaluronic acid
sodium hyaluronate
sterile water
daltons
Prior art date
Application number
HU9303283A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303283D0 (en
HUT70440A (en
Inventor
Rudolf Edgar Dr Falk
Samuel S Dr Asculai
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of HU9303283D0 publication Critical patent/HU9303283D0/hu
Publication of HUT70440A publication Critical patent/HUT70440A/hu
Publication of HU225963B1 publication Critical patent/HU225963B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás, új, gyógyászatilag hatásos anyagot és hialuronsavat vagy ennek sóját tartalmazó, helyi alkalmazású, a hatóanyagot a szövet beteg vagy sérült helyére továbbító és ott megtartó készítmények előállítására. Ezek a készítmények, például a bőr és a fedetlen (exponált) szövetek alábbi betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére alkalmazhatók: bazális sejtkarcinóma, aktinikus elszarusodási károsodások.
A jelen találmány az ilyen kezelések céljára alkalmazható és a hatóanyagnak a kezelendő helyre jutását elősegítő készítmények és gyógyszerformák előállítására vonatkozik.
A bazális sejtkarcinómát jelenleg sebészi úton kezelik. Valamennyi károsult szövetet, az összes körülötte levő és alatta elhelyezkedő szövetekkel (irha, felhám és bőr alatti rész) együtt kivágják. Egyes esetekben a sebészi eljárás a beteg egészsége szempontjából szükséges ugyan, azonban más vonatkozásban veszélyezteti a beteget (például a beteg halántékáról egy károsodott rész eltávolítása a beteg egészségét veszélyeztetheti).
Az aktinikus elszarusodási károsodásokat hasonlóképpen látják el; a sérült rész eltávolítására folyékony nitrogént is alkalmaznak.
A fenti betegségek és állapotok általában a felhámban lépnek fel (legalábbis legnagyobb részben; továbbá kiterjedhetnek az irhára és felfelé a szarurétegen át).
A hialuronsav természetben előforduló glükóz-amino-glikán. Molekulatömege 55 000 daltontól felfelé váltakozhat, igen viszkózus oldatokat képez. Ami a hialuronsav pontos molekulatömegét illeti - természetes, biológiai vonatkozásban - ez még eléggé bizonytalan; ha a hialuronsav molekulatömegét kell meghatározni, akkor az alkalmazott mérőmódszertől, a hialuronsav eredetétől és elkülönítésének módszerétől függően más-más értékeket kapunk. A hialuronsav állati szövetekben - például a gerincfolyadékban, szemfolyadékban, ízületi nedvben, tyúktaréjban, bőrben és egyes sztreptokokkuszokban - fordul elő. Különböző tisztasági fokú hialuronsavat állítottak elő. A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy állítólag magas tisztasági fokú és állítólag mellékreakcióktól és gyulladást előidéző hatástól mentes hialuronsavat írnak le; azt állítják, hogy e készítmény molekulatömege 750 000 daltonnál, előnyösen 1 200 000 daltonnál nagyobb, és ezt a hialuronsavat különböző kóros ízületi állapotok terápiás ellátására javasolják.
Az idézett szabadalomban igényelt hialuronsav HealonR néven kereskedelmi forgalomban van.
A 4 801 619 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavat ismertetnek, amelynek molekulatömege körülbelül 3*10® dalton vagy nagyobb, és ízületen belüli alkalmazása az ízületi folyadék proteoglikán-tartalmát csaknem normális szintre képes csökkenteni. E szabadalom szerint ez a hatás pozitívan befolyásolja az Ízület proteoglikán-metabolizmusát. A szabadalom szerint ez a hialuronsav mind gyulladásos kóros állapotok, mind a tünetkezelő szerek, például kortikoszteroid készítmények alkalmazása következtében beálló degenerálódás kezelésére használható. így világossá válik, hogy eléggé magas molekulatömegű hialuronsav állítólag megszünteti a kortikoszteroidok vagy hasonló hatásokat kiváltó más tünetkezelő szerek által előidézett mellékhatásokat. A szabadalom szerint, ha kortikoszteroidokat alkalmaznak, akkor az izületi üregben a hialuronsav mennyisége jelentősen növekszik és - a szerzők szerint - hialuronsavkészítményeiknek igen pozitív hatása van az olyan klinikai tünetekre, mint a fájdalom, duzzadás és bénaság.
Az idézett szabadalomban megállapítják, hogy a találmány célját úgy érik el, hogy 3*10® daltonnál, előnyösen 4*10® daltonnál nagyobb átlagos molekulatömegű hialuronsav hatásos mennyiségét az ízületbe fecskendezik; az alkalmazott hialuronsav molekulatömege általában nem haladja meg a 7*10® daltont. Megállapítják továbbá, hogy az adagolt hialuronsav előnyös mennyisége 5 mg és 80 mg közötti tartományban van. Minden egyes adagolás során általában 60 ml-nél, például 20 ml-nél kisebb térfogatú vizes oldatot alkalmaznak, amely a hialuronsavat vagy sóját tartalmazza. Célszerű a savat vízben oldva (2 tömeg%nál kisebb koncentrációban, a fiziológiai pH-értékre állítva), például vízben oldható nátriumsója alakjában adagolni. A pontos mennyiség az adott kezelésre szoruló ízülettől függ.
A Merck Index jellemzése szerint a hialuronsav molekulatömege eredetétől, előállításának módszerétől és meghatározási módszerétől függően 50 000 és 8*10® tartományban van. A Merck Index közlése szerint a hialuronsav sebészi (szemészeti) segédanyag.
A 4 808 576 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetése szerint a hialuronsav jól ismert szer traumák szövődményeinek csökkentésére emlősök ízületi szöveteiben, ha közvetlenül a trauma által érintett ízületi szövetbe fecskendezik; ebben az esetben, ha a trauma által érintett szövettől távolabbi helyen alkalmazzák, akkor az emlős szervezetében végbemenő természetes folyamatok szállítják a hialuronsavat a trauma által érintett szövethez. E szabadalom értelmében tehát a hialuronsav bármilyen, terápiában alkalmazható formában általában az érintett testrésztől távoleső helyen - például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy topikus (helyi) úton - adagolható.
Az idézett szabadalom állítása szerint ez a tény a hialuronsav használatát célszerűvé és vonzóvá teszi, így például - az idézett szabadalom szerint - ló vagy ember ízületi gyulladásának hialuronsavas kezelése már nem igényli a nehézkes, ízületen belüli injekció alkalmazását.
A 4 725 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszerre vonatkozik, amellyel egy emlős gazdaszervezet védekezőkészsége növelhető vagy szabályozható úgy, hogy az emlősnek terápiásán hatásos mennyiségű hialuronsavat adagolnak.
Az idézett szabadalom 1. oszlopának 43-46. sorai szerint a találmány azon a váratlan felismerésen ala2
HU 225 963 Β1 pul, hogy hialuronsav adagolása az emlősállat védekező készségét jelentősen növeli.
Az idézett szabadalomban az alkalmazott hialuronsav kereskedelmi neve Healon (beszerzési helye: Pharmacia AB, Uppsala, Svédország; a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tulajdonosaként is a Pharmacia AB céget nevezik meg). A szabadalmi leírás 4. oszlopának 19. sorában közük, hogy egy betegük fertőzéseit nehezen tudták kezelni, és ezért egyedül hialuronsav adagolása helyett - amelyet a beteg szervezete védekezőkészségének növelésére adagoltak - a betegnek a hialuronsawal együtt antibiotikumot is adagoltak. E szabadalom olvasása során arra a következtetésre juthatunk, hogy az antibiotikumot a hialuronsawal kombinálva alkalmazták, azonban valójában a hialuronsavat szubkután úton alkalmazták, és - mivel a betegük szívbetegségben is szenvedett - a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén ezt úgy értelmezheti, hogy antibiotikumot valószínűleg csak akkor adagolhattak a hialuronsawal egy időben, ha ezt külön (valószínűleg) intravénásán vagy (kisebb valószínűséggel) intramuszkulárisan adták. Így - az idézett szabadalom kitanítása szerint - a hialuronsavat abból a célból adagolták, hogy a fertőzések esetleges kialakulását meggátolják (azaz a gazdaszervezet védekező készségét növeljék), és nem más okok miatt.
A 4 636 524 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan térhálósított hialuronsavat ismertet önmagában, vagy más, hidrofil polimerekkel keverve -, amelyek különböző anyagokat vagy kovalensen kötött, kis molekulatömegű anyagokat tartalmaznak, és ezek előállításának eljárásait is közli. E termékek állítólag számos módon, például kozmetikai készítményekben és a hatóanyagot célba juttató (szállító) rendszerekben alkalmazhatók.
Az utóbb idézett szabadalomban megállapítják továbbá, hogy a hialuronsav - mint ismeretes - biológiailag elviselhető (tolerábilis) polimer olyan értelemben, hogy az emberi szervezetbe adagolva immunválaszt vagy más típusú választ nem vált ki, s ezért a térhálósított hialuronsavgélek különféle orvosi célra használhatók. A szabadalom állítása szerint a más polimerekkel vagy kis molekulatömegű anyagokkal módosított, térhálós gélek a gyógyszerhatóanyagot szállító (célba juttató) eszközként alkalmazhatók. így például - állítólag - a feltalálók azt tapasztalták, hogy a térhálós hialuronsav gélbe beépített heparin antitrombogén hatását megtartotta.
A szerzők állítása szerint azt találták továbbá, hogy a hialuronsav térhálós géljei az azokban diszpergált, azonban a makromolekuláris mátrix szerepét játszó gélhez kovalensen nem kötött, kis molekulatömegű anyag felszabadulását képesek lassítani.
A 4 736 024 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan új, topikus gyógyszereket ismertet, amelyek (i) egy farmakológiailag aktív anyagot nagy farmakológiailag aktív anyagok keverékét tartalmazzák aktív formában vagy topikus alkalmazásra használható formában; és (ii) egy topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagot tartalmaznak, amely hialuronsavat vagy hialuronsav valamilyen molekuláris frakcióját, vagy e savak alkálifémmel, alkáliföldfémmel, magnéziummal, alumíniummal, ammóniumcsoporttal alkotott sóját, vagy valamilyen farmakológiailag hatásos anyagot, adott esetben további, célszerű, topikus alkalmazásra használható vivőanyaggal együtt tartalmaznak.
A jelen szabadalmi bejelentés szerzői ismerik továbbá az 1986 január 6-án publikált, 61000017 számú japán szabadalmi dokumentumot, amelynek angol nyelvű kivonata megállapítja, hogy az idézett japán szabadalmi dokumentum hialuronsav, vagy térhálósított hialuronsav, vagy azok sóinak alkalmazására vonatkozik hatóanyagként karcinómás áttételek meggátlására.
Az idézett szabadalom kivonata szerint 1,0%-nál több hialuronsavat oldanak alkalikus kémhatású vizes oldatban, és előnyösen - a teljes oldatra vonatkoztatva - több mint 50% vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, acetont, dioxánt adnak hozzá.
Előnyösen 12-14 pH-értéket állítanak be. Ezután többfunkciós csoportot hordozó (multifunkcionális) epoxivegyületet adnak hozzá, és az elegyet 10-60 °C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten 24 órán át reagáltatják. A térhálósított hialuronsav vagy sójának térhálósodási arányát a hialuronsav vagy sója és a több funkciós csoportot hordozó epoxivegyület mólviszonyának a változtatásával szabályozzák. Előnyös olyan hialuronsav alkalmazása, amelynek belső viszkozitása 0,2-30, és molekulatömege 4000 és 2 millió között van. Felnőtt számára a klinikai dózis hialuronsavban vagy térhálósított hialuronsavban kifejezve általában naponta 25 mg-5 g (orális adagolással), injekcióban adagolva 10 mg-2,5 g/liter. A kivonat állítása szerint ennek előnye abban áll, hogy a hialuronsavnak nincsenek mellékhatásai - szemben más rákellenes hatóanyagokkal -, továbbá a hiarulonsav fájdalomcsillapító hatást is kifejt.
A 0 295 092 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint vivőanyagot alkalmaznak a hialuronsav fragmentumaival együtt a hialuronsav-fragmentumok eljuttatására a bőrbe, a bőr irharétegének elérése céljából, a véredények kialakulásának fokozására, a haj növekvésének és újranövesztésének serkentése céljából. A hialuronsav előnyös fragmentumai 7-25 monoszacharid-egységet tartalmazó poliszacharidok. Az idézett szabadalmi dokumentum szerint nyilvánvaló, hogy minél nagyobbak a hialuronsav fragmentumai, annál nehezebb ezek eljuttatása a bőr irharétegébe, kivéve azt az esetet, ha a készítményben az említett fragmentumok aktivitását növelő szer van jelen.
A kombináció tehát valamilyen szert is tartalmazhat a hialuronsav-fragmentumok hatékonyságának a növelésére, különösen a topikus alkalmazást követő, bőrön át végbemenő behatolásuk javítására. Egyes aktivitásnövelő szerek a szabadalom állítása szerint a hialuronsav-fragmentumok vivőanyagának szerepét is betöltik.
HU 225 963 Β1
Egyes aktívításfokozó szerek továbbá állítólag a haj növekedésének serkentésére, illetve növelésére is képesek. Az ilyen aktivitásnövelő szerek között többek között a minoxidilt említik. így mind a hialuronsav-fragmentumok, mind a minoxidil állítólag serkentik a hajnövekedést, és mindkét anyag szállítására vivőanyagot alkalmaznak.
A 0 179 442 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben kijelentik, hogy ha jelentős mennyiségben szabad gyökök képződnek, akkor a hialuronsav töredezik vagy lebomlik, még mielőtt a kívánt hatást kifejti.
Az 1 240 929 számú kanadai szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondroitin-szulfát és valamilyen hialuronát kombinációja mind az emberi, mind az állati sejtrétegeket védi, és a károsodás veszélyének kitett emberi és állati sejtrétegeket és szöveteket is védi.
A 0 208 623 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint a hialuronsav egyes proteázok aktivitását növeli; közli továbbá, hogy a hialuronsav kötőszöveti betegségek - így rosszindulatú daganatok - és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmazható.
A 0 270 317 számú publikált európai szabadalmi bejelentés leírja egy gátló hatástól mentes antivirális szer és egy vegyület (például hialuronsav) kombinációját, amely a sejtfúziót és/vagy vírus-adszorpciót gátló hatással rendelkezik, és vírusbetegség kezelésére alkalmazható.
A 4 840 941 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli hialuronsav mint hatóanyag hatásos mennyiségének az alkalmazását retrovírusok kezelésére gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt.
Mind a 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mind a 0 265 116 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben hialuronsav-frakciókat, ezek előállítását, valamint a hialuronsav térhálósított észtereit ismertetik. A 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavésztereket közölnek, amelyeket hatóanyagként foglalnak gyógyászati készítményekbe, valamint vivőanyagokként alkalmaznak topikus szemészeti gyógyszerekben (lásd a 11. oszlopban a 35-42. sorokat; valamint a 12. oszlop 62. sorától a 13. oszlop 3. soráig terjedő részt), valamint végbélkúpokban a szisztémás hatás biztosítására, amely a transzkután (itt: nyálkahártyán át végbemenő) felszívódásnak tulajdonítható, például a végbélkúpokban.
A szabadalom megállapítása szerint (lásd a 13. oszlop 5-31. sorait): „A hialuronsavészterek vivőanyagként történő használata az egy időben adott, fentebb említett típusú gyógyszerekhez is alkalmazható, amennyiben a hatóanyag nemcsak topikusan vagy orrnyálkahártyán, vagy a végbél nyálkahártyáján át végbemenő felszívódás útján hat -, például orrnyálkahártyára adott permet vagy inhalációs készítmények esetében a szájüreg vagy garatüreg számára -, hanem felhasználható orális vagy parenterális úton is, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton, mivel elősegíti a hatóanyag felszívódását az alkalmazás helyén. Ennek alapján új gyógyszerek - a már említett területeken kívül - a gyógyászatnak csaknem minden területén - például a belgyógyászatban is - felhasználhatók, például a kardiovaszkuláris rendszer kóros folyamataiban, a légzőrendszer, emésztőrendszer, vesék fertőzései során, a belső elválasztású mirigyek megbetegedéseiben, az onkológiában és pszichiátriában, tehát csoportosításuk a specifikus hatás szerint végezhető, s így esetleg érzéstelenítők, fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők, sebgyógyítók, antimikrobális anyagok, adrenerg-agonisták és antagonisták, citosztatikumok, reuma elleni anyagok, vérnyomáscsökkentők, vizelethajtók, nemi hormonok, immunstimulánsok, és immunszuppresszív anyagok lehetnek; például olyan módon, hogy egy hatóanyag, amely alkoholszerkezetű, és a terápiásán hatásos alkoholok esetére már leírt hatással rendelkezik, felhasználható észterező komponensként a találmány szerint; vagy gyógyászati szempontból hatásos bázisok alkalmazhatók sóképzésre a szabad karboxilcsoportokkal.
Mélyreható vizsgálatokat végeztek az immunhatás azon hiányosságának meghatározására, amely tumorsejt kialakulását lehetővé teszi. Kezdetben Jerne, majd később Burnett feltételezték, hogy az immunrendszer főszerepe abban áll, hogy immunológiai „őrizetet” teljesítenek abnormális sejtek elpusztítására. Az őrizet fogalma - jóllehet kissé egyszerűsítő jellegű - elfogadott megjelölés az immunrendszer felismerési és működési folyamatának bonyolult mechanizmusára, amely a magasabb fajhoz tartozó emlősökben fennáll.
Feltételezték továbbá, hogy a daganatok a helyi vagy általános ímmunszuppresszió következtében alakulnak ki. Ezzel szemben - Moller kifejtése szerint -, ha általános ímmunszuppresszió lép fel, akkor a neoplasztikus betegségeknek csak egyes típusai, főként a limfo-retikuláris rendszer megbetegedései következnek be. Ez a megfigyelés általában helyes, és az immunőrizet elmélete számára erős kihívást jelent, hacsak azt a specifikus okot nem tudják kimutatni, aminek következtében egy egyedi ráksejt kialakulhat, valamint egyedileg elkerülheti az immunrendszert.
1974-ben kísérletileg igazolták, hogy neoplasztikus megbetegedés során a makrofágok funkciója hiányos lehet.
Kezdeti kísérletekben azt találták, hogy a szupresszor sejtek az immunrendszer részét alkotják; akár a T-sejttípus, akár a makrofág sejtrendszer. Ezek jelenlétét kimutatták rákos megbetegedésekben, krónikus baktériumfertőzésekben, súlyos sérülés gyógyulása során, valamint krónikus gombás fertőzésben.
Állatkísérletekben ismételten kimutatták, hogy a makrofág sejt működése neopláziás megbetegedés során megváltozik. Az állatok rendszereiben a makrofágok „gátolt („blokkolt”) alakban vannak jelen. Általában, ha az in vivő helyzetből eltávolítják, konyhasóoldattal mossák, és tenyésztik, akkor teljesítményük normális. Kimutatták, hogy a gátlás azzal áll kapcsolatban, hogy a neopláziás szövet vagy önmaga a makrofág fölös mennyiségű prosztaglandint termel. Hasonlókép4
HU 225 963 Β1 pen az N. K. sejtek (amelyekről azt állítják, hogy primitív, illetve éretlen makrofágok, és amelyeknek része lehet a szerkezet rák elleni védekezésében) szintén gátolt formában vannak.
A kései hetvenes és korai nyolcvanas években, az alapvető kutatási törekvések kialakulásakor jelentős zavar állt fenn annak megítélésében, hogy az immunterápia milyen szerepet kaphat a rák kezelésében. A makrofágok aktiválását fontosnak tartották. Ezzel szemben Romans és Fáik vizsgálataiban - amelyeket neopláziás betegeikből vett hasüregi makrofágokon végeztek - határozottan beigazolódott, hogy ezek a makrofágok már aktivált formában egy időben léteztek a ráksejtekkel, és nem idézték elő azok lebomlását.
Újabban több kutató egymástól függetlenül kimutatta, hogy a makrofágok hiányos működése, illetve feltételezett gátlása a feleslegben termelt prosztaglandin következménye, és ez szövettenyészetben kortikoszteroidok, ASA, valamint nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal - például indometacinnal és naproxennel (Naprosyn™) - módosítható. Ismételten igazolták, hogy állati daganatokban ezek az anyagok a neopláziás sejtek válaszát megváltoztathatják, és ezen anyagok különböző kombinációi az immunválaszt fokozó szerekkel kombinálva hiteles sikert biztosítottak kísérleti daganatok kiküszöbölésében. Lala és munkatársai az indometacinnal végzett terápiát interleukin-2-vel kombinálták, és bebizonyították, hogy ez a kísérleti neoplázia gyógyulását idézi elő.
Folyamatosan problémák adódtak azonban bármelyik fentebb említett hatóanyag alkalmazása során emberen, in vivő kísérletekben. Az összes nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag (non-steroidal anti-inflammatory agent; röviden: NSAID) toxikus tüneteket okozott a gyomor-bél rendszerben, valamint neurológiai vonatkozásban és más területeken. Ezért jelenlegi megközelítésünk alapja abban áll, hogy általános körülmények között biztosítsuk ezeknek az anyagoknak emberi betegségekben történő alkalmazása során a gyógyszerhatóanyag behatolását (eljutását) bármilyen patológiás szövetbe, hogy így terápiás úton a helyi prosztaglandintermelést módosítsuk. Jóllehet az indometacin (és jelenleg már más hatóanyagok) vonatkozásában intravénás készítmények léteznek, e hatóanyagok önmagukban alkalmazva embereken a további alkalmazást kizáró mellékhatásokat idéznek elő. Ennek következtében csak nem kielégítő mennyiségük juttatható a szervezetbe, s így a neopláziás megbetegedés alkalmi válaszainál többet nem tudunk kiváltani.
Ezzel szemben számos bizonyíték igazolja, s így feltételezhető, hogy a neoplázia kialakulása és a kezdeti sejt „szökése” az immunrendszer őrző mechanizmusa mellett, annak prosztaglandin termelésével áll kapcsolatban. Elegendő mindössze egyetlen mutációt feltételezni, amely megváltoztatja a sejtek által termelt prosztaglandin mennyiségét, amikor azok „rosszindulatúvá válnak, s így a gátlásnak (blokkolásnak) olyan mechanizmusa alakul ki, amely a kezdeti sejtet bármilyen immunreakcióból - például makrofágokkal - kizárja. Ennek következtében lényegessé vált NSAID hatóanyagok kombinációjának kidolgozása klinikai alkalmazásra, hogy lényeges javulást érjünk el a neopláziás megbetegedés válaszában és más körülmények között, ahol a prosztaglandin-szintézisben termelt felesleges prosztaglandin jelenti az adott betegség patogenezisének az alapját; ilyen betegségek például az izületi gyulladások és más, úgynevezett kötőszöveti gyulladásos megbetegedések és/vagy autoagresszív (a saját szervezetet támadó) betegségek.
Lásd továbbá az alábbi irodalmi idézeteket:
1. „Rákos betegek immunitásának módosítása prosztaglandin-antagonistákkal; immunitás a rákkal szemben II.” (angolul) Alán R. Liss. Inc.; és
2. J. S. Goodwin (1981): „A prosztaglandin E és a rák növekvésének potenciálja: immunterápia a prosztaglandin szintézisét gátló anyagokkal; augmentiv szerek a rák terápiájában”, Raven Press, New York.
A 4 711 780 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely C-vitamint, valamilyen cinksót és kéntartalmú aminosavat tartalmaz a felületi (felszíni) epitélium kezelésére az epitélium regenerálása céljából. Hialuronsav adható a készítményhez a szaporodási rendszerben történő alkalmazás során, toxinoknak a vérkeringési rendszerbe jutásának megakadályozására.
A 4 937 254 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Ethicon cég) hialuronsav és sóinak NSAID hatóanyagokkal alkotott kombinációit ismerteti, amelyek sebészi beavatkozás után összetapadások megelőzésére alkalmazhatók.
Az NSAID hatóanyagok alkalmazásának mellékhatásai miatt (toxicitásuk a gyomor-bél rendszer, idegrendszer és más területek vonatkozásában lényeges) azok használatát (ha lehetséges) korlátozni kell az alkalmazás területére úgy, hogy a hatóanyag ne jusson el más, olyan területekre, amelyek kezelést nem igényelnek. (gy, ha NSAID hatóanyag vagy más hatóanyagok eljuttathatók a kívánt helyre megfelelő mennyiségben - anélkül, hogy lényeges mennyiségük eltávozna (távol maradna) a kezelendő helyről - s ennek következtében a kezelendő helyen hosszabb időn át felhalmozható lenne a hatóanyag mennyisége, akkor egy hatóanyagot - például egy NSAID hatóanyagot - egy helyen alkalmazva számos más, hasznos felhasználását is meg lehetne valósítani.
A találmány célja olyan készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) kidolgozása, amelyeket topikusan alkalmazva a bőrön és/vagy az emberi szervezet exponált szövetén, az adagolt mennyiségben perkután (intrakután) úton a dózis mennyiségében a kezelést igénylő helyre (a patológiás elváltozás és/vagy trauma helyére) gyorsan eljutnak, legkedvezőbben a felhámon (epidermiszen) át, majd ezt követően tartósan a kívánt helyen megmaradnak (felhalmozódnak). Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elszállítják, és így a készítmények adagolt mennyisége a nyirokrendszerbe jut, és így a nyirokrendszer megbetegedéseinek és (kóros) állapotainak kezelésére használhatók.
Ezek a készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) több, hatásos, nem toxikus dózismennyiséget,
HU 225 963 Β1 ahol minden egyes dózismennyiség prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag, (gy NSAID hatóanyag - hatásos, nem toxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsav valamilyen formájának (előnyösen a hialuronsavnak vagy sójának) hatásos, nem toxikus dózismennyiségét tartalmazza, a hatóanyagnak kóros folyamattól és/vagy sérüléstől károsodott helyére juttatás céljából. A készítmény megfelelő dózismennyiségei egy tartóedényből (például egy tubusból vagy edényből) vehetők és adagolhatok (például felvitellel).
így tehát a találmány egyik jellemző vonása szerint ezeknek a gyógyászati készítményeknek (kombinációknak és gyógyszerformáknak) előállításánál több hatásos, nem toxikus dózismennyiséget alkalmazunk emberi bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából ilyen kezelés szükségessége esetén. Minden egyes dózismennyiség a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére szolgáló hatóanyag terápiásán hatásos, (a betegre nézve) nem toxikus dózis mennyiségét tartalmazza, így egy hatóanyagot, amely a prosztaglandin-azintézist gátolja - ez előnyösen egy NSAID hatóanyag, így például diklofenak, indometacin, naproxén és/vagy a ketorolak (±)-trometamin-sója (kereskedelmi neve Toradol™) -, valamint hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója).
Ez a nem toxikus adagolási mennyiség lehet például több mint 5 mg/cm2 mennyiség a bőrfelületre vagy exponált szövetre számítva. Az előállított készítményeket topikusan adagolhatjuk a bőr és/vagy exponált szövet betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére a trauma és/vagy kóros folyamat által érintett helyen (például a bazális sejtkarcinóma, aktinikus elszarusodási károsodások helyén), amelyek legnagyobb részben a felhámban találhatók. Az előállított készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) megfelelő dózismennyiségeivel végzett kezelés eredményei egyes esetekben drámaian jók voltak, súlyos állapotokat sikeresen kezeltünk és megszüntettünk.
Ehhez járul, hogy a készítmények, kombinációk és gyógyszerformák dózismennyiségeinek a felvitele (alkalmazása) szisztémás szempontból (a szervezet egésze szempontjából) független (a hatóanyag, például NSAID hatóanyag vérszint formájában nem jelentkezik), gyorsan behatolnak a bőrbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyén, mivel a hialuronsav alkalmazott formájának hatásos dózismennyisége a hatóanyagot (például az NSAID hatóanyagot) elszállítja (eljutását megkönnyíti vagy előidézi) különösen a felhámba, ahol a készítmény (kombináció vagy gyógyszerforma) felhalmozódik, és tartósan megmarad. Ezt követően a készítményeket a nyirokfolyadékok elszállítják (a bőrben klirensz-állapot következik be), és így a hatóanyag rendelkezésre áll a nyirokrendszer betegségeinek és kóros állapotainak a kezelésére.
Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége nagyságrendben meghaladja a körülbelül 5 mg/cm2 mennyiséget a bőrnek és/vagy exponált szövetnek arra a területére vonatkoztatva, amelyre a készítmény dózismennyiségét fel kell vinnünk.
A jelen találmány szerint tehát topikusan alkalmazható, perkután (intrakután), azaz bőrbe hatoló (leginkább a felhámra irányuló), szisztémás úttól függetlenül ható (lényegében nem a véren keresztül ható) gyógyászati készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk ki, amelyek több dózismennyiségből állnak, és ezek mindegyike a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus kezelésre megfelelő vivőanyagokkal együtt a bőr és exponált szövetek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésére megfelelő, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
A hialuronsavnak a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatásához (transzportjához) - vagy annak megkönnyítéséhez vagy előidézéséhez - szükséges dózismennyisége az adagolt (felvitt és bedörzsölt) dózismennyiségben meghaladja a körülbelül 5-10 mg mennyiséget 1 cm2 bőrre és/vagy exponált szöveti területre vonatkoztatva, ahol a betegség vagy kóros állapot (például bazális sejtkarcinóma) fellép, amely ellen a dózismennyiséget felvisszük. A felvitelre szánt dózismennyiség függ a bőr és/vagy exponált szövet azon területétől, ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll, így például ha a betegség vagy kóros állapot körülbelül 0,5 cm2 területet érint, akkor a hialuronsav adott formájából körülbelül 2,5 mg felesleget kell alkalmaznunk (felvinnünk és bedörzsölnünk). Ugyanígy, ha ez a terület 2 cm2, akkor a hialuronsav adott formájának mennyisége a felvitt gyógyszerforma vagy készítmény dózismennyiségében a 10-20 mg mennyiséget meghaladja. A hialuronsav (például hialuronsav vagy nátriumsója) előnyös formáinak molekulatömege kisebb, mint körülbelül 750 000 dalion (például körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalton között van), és ezek alkalmasak a hatóanyag szállítására a bőrben és/vagy exponált szövetben. Jóllehet a hialuronsav és formáinak magasabb molekulatömegű formái is alkalmazhatók és bőrön és/vagy exponált szöveten át történő behatolásra, és gyógyszerek vagy hatóanyagok transzportjára, ha a hialuronsav választott molekulatömege nagyon nagy, akkor előnyösen a hialuronsav adott formáját autoklávban kezeljük, hogy a hialuronsavat kisebb molekulatömegű fragmentumokra bontsuk, vagy - ha ez lehetséges - hígítjuk, hogy az adagolása lehetővé váljék, és a bőrön vagy a bőrben koaguláció ne menjen végbe. Ha a hialuronsav adott formájának a molekulatömege nagy, akkor annak koncentrációját a készítményben például csökkenthetjük (például körülbelül 3%-nál kevesebbre) a molekulatömegtől függően.
A prosztaglandin-szintézisnek az eljuttatott NSAID hatóanyag által végbemenő gátlása megszünteti a makrofágok gátlását, lehetővé teszi a beteg egyén makrofágjai számára a károsult hely (például bazális sejtkarcinóma) megközelítését, és így a károsodás vagy kóros állapot megszüntetését. Ha a kezelést a készítmény (gyógyszerforma és/vagy kombináció) dózismennyiségeivel végezzük, akkor a kóros állapot kiújulás nélkül megszüntethető, még akkor is, ha a károsodás (kóros folyamat) többször kiújul a technika jelenlegi állása szerint ismert kezelési módok sikertelensége következtében.
HU 225 963 Β1
Más NSAID hatóanyagokat, például propionsavszármazékokat, ibuprofent, acetil-szalicilsavat, piroxikámot vagy flunixint is használhatunk.
Ha ilyen készítmények, kombinációk vagy gyógyszerformák dózismennyiségeit visszük fel a betegség vagy kóros állapot, például a bazális sejtkarcinómában szenvedő beteg bazális sejtkarcinómájának a helyre egy bizonyos időszakon át (például naponta 3 alkalommal 2-4 héten át), akkor a bazális sejtkarcinóma teljesen lebomlik, és eltűnik.
A hialuronsav adott formája hatásos mennyiségének molekulatömege és koncentrációja olyan, hogy képes a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjára a trauma és/vagy kóros folyamat helyére a bőrben és/vagy exponált szövetben. Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának mennyisége minden egyes dózismennyiségben meghaladja az 5 mg/cm2-t, és molakulatömege előnyösen körülbelül 750 000 daltonnái kisebb (a találmány egyik megvalósítási formája szerint a gyógyszerkészítmény előállításánál körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalion között van, a találmány néhány egyéb megvalósítási formájában koncentrációja körülbelül 1-3 tömeg%, előnyösen körülbelül 2-3 tömeg%.
A találmány egy további vonatkozása olyan gyógyászati készítmény előállítását (például gél vagy krém) biztosítja, amelyből dózismennyiségek vehetők, és a bőrre felvihetők egy betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen.
A gyógyászati készítmény előállításánál áltálában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat is alkalmazunk olyan forma kialakítása céljából, amely a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolást a felhámba juttatás szempontjából megkönnyíti.
A találmány szerint előállított gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg% hialuronsavas (nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege 661 600) gél formájában, amelynek vivőanyaga 5% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt (amelynek szerepe: szolubilizáló- és tartósítószer) és steril vizet tartalmaz a készítmény 50 grammos tubusában (tehát több dózismennyiséget tartalmaz), ahol a tubus nyílásának külső átmérője, amelyen át a gélt ürítjük a tubusból, 8 mm, és a nyílás belső átmérője 4 mm. Ennélfogva egy 2-3 cm hosszúságú darab, amelyet a tubusból kinyomunk, körülbelül 5-7,5 mg hialuronsavat tartalmaz - amely 1-1,5 cm2 bőrterületre vagy exponált szövetterületre történő felvitelre alkalmas - a diklofenak hatásos dózismennyiségével együttesen. Bár a tubusból nagyobb mennyiségek is kinyomhatok felvitel céljából, lényeges feleslegben levő adagolási mennyiség felvitele a bőrre és/vagy exponált szövetre a bőrt vagy az exponált szövetet, és így a felhámot telítheti. (Ilyen esetben nincs több szabad hely a készítmény behatolására a sejtek között, s így ugyanakkor több készítmény felvitele nem jár további előnnyel.)
Egy másik előállított gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg%-os hialuronsavas (nátrium-hialuronát, molekulatömege 679 000) gél formájában (szintén tubusban) 1% benzil-alkohollal mint tartósítószerrel, metoxi-polietilénglikol 350-nel (20 tömeg%), mint szolubilizálószerrel és steril vízzel együtt.
Jóllehet a fenti készítmények, kombinációk és gyógyszerformák előállítását javasoljuk, azonban ha a hialuronsav adott formája (például nátrium-hialuronát) elegendő mennyiségben van a bőrre és/vagy exponált szövetre felvitt dózismennyiségben, hogy megkönnyítse vagy előidézze a hatóanyag perkután (intrakután) transzportját, előnyösen valamilyen NSAID hatóanyag (például diklofenak) eljuttatását a prosztaglandin-szintézis gátlása céljából, akkor a gyógyszerformák bármilyen alakban lehetnek, így például öblítőoldat formájában, amely 1 tömeg% hialuronsavat tartalmaz az NSAID hatóanyaggal együtt, vagy krém vagy gél alakjában, vagy bármely más, célszerű formában.
Feltételezzük, hogy a hialuronsav és/vagy annak sói megkönnyítik vagy előidézik az NSAID hatóanyag transzportját a prosztaglandin-szintézis helyére, annak blokkolása céljából.
Példaként annak illusztrálására, hogy egy kémiai anyag eljuttatása (transzportja) az emberi szervezet egy helyére megkönnyíthető, az alábbi példát említjük: ha etanolt közvetlenül egy daganatba fecskendezünk, és ultrahanggal megfigyelést végzünk, akkor látható, hogy a daganat teljességében nem oszlik el. Ha azonban az etanolt a daganatba hialuronsav és/vagy sóinak a közbejöttével adagoljuk, akkor a daganat ultrahanggal végzett kiértékelése mutatja, hogy az etanol az egész daganatban diszpergálódik.
Jóllehet feltételezzük, hogy a hialuronsav megkönnyíti vagy előidézi az eljuttatást (transzportot), a találmány a hialuronsav és/vagy sói működési módjára való tekintet nélkül alkalmazható úgy, ahogy azt leírtuk.
A hialuronsav és sóinak kombinációja NSAID hatóanyagokkal - azok eloszlását és viselkedését a bőrben és/vagy exponált szöveten módosítja, különösen a felhámban (mivel a kombináció és gyógyszerformák szisztémásán függetlenek, és különösen célzási lehetőséget jelent a csak kevéssé átáramoltatott bőrre és/vagy a bőrben más, kóros állapotú szövetekben (a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére). A felvitel szükség szerint végezhető a bőr vagy az exponált szövet állapotától függő mennyiséggel.
Abból a célból, hogy oldható indometacint nagyobb mennyiségben foglalhassunk a gyógyszerformába vagy készítménybe, az indometacint N-metil-glükamin alkalmazásával szolubilizálhatjuk úgy, hogy az N-metilglükamint 5 mg/ml hígításban alkalmazzuk. Az így kapott oldat azután egy 22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn átvezetve sterilezhető. Ez az anyag állatokon (hialuronsawal együtt) a terápiás adag 16-szorosában nem toxikus, és ezért megfelelőnek tekinthető humán alkalmazásra. Ennek alapján Indocid™ N-metilglükaminban szolubilizálva, hialuronsawal a perkután behatolás céljára például különböző dózisokban topikusan adagolható. Az indometacin és N-metil-glükamin oldatát például „LifeCore™” hialuronsawal keverhetjük a fentebb megadott dózismennyiségekben. így megfelelő elegyet kapunk, amely biztonságosan adagolható.
HU 225 963 Β1
Ha az NSAID hatóanyagot - például az indometacint (N-metil-glükaminban oldva) vagy más NSAID hatóanyagot - a készítményből vagy gyógyszerformából vett olyan hatásos dózismennyiségben topikusan alkalmazzuk, amely egyszersmind a hialuronsav adott formájának hatásos dózismennyiségét is tartalmazza, akkor lényegesebb toxikus mellékhatások - így például gyomor-bél rendszeri kellemetlen érzés, neurológiai abnormalitások, depresszió még növelt mennyiségű indometacin esetében (ha szükséges) sem jelentkeznek. (Ez részben azért lehetséges, mert a hialuronsavat a nyirokrendszer az adagolás helyéről eltávolítja.) Továbbá a megfigyelhető válaszok drámaiak, ha a hatóanyag például NSAID hatóanyag (például diklofenak) hialuronsavval alkotott kombinációban van jelen, és ez világosan mutatja, hogy a kombináció már célozva van a kóros folyamat vagy trauma, vagy a kóros állapotú szövet helyére. Ezenfelül azok a betegek, akik a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) és a hialuronsav (nátrium-hialuronát) kombinációit és gyógyszerformáit (például diklofenak vagy índometacin és hialuronsav kombinációját) szedik, közvetlenül tapasztalják a fájdalom nagymértékű csökkenését.
Ennek alapján úgy gondoljuk, hogy NSAID hatóanyagok alkalmazása például hialuronsavval (nátriumhialuronáttal) együtt a makrofágok (és az N. K. sejtek, azaz a természetes ölősejtek) gátlását megszünteti (az ölősejtekről feltételezik, hogy éretlen makrofágok). A blokk megszüntetése olyan úton megy végbe, hogy gátolják a prosztaglandin enzimes szintézisét, amely blokkolja a makrofágok (és N. K. sejtek) működését. A hialuronsav (és sói vagy egyéb formái) nemcsak növelik a hatóanyag (NSAID) hatásosságát, hanem a mellékhatásokat és toxicitást is csökkentik, amelyek a prosztaglandin-szintézist gátló anyagok alkalmazásával együtt járnak.
Feltételezzük továbbá, hogy ha a kombinációt vagy gyógyszerformát a bazális sejtkarcinómára vagy aktinikus szarusodás helyére), akkor a hialuronsav a sejtek között áthalad (a szarurétegben és a felhámon át az irhába, a mennyiségtől függően) a trauma és/vagy kóros folyamat területeire, amelyek hialuronsavban hiányosak, és így az NSAID hatóanyagot elszállítja, viszi, hozza, eljuttatja önmagával együtt a prosztaglandinszintézis helyeire, és addig hatol be, amíg a sejtek közötti térség telítetté válik, majd a prosztaglandin-szintézist gátolja. Az előzőleg blokkolt állapotban levő makrofágok gátlása megszűnik és a bazális sejtkarcinómát, aktinikus szarusodási károsodást ezzel megszünteti.
Továbbá a készítmény (kombináció, gyógyszerforma) hatásos, nem toxikus dózismennyisége, amely a hialuronsav adott formájának és az NSAID hatóanyagnak hatásos dózisát tartalmazza, a szarurétegen át a felhámba és az irhába jut (ha a hialuronsav adott formája kielégítő mennyiségben van jelen), behatol a bőrbe, felhalmozódik, és hosszasan a bőrben marad a trauma és/vagy kóros folyamat helyén. Ennélfogva a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén kifejtett közvetlen hatás (például a fájdalom enyhítése és a bazális sejtkarcinómára, aktinikus szarusodásokra kifejtett hatás) után az NSAID-hialuronsav kombináció a kezelés szükségessége esetén folyamatosan halmozódik a kezelést igénylő helyen, majd ezt követően a nyirokrendszer útján távozik.
Ennek alapján a találmány szerint előállított készítmények, gyógyszerformák és kombinációk gyorsan be20 hatolnak a felvitel után a szarurétegen át a felhámha (az irháig) az NSAID hatóanyagot szállító, adott formájú hialuronsav útján a trauma és/vagy kóros folyamat helyére, ahol a felvitt mennyiségek halmozódnak, és a kezelés céljára tartósan megmaradnak.
Egyik gyógyszerformánk felvitele után 15 perccel a gyógyszerformának körülbelül háromszorosa hatolt be a bőrbe (különösen az irhába), mint olyan gyógyszerformák és kombinációk esetében, amelyek hialuronsavat egyáltalán nem, vagy a hialuronsavnak hatásos dó30 zismennyiségét nem tartalmazták azonos gyógyszerhatóanyag mellett. A hatóanyag és a hialuronsav a kezelésre szoruló helyen felhalmozódnak, és hosszabb időn át megmaradnak.
A találmány egy további lehetősége készítmény előállítása, amely embernek előnyösen a bőrre és/vagy exponált szövetére adagolva tartalmát a nyirokrendszerbe bocsátja; ez a készítmény a hatóanyag (például NSAID hatóanyag és kívánt esetben rákellenes hatóanyag (novantron)/ és hialuronsav és/vagy sói hatásos, nem toxikus mennyiségét tartalmazza (például legalább körülbelül 5-10 mg/cm2 hialuronsavat a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva). így a készítmények számos adagolási (dózis) formájában létezhetnek (így például krém, öblítőoldat vagy gél alakjában).
Egyik kombinációnk (gyógyszerformánk) behatolását és retencióját a bőrben Voltáról Emuigei készítménnyel hasonlítottuk össze az alábbi módon:
(A) Saját gyógyszerformánk
1% diklofenak 3,0%-os hialuronsav (HA) gélben 50 g/tubus EPDICLO1
XPB 044 sarzs mennyiség: 1500 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-alkoho! Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
HU 225 963 Β1
Formula
Mennyiség Százalék
Táblázat (folytatás)
Szállító Sarzs
Diklofenak-nátrium Prosintex
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart
661 600)
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, majd 10 percig keverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy feloldódjék;
9113003 15 g 1%
HG-1103 45 g 3%
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig keverjük.
Letöltés ml-es összenyomható alumíniumtubusba, amelynek belső oldala fenolgyantával lakkozott, míg a tubus külseje közönséges fehér zománccal van bevonva; 9 mm-es fehér polipropiléncsavaros kupak, hegyes szúrórésszel.
Gélek Sarzsszám (B) Voltáról Emuigei 060400 10 93 % diklofenakot tartalmazó gél XPBO49 (kontroll)
Kontroll
1% diklofenak Carapol gélben, 50 g tégelyben
XPB 049 sarzs Mennyiség: 100 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45N5 93 ml -
Glicerin BDH 2579 3g 3%
Benzil-alkohol BDH 23797 1,5 g 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks L-1424 3g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9113003 1 g 1%
Carbopol 934 A+C Chemicals 910304 1 g 1%
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 400 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt, folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, és alaposan átkeverjük 10 percig;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadjuk a Carbopol 934-et, nehogy rögök képződjenek.
Minták Cella Minta Felvitt gél mennyisége (mg)
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICLO1* 192
D EPDICLO1* 192
E XPBO49 192
F XPBO49 192
* - Saját készítményünk
A bőr típusa
Egy bőrdarabot (nőbeteg, 37 éves, dohányzik, a bőr az emlőjéről származik) alkalmaztunk minden egyes sarzsból egy mintára. A bőr egy másik darabját (további részletek nem állnak rendelkezésre) alkalmaztuk második mintaként minden egyes sarzsból. A bőrt mélyhűtéssel tároltuk (-20 °C alatti hőmérsékleten), és kísérlet előtt felolvadni hagytuk. E kísérlet során a bőrt teljes vastagságában alkalmaztuk.
Kísérleti körülmények
A bőrbe hatolás vizsgálatára alkalmas cellák egy exponált, 9,6 cm2 nagyságú felszíni bőrfelületet tartalmaztak, és egy folyamatosan kevert felvevő folyadékot tartottunk a bőr alatt, amely 135 ml etanolt és konyhasóoldattal pufferolt foszfátoldatot tartalmazott 25:75 térfogatarányban.
Valamennyi sejtet 1 órán át egyensúlyi állapotba jutni hagytunk 37 °C hőmérsékleten, majd a gélt
20 mg/cm2 koncentrációban egyenletesen juttattuk a bőrfelületre (lásd a fenti táblázatot). Ezután a sejtet 37 °C-on tartottuk úgy, hogy a bőr felett 35 °C levegőhőmérsékletet biztosítottunk.
A gél felvitele után 24 órával a kísérletet leállítottuk, és a felvevő folyadék egy részletét eltávol ítottuk. A bőrt a
HU 225 963 Β1 cellából eltávolítottuk, és a felületen maradó gélt száraz papírtörlővel, majd vízzel nedvesített papírtörlővel gondosan letöröltük. A bőrt egy szikével szétvágtuk, és így egy vékony felső és vastag alsó bőrrészletet kaptunk.
Ennek célja volt a bőr olyan rétegeinek készítése, 5 amelyek a felhám- és irharétegeket megközelítik. Valamennyi bőrdarabot mértük és a maradék diklofenakot ml friss felvevő folyadékkal, ultraturrax homogenizáló alkalmazásával extraháltuk. A homogenátumokat centrifugáltuk, és az így kapott felülúszó oldatok egy részét eltávolítottuk. Minden egyes cellából származó felvevő folyadék és bőrkivonatok diklofenak-tartalmát fordított fázisú túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) mértük.
Eredmények
A diklofenak eloszlása 24 órával a diklofenak-gél felvitele után
Minta Felfogó
Felső bőrrészlet
Alsó bőrrészlet
A bőr tömege
A bőr tömege
F9 (9) F9 pg/g U9 pg/g
(Voltara! Emuigei)
060400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
Átlag 606 660 169
(Saját gyógyszerformánk)
EPDICLO1 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICLO1 292 0,1647 145 879 1,0022 86 86
Átlag 269 873 93
Kontroll
XPBO49 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPBO49 147 0,2068 82 396 1,0893 68 63
Átlag 165 334 57
Az 1., 2. és 3. ábrára és a fentebb elmondottakra való tekintettel nyilvánvaló, hogy a nátrium-hialuronát a diklofenakot a felhám szintjéig viszi a bőrbe (lásd az
1. ábrát), gyorsabban, mint a Voltara! Emuigei vagy a kontroli-készítmény, amely a diklofenakot hialuronsav nélkül tartalmazza; a nátrium-hialuronát hatására az felhalmozódik ott, és tovább megmarad. Egyéb gyógyszerformák lehetővé teszik, hogy az NSAID hatóanyag, a diklofenak a bőr alsó részén (az irhán) gyorsabban haladjon át, ami által a felhám és az irha területéről a hatóanyag gyorsabban távozik. Ezenfelül saját gyógyszerformánkból még 12 óra elmúltával is több van a felhámban és az irhában. Az 1. ábrán a grafikon felső részének felirata: „diklofenak a felső bőrrészletben, a grafikon baloldalának felirata: „diklofenak (mikrogrammokban) (ezredrészek)” és a grafikon alsó részének felirata: „eltelt idő (órákban) O 0604001093+EPDICLO1 Ο XP8049”. A 2. ábrában a grafikon felső részének felirata: „a diklofenak az alsó bőrrészletben, a grafikon bal oldali felirata: „diklofenak (mikrogramm), a grafikon alsó részének felirata: „az eltelt idő (órákban) □ 0604001093+EPDICLO1 Ο XP8049. A 3. ábrában a grafikon felső részére a „diklofenakot felvevő oldat”, baloldalára „diklofenak (mikrogramm) és a grafikon aljára „eltelt idő (órák) O 0604001093+EPDICLO1 Ο XP8049” felirat kerül.
Nyilvánvaló továbbá, hogy gyógyszerformáink nem a vérrendszeren át távoznak a nyirokrendszerbe.
A technika jelenlegi állása szerint a topikus gyógyszerformákat mindig megkísérelték „áthajtani a bőrön át a vérbe (azaz szisztémás hatással) a betegség vagy kóros állapot kezelésére annak helyén.
A találmány szerint előállított gyógyszerforma és kombináció (és annak dózismennyiségei) gyorsan áthatolnak a kezelés helyén a bőr felületéről a felhámba, ahol a felületi idegkötegek elhelyezkednek, és az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formája felhalmozódik, és tartósan azon a helyen marad, ahol célszerű a bazális sejtkarcinóma kezelése céljából.
Továbbá az NSAID hatóanyagokat a hialuronsav adott formája a kezelendő felületen tartja. Ennek során a prosztaglandin-szintézist megszüntetik: valójában a szintézist hatástalanítják vagy gátolják, lehetővé teszik a makrofágok számára a csapdaszerű sejthatást a daganat és a károsodás kiküszöbölésére.
A hialuronsav formáit a nyirokrendszer szállítja el. Ezt követően a hialuronsavat a nyirokrendszer - nézetünk szerint - a vérkeringési rendszer irányába mozdítja el. így tehát az NSAID hatóanyagok és a hialuronsav formái a kezelendő helyen több mint 12-24 órán át megmaradnak, ami tartós tartózkodási időtartamnak felel meg.
Ennek alapján a kezelési periódus alatt olyan készítmények hatásos, nem toxikus dózismennyiségeinek a felvitele, amelyek az NSAID hatóanyag hatásos, nem
HU 225 963 Β1 toxikus dózismennyiségeit és nátrium-hialuronát hatásos, nem toxikus dózismennyiségeit tartalmazzák, naponta háromszor 2-4 héten át adagolva az NSAID hatóanyagokat a felhámra szállítja, így meggátolja a prosztaglandin-szintézist, és képessé teszi a makrofá- 5 gokat a daganatsejtek megfogására és kiküszöbölésére. Ennek végeredménye a betegség vagy kóros állapot sikeres kezelése a bőr vagy az exponált szövet traumás
1. készítmény (3000 ml) és/vagy patológiás folyamatból szenvedő helyén, a bazális sejtkarcinóma, a rákot megelőző, gyakran kiújuló aktinikus szarusodási károsodások által érintett területen a betegség vagy kóros állapot teljes eltűnése elérhető topikus terápiával, sebészi beavatkozás nélkül.
Egyik sikerrel alkalmazott gyógyszerformánk 1% diklofenakot és 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gél az alábbi komponensekkel:
Komponensek Szállító
Glicerin Life
Benzil-alkohol Caledon
Diklofenak-nátrium Prosintex
Nátrium-hialuronát (Molekulatömege 661 660) Skymark
Steril víz Baxter
Sarzs Mennyiség Százalék
1043 150 g (119 ml) 5
02517 90 g (86 ml) 3
9113003 90 g 3
HG1003 75 g 2,5
AW4455 2795 ml.
egyensúlyba hozzuk.
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt öntünk, és alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük;
- ezután hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük;
- kezdetben nagy forgatónyomatékkai keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük; ha a gél sűrűsödni kezd, akkor kisebb forgatónyomatékkai keverjük.
Ezután a gélt tubusba vagy tégelybe, vagy más, alkalmas tartóedenybe csomagoljuk felhasználás céljá25 ra. A megfelelő dózismennyiségek azonosítását és a tartóedényből való kivételét a tartóedényen megjelölhetjük, például: préselj „X” cm-es darabot a tubusból; vagy tölts meg egy, a tégelyhez mellékelt kanalat vagy spatulát (a kanál vagy spatula tartalmazza az előre meghatározott dózismennyiséget), majd vidd fel, és dörzsöld be a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére (a feltüntetett dózismennyiség a készítmény olyan mennyisége legyen, amely a nátrium-hialuronátot cm2-enként (a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva) körülbelül 5 mg feleslegben tartalmazza ahhoz képest, amelyet a dózismennyiségben kellene felvinnünk. A diklofenak-nátrium mennyiségét ugyanolyan módon határoztuk meg (tekintetbe véve a kívánt dózismennyiséget).
Egy másik ilyen készítmény az alábbi:
2. készítmény
Komponensek
Szállító
Sarzs Mennyiség Százalék
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma 34F-0266 300 g 20
Benzil-alkohol BDH 23797 15 g 1
Diklofenak-nátrium Prosintex 9123012 45 g 3
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymart HG 1004 37,5 g 2,5
Steril víz Baxter AW45R6 1200 ml
Egyensúlyba hozzuk.
Eljárás 55
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig alaposan összekeverjük; 60
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben gyorsan keverjük, a fröcskölést azonban elkerüljük;
HU 225 963 Β1
- ennek hozzáadása után kisebb sebességgel 90 percig keverjük; a lassúbb keverés csökkenti légbuborékok képződését;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet edénybe helyezünk. Ezúttal is inst- 5 rukciókat adunk az adagolásra, és lehetőleg mérőeszközöket is mellékelünk (az előre meghatározott dózismennyiség céljából).
3. készítmény
3% diklofenak 2,5%-os HA gélben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45K6 1200 ml
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma 34F-0266 300G (273 ml) 20%
Benzil-alkohol BDH 23797 15G(14ml) 1%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9123012 45 g 3%
Nátrium-hialuronát Skymart HG 1004 37,5 g 2,5%
(molekulatömege 679 000)
Eljárás 20 - ezután kisebb sebességgel keverjük 90 percig,
- Keverőberendezést készítünk elő 2 literes rozs- mert a kisebb sebesség csökkenti a levegőbubo-
damentes acéledény alkalmazásával; rékok képződését;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilén- - eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt ka-
glikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig ke- púnk, amelyet tégelyekbe és tubusokba öntünk.
verjük; 25 A tartóedényt ismét instrukciókkal látjuk el, és
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig megfelelő eszközt mellékelünk a tartóedényböl
keverjük, hogy oldódjék; előre meghatározott mennyiségű készítmény ki-
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és vételére.
kezdetben nagy sebességgel keverjük, azonban
a fröcskölést elkerüljük; 30
4. készítmény
5% ibuprofen 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 196 ml
Meglumin Fáik 15684 11 g 5,5%
Ibuprofen BDH 19/241 10 g 5%
Benzil-alkohol BDH 23797 2g 1%
Glicerin BDH 2579 2g 1%
Nátrium-hialuronát Skymart HG 1003 6 g 3%
(molekulatömege 661 600)
Eljárás - hozzáadjuk a benzil-alkoholt, után a glicerint, és
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozs- 15 percig keverjük;
damentes acéledény alkalmazásával; - végül lassú ütemben hozzáadagoljuk a nátrium-
- a készülékbe helyezzük a steril vizet és a meglu- hialuronátot, és kezdetben nagy forgatónyoma-
mint, és 10 percig keverjük; 50 tékkal, de a fröcskölést elkerülve keverjük;
-hozzáadjuk az ibuprofent, és 15 percig kever- - amint a gél sűrűsödik, lassabban keverjük 90 per-
jük; cig.
5. készítmény
2% piroxikám 2,5%-os HA gélben
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 200 ml
Meglumin Fáik 15684 8 g 4%
HU 225 963 Β1
Komponensek
Szállító Sarzs
Mennyiség Százalék
Táblázat (folytatás)
Piroxikám AMSA
Nátrium-hialuronát Skymart (molekulatömege 661 600)
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a keverőkészülékbe 200 ml steril vizet helyezünk;
- 8 g meglumint adunk hozzá, melyet feloldunk;
- nagyon lassan 4 g piroxikámot adunk hozzá, és 20 percig keverjük;
1-010 4g 2%
HG 1003 5 g 2,5%
- lassú ütemben 5 g nátrium-hialuronátot adagolunk, és nagy sebességgel keverjük;
- 90 percig kisebb sebességgel keverjük. Megjegyzés:
tiszta, sárgás, átlátszó gél keletkezik.
6. készítmény
5% ibuprofent tartalmazó krém, 50 ml-es tégelyben Olajos fázis
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony viasz DICDD Brooks L-1424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Glicerin BDH 109109/2578 150 g (119 ml) 5%
Vizes fázis
Steril víz Baxter AW45F1 1950 ml -
Meglumin Fáik 15684 150 g 5%
Iboprofen (molekulatömege 200,00) BKH 19/241 150 g 5%
Nátrium-hialuronát Skymart 001 45 g 1,5%
Suttocide A tartósítószer Sution SH-107 9g 0,3%
Eljárás
A) - az A olajos fázis valamennyi komponensét egy literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, °C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 °C-ra hevítjük, ha a 8 vizes fázis készen van;
B) - egy 3 literes rozsdamentes acéledénybe 1950 ml vizet öntünk, a keverőberendezést előkészítjük, hozzáadjuk a meglumint, keverjük 10 percig, míg feloldódik;
- lassan hozzáadagoljuk az ibuprofent, és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadagoljuk a nátrium-hialuronátot, és annak teljes mennyisége oldódásáig, órán át keverjük;
7, készítmény 50
1% diklofenak 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyekben Mennyisége 3000 ml
Komponensek Szállító
- végül 75 °C hőmérsékletre hevítjük, és összesen 30 percig keverjük.
A B fázist az A fázishoz öntjük (mindkét fázis 75 °C hőmérsékleten van) lassú ütemben;
- a hőforrást eltávolítjuk, és erős, örvénylő keverést alkalmazunk 1 órán át;
- ha a hőmérséklet 45 °C-ra csökkent, hozzáadjuk a Suttocide A tartósítószert;
- a keverést kisebb sebességgel folytatjuk, amíg a hőmérséklet 35 °C-ra nem csökken;
- 35 °C hőmérséklet elérésekor a propellert eltávolítjuk, és a gélt 50 ml-es tégelyekbe öntjük.
Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 2796 ml -
Glicerin BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Benzil-alkohol BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5%
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 90 g 3%
HU 225 963 Β1
Táblázat (folytatás)
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Diklofenak-nátrium Prosintex 9113003 90 g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymout HG 1004 90 g 3%
Eljárás - Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozs- 10 damentes acéledény alkalmazásával; - a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és fo- lyékony DICDD viaszt helyezünk, és 10 percig alaposan összekeverjük; - hozzáadjuk a diklofenaknátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék; 15 - lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, az adagolás kezdetén nagy forgatónyomatékkai keverjük; - az adagolás után 90 percig kisebb sebességgel keverjük. [gy fehér, opak, viszkózus gélt kapunk.
8. készítmény 1% diklofenak 3,0%-os HA gélben, 50 ml-es tubusban Mennyisége 1500 ml
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-alkohol Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9113003 15 g 1%
Nátrium-hialuronát Skymart HG 1003 45 g 3%
(molekulatömege 661 600)
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával; 35
- a készülékbe helyezzük a vizet, glicerint, benzilalkoholt és a folyékony DICDD viaszt, és 10 percig keverjük,
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük.
9. készítmény
Hyanalgese krém (L) 50 ml-es tubusban Mennyisége 3000 ml
Komponensek
A) Olajos fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5,0%
B) Vizes fázis
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 h 5,0%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 207 000) Skymart P01 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sution 9,0 g 0,3%
HU 225 963 Β1
Eljárás
A) - Az olajos fázis valamennyi komponensét a 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 °C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 °C-ra melegítjük, mikor a vizes fázis (75 °C hőmérsékleten) készen áll arra, hogy beleöntsük.
B) - Egy másik 4 literes, rozsdamentes acéledénybe
1950 ml vizet helyezünk;
- a keverőberendezést előkészítjük, és bevisszük a meglumint;
- nagy forgatónyomatékkai keverjük oldódásig, majd lassú ütemben hozzáadagoljuk az ibuprofent;
- az ibuprofen oldódása után lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot;
- 1 órán át hidegen keverjük, hogy az összes komponensek feloldódjanak;
1% banamin 2,5%-os HA gélben (L) XPB 041
- végül 75 °C-ra melegítjük, és 30 perces perióduson át alapos keverésben tartjuk.
A B) fázis bekeverése az A) fázisba:
- A B-t lassan az A-ba öntjük (miközben mindkettő
75 °C hőmérsékletű) keverés közben;
- a hevítőlapot rögtön eltávolítjuk, a keverést folytatjuk;
- erős örvényléssel 1 órán át keverjük;
- amikor a hőmérséklet a 45 °C-t eléri, akkor a Sut10 tocide A tartósítószert hozzáadjuk;
- körülbelül 1 óra keverés közben 35 °C-ra hűlni hagyjuk;
- 35 °C hőmérsékleten a propellert eltávolítjuk, és a terméket 50 ml-es tubusokba öntjük
- úgy, hogy minden egyes tubusba 50 g krém jusson.
Mennyisége 3000 ml
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW4SA2 2400 m 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HE1003 75 g 2,5%
* Banamin, 100 ml-es ampulla Schering 0CNXB13 300 ml 1%
Banamin, 100 ml-es ampulla Schering 0 CNXB12 300 ml 1%
3000 ml (50 mg) mlx600=30 000 mg=30 gramm flunixin 600 ml-ben * A banamin flunixin meglumint tartalmaz (50 mg flunixin ml-ként), vagy 83 mg flunixin-meglumint tartalmaz.
Eljárás
- Előkészítjük a keverőberendezést 4 literes acéledény alkalmazásával;
- belehelyezzük a vizet, erős örvényléssel keverjük, majd lassú ütemben hozzáadjuk a nátriumhialuronátot;
- majd rögtön hozzáadjuk a banamint, és az elegyet 4 órán át keverjük.
A hialuronsav egyik formája, és/vagy annak sói (például nátriumsója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és alegységei - előnyösen a hialuronsav és annak sói - közül találmányunk szerinti alkalmazásra megfelelő a Hyal Pharmaceuticals Limited cég által szállított frakció. Egy ilyen frakciót tartalmaz a 15 ml térfogatú nátrium-hialuronát fiola, amelyben a koncentráció 20 mg/ml (300 mg/fiola - 2F3 sarzs). A nátrium-hialuronát frakció 2%-os oldat, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 225 000. Ez a frakció elegendő mennyiségben vizet is tartalmaz, amely - az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével megegyezően - háromszor desztillált, steril víz, injekciós készítményekre alkalmas, a hialuronsav és/vagy sóinak a fiolái 1. típusú boroszilikát üvegből lehetnek, amelyet butilgumi-záródugasszal látunk el, amely a fiola tartalmával nem reagál.
A hialuronsav és/vagy sói (például nátriumsója) az alábbi jellemzőkkel rendelkező hialuronsav és/vagy annak sói lehetnek:
természetes forrásból kapott, tisztított, lényegében pirogénmentes hialuronsavfrakció, amelynek legalább egyik jellemzője (előnyösen az összes jellemzője) az alábbi jellemzők valamelyikével (lehetőleg valamennyi karakterisztikával) egyezik:
i) molekulatömege a 150 000-225 000 tartományban van;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva szulfátéit mukopoliszacharid-tartalma körülbelül 1,25%-nál kevesebb;
iii) összes tömegére vonatkoztatva fehérjetartalma körülbelül 0,6%-nál kevesebb;
iv) összes tömegére vonatkoztatva vastartalma körülbelül 150 ppm-nél kevesebb;
v) összes tömegére vonatkoztatva ólomtartalma körülbelül 15 ppm-nél kisebb;
vi) 0,0025%-nál kevesebb glükóz-amint tartalmaz;
vii) glükoronsavtartalma 0,025%-nál kevesebb;
viii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,025%-nál kevesebb;
ix) aminosavtartalma 0,0025%-nál kevesebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm-nél körülbelül 0,275-nél kisebb;
HU 225 963 Β1 xi) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nél körülbelül 0,25-nél kisebb; és xii) pH-értéke a 7,3-7,9 tartományban van.
Előnyösen a hialuronsavat vízzel keverjük, és ekkor a hialuronsav-frakciót vízzel keverjük, és így a hialuronsav-frakció átlagos molekulatömege 150 000 és 225 000 közötti tartományban van. Még előnyösebben a híaluronsavfrakcíó a következő jellemzők közül legalább egy (és előnyösen valamennyi) jellemzővel rendelkezik:
i) körülbelül 1%-nál kevesebb szulfátéit mukopoliszacharidot tartalmaz teljes tömegére vonatkoztatva;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4%nál kevesebb fehérjét tartalmaz;
iii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 100 ppm-nél kevesebb vasat tartalmaz;
iv) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 ppm-nél kevesebb ólmot tartalmaz;
v) glükózamintartalma 0,00166%-nál kisebb;
vi) glükoronsavtartalma 0,0166%-nál kisebb;
vii) N-acetil-glükózamin-tartalma 0,0166%-nál kisebb;
viii) aminosavtartalma 0,00166%-nál kisebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm hullámhosszon körülbelül 0,23-nál kisebb érték;
xi) UV extrinkciós koefficiense 280 nm-nél 0,19-nél kisebb érték; és xii) pH-értéke a 7,5-7,7 tartományban van. Javasoljuk a LifeCore™ (Biomedical Inc.) kereskedelmi nevű nátrium-hialuronát alkalmazását, amelynek jellemzői az alábbiak:
Jellemzők Specifikálás
Külső megjelenése fehér-krémszínű részecskék
Szag észlelhető szaga nincsen
Molekulatömege UV/Vis pásztázás, 190-820 nm 750 000 daltonnál kisebb
tartományban a referens pásztázással azonos
OD 260 nm Hialuronidázzal <0,25 OD egység
szembeni érzékenység pozitív válasz
IR pásztázás 10 mg/g koncentrációjú a referenssel azonos
oldat pH-értéke 6,2-7,8
Víz legfeljebb 8%
Fehérje <0,3 mcg/mg nátriumhialuronát
Acetát <10,0 mcg/mg nátriumhialuronát
Nehézfémek ppm-ben legfeljebb: As Cd Cr
2,0 5,0 5,0
Co
10,0
Cu Fe Pb
10,0 25,0 10,0
Hg
10,0
Ni
5,0
Mikrobális terhelést Endotoxin
Biológiai biztonsági vizsgálat nem figyeltünk meg <0,07 EU/mg nátriumhialuronát a nyúlszemen végzett toxicitási tesztben megfelelő
A nátrium-hialuronát egy másik formáját Hyaluronan HA-M5070 néven a Skymart Enterprises Inc. hozza forgalomba, ez utóbbinak jellemzői az alábbiak:
Eredmények Sarzsszám pH-értéke Kondroitin-szulfát Fehérje Nehézfémek Arzén
Szárítási veszteség Izzítási maradék Belső viszkozitás Nitrogén
Hatóanyagtartalma Mikrobák száma E. coli
Penész és élesztő
HG1004 6,12 nem mutatható ki 0,05% legfeljebb 20 ppm legfeljebb 2 ppm 2,07%
16,69%
12,75 dl/s (XW: 679 000) 3,14%
104,1%
80/g negatív legfeljebb 50/g
Az alábbi irodalmi idézetek megfelelő hialuronsavat, forrásait és gyártási eljárásait, valamint elkülönítését tárgyalják.
A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan hialuronsavfrakciókat (beleértve azok nátriumsóit is) ismertet, amelyek:
„(a) átlagos molekulatömege körülbelül 750 000-nél nagyobb, előnyösen körülbelül 1 200 000-nél nagyobb, tehát behatároló viszkozitási számuk körülbelül 1400 cm3/g-nál nagyobb, és előnyösen körülbelül 2000 cm3/g-nál is nagyobb;
(b) fehérjetartalmuk 0,5 tömeg%-nál kisebb;
(c) az 1%-os nátrium-hialuronát-oldat ibolyántúli fényelnyelése 257 nm hullámhosszon 3,0-nál kisebb, és 280 nm hullámhosszon 2,0-nál kisebb;
(d) a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldattal készített 1%-os oldatának kinematikus viszkozitása 1000 centistoke-nál nagyobb, előnyösen 10 000 centistoke-nél is nagyobb;
(e) a nátrium-hialuronát 0,1-0,2%-os oldatának (fiziológiai pufferoldatban) a moláris optikai forgatóképessége 220 nm hullámhosszon mérve -11*103°-nál (cm2/mól diszacharid) kisebb;
(f) ha a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldatban készült 1 %-os oldatának 1 ml-ét a majom üvegtestébe vezetjük, és azzal megközelítőleg az üvegtestnek a felét helyettesítjük, akkor jelentős sejtbeszűrődést az üvegtesten és az elülső kamrán nem tapasztalunk, a csarnokvizen gyulladást nem tapasztalunk, sem homályosodást, és a szaruhártyán, szemlencsén, szivár16
HU 225 963 Β1 ványhártyán és retinán kóros elváltozást nem figyelhetünk meg, ha a HUA (g) steril és pirogénmentes; és (h) nem antigén”.
Az 1 205 031 számú kanadai szabadalom (amely utal a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, mint a technika állására) szerint a hialuronsav-frakciók átlagos molekulatömege 50 000-100 000; 250 000-350 000; valamint 500 000-730 000; és részletesen tárgyalja előállítási eljárásaikat.
Abból a célból, hogy meghatározzuk a vérszinteket azokban a betegekben, akik a találmány megvalósítása szerinti gyógyszerformákat felhasználták, két topikus diklofenak készítmény farmakokinetikai profilját vizsgáltuk ismételt adagolás után.
A termékek egyike a Voltáról Emuigei volt, amelyet Nagy-Britanniában a Geigy cég hoz forgalomba; a másik egy hialuronsawal készült diklofenak készítmény.
így nyílt, ismételt dozírozású, keresztezett összehasonlítást végeztünk 6 egészséges, önkéntes egyénen randomizált, egyensúlyozott blokk alkalmazásával. A vizsgálat során az adagolási periódusok között egy kéthetes időszakot tartottunk, mindegyik periódus 14 napig tartott. A vizsgálati termékeket az első 6 napon át vittük fel minden egyes periódusban, és a hetedik napot vizsgálati napnak tartottuk fenn, aminek során az utolsó felvitelt végeztük, és vérmintákat vettünk.
A vizsgálat előtti és vizsgálat utáni időszakot magában foglaló időtartam megközelítőleg 6 hét volt.
Dózisok
Diklofenak (3,0%) 2,5% hialuronsawal;
Dózis: körülbelül 2 g, naponta háromszor;
Az adagolás útja: topikus (W1) Voltáról Emuigei, diklofenak-(dietil-ammónium)-só
1,16 g vizes gél (Geigy)
Dózis: körülbelül 2 g naponta háromszor
Az adagolás útja: topikus (W1)
Adagolás: megfelelő betegeknek
A kiválasztott egyének a vizsgálati termékek egyikét topikusan vitték fel lábszárukra, és bedörzsölték bőrükbe körülbelül 2 g mennyiségben egy felvitel során, 6 egymást követő napon át naponta 3 alkalommal. 2 g méretű dózist állítottunk elő, és ezt összehasonlítottuk egy szilikon-mintával, amelyet minden egyes páciensnek adtunk.
A 7. napon a krémet még egyszer a fenti módon alkalmaztuk, a Klinikai Kutatási Egység kutatóinak a felügyelete mellett.
Ezt követő 1 hét kimosási időszak után a folyamatot egy másik termékkel megismételtük.
E vizsgálatok az alábbi eredményekkel jártak („H hialuronsavas készítményt jelent; „V Voltáról Emuigei készítményt jelent).
1. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.ml-1-ben fejeztük ki)
A vizsgált időpont (óra) beteg
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-1 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1 ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND ND 5,1 ND ND
ND ND ND 5,5 5,2 ND ND ND ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND ND ND ND V-6
ND=nem mutattunk ki (>5,0 ng.ml-1)
2. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.mH-ben fejeztük ki)
A vizsgált Időpont (óra) beteg
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
V-1 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND=semmit sem mutattunk ki (<5,0 ng.ml-1)
HU 225 963 Β1
További vizsgálatokat végeztünk a vérszint meghatározására, amelyek során a Proflex-et (ibuprofent tartalmazó készítményt) és az alábbi, hialuronsavat és ibuprofent tartalmazó készítményt hasonlítottunk össze.
(L) X PB 0,22 Hyanalgese krém
50 ml-es tubusban Komponensek A) olajos fázis Mennyisége 3000 ml
Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5,0%
B) vizes fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 g 5,0%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 207 000) Skymart P01 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Az alábbi eredményeket kaptuk: (A) Proflex
A vizsgált be- Az adagolás után eltelt idő (óra) teg száma
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1. ND 0.41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24 0,37 0,31 0,31 0,16
2. ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08 0,09 0,08 ND 0,06
3. ND 0,09 0,03 0,07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
4. ND 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17 0,13 0,16 0,11 0,13
5. ND 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12 0,11 0,13 0,10 0,07
6. ND 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05 ND ND ND ND
Átlag 0,00 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0,11 0,12 0,11 0,09 0,07
S.D. 0,00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08 0,13 0,11 0,12 0,06
(B) Hialuronsav és ibuprofen
A vizsgált Az adagolás után eltelt idő (óra)
beteg száma
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1. ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,08 0,12 0,16 0,14
2. ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,25 0,23 0,19 0,19 0,20 0,14
3. ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND 0,06 0,26 0,09 0,05
4. ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5. ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10 0,09 0,10 0,07 ND
6. ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Átlag 0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,07 0,11 0,09 0,06
S.D. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
ND: Nem mutattuk ki, tehát <0,05 pg/ml
A fenti eredmények világosan mutatják, hogy a hialuronsav alkalmazásával az NSAID vérszintje adagolás után sokkal alacsonyabb. 60
Példák
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
HU 225 963 Β1
1. példa
Egy férfibetegünkön számos károsodást (bazális sejtkarcinóma) figyeltünk meg, így egyet a homlokán, ez nagyrészt „szarusodott epitéliumból és fekélyesedő részből állt. Folyamatosan kezeltük az 1. készítménnyel (több héten át, naponta több alkalommal, a tubusból kinyomott mennyiségű készítménnyel); a károsodások hámosodtak, hemorrágiás területek nem jelentkeztek, sem új területek nem képződtek (mint a múltban, amikor kezelés nem történt). A „szarusodott epitélium és a homloki károsodás fekélyesedése szintén elmúlt. E betegünk a készítmény hatására teljes sikerrel válaszolt. Valamennyi bazális sejtkarcinómás sérülése feloldódott és eltűnt. Visszaesés nem fordult elő.
2. példa
Egy 60 éves férfi teniszkönyöke fájdalmassá vált, és ugyanezen az oldalon, az alkarján bazális sejtkarcinóma jelentkezett. A beteg az 1. készítményt alkalmazta a fájdalom megszüntetésére a könyökén. (Fáik dr. ebben az időben a beteget nem kezelte, a könyökkel szomszédos bazális sejtkarcinómát nem ismerte, és a készítményt csupán a könyökfájdalom enyhítésére ajánlotta, a beteget úgy informálva, hogy a készítményt vigye fel, és dörzsölje be a fájdalmas könyökére.) A készítmény azonban „kiterjedt” a beteg bazális sejtkarcinómájára is. A beteg azt tervezte, hogy bazális sejtkarcinómáját sebészi úton egy másik orvossal eltávolíttatja, amikor azonban az orvosnak megmutatta, a bazális sejtkarcinóma már eltűnőiéiben volt (mivel az 1. készítmény arra is kiterjedt). Ezt követően Dr. Fáik tanácsára az 1. készítményt két további héten át közvetlenül alkalmazták a bazális sejtkarcinómára naponta háromszor. Két hét elmúltával a sejtkarcinóma eltűnt, és a későbbiekben nem újult ki.
3. példa
Egy férfibetegnek a bal halántékán (életkora 45 év fölött) súlyos bazális sejtkarcinóma alakult ki. Az orvosok ennek sebészi eltávolítását javasolták. A sebészi eljárás azonban veszélyes lett volna, mivel a károsodás az arcidegek közelében fejlődött ki.
A beteg felkereste Fáik dr.-t, aki azután a 2. készítményt naponta háromszor dózismennyiségben alkalmazta.
nap elmúltával a károsodás 75%-ban elmúlt. A sebészi eljárást elhalasztották, és a kezelést folytatták: a 2. készítményt további 2 héten át dózismennyiségben vitték fel. Ezen időszak végén a sérülés tökéletesen oldódott, eltűnt sebészi beavatkozás nélkül, és a továbbiakban nem újult ki.
4. példa
Korai 40-es éveiben levő férfibeteg jobb halántékán visszatérő aktinikus szarusodási károsodás jelentkezett. Korábban ezt más orvosok megkísérelték eltávolítani, többek között folyékony nitrogén alkalmazásával (két esetben) végső megoldás nélkül. A károsodás kiújult. A beteget Fáik dr.-hoz küldték, aki a károsodást az 1. készítménnyel kezelte úgy, hogy azt naponta háromszor 7 napon át dózismennyiségben vitte fel. Hét nap elteltével a károsodás teljesen oldódott, és a következőkben nem újult ki.
5. példa
Bazális sejtkarcinómában szenvedő férfibeteget előbb egy onkológus kezelt, aki megkísérelte a sérült területet kimetszeni (sikertelenül), majd a károsodott területet - ismét sikertelenül - besugárzással kezelte. Ekkor a beteg Fáik dr.-t kereste fel, aki a találmány szerinti készítménnyel kezelte (diklofenak nátrium-hialuronáttal és vivőanyaggal együtt). E készítményt körülbelül 1 hónapon át naponta háromszor vitték fel, ekkor a sérülés eltűnt. Az utolsó 2 hétben némi elülső hámhiány és enyhe felső hámhiány jelentkezett ez azonban pusztán hialuronsav felvitelével tisztult.
Ez a klinikai eset világosan mutatja, hogy a jelen találmány szerinti készítmények sikeresen alkalmazhatók még akkor is, ha előzőleg (sebészeti úton és besugárzással) sikertelenül jártak el.
A bazális sejtkarcinómában szenvedő betegekről készültek az 1-6. számú fényképek.
A betegeket NSAID hatóanyagok és hialuronsav (beleértve a nátrium-hialuronátot) kombinációival kezeltük a találmány szerint (3% diklofenak 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gél-alapanyagban). Mind a hat ábrasort különböző személyek fényképeivel láttuk el, és az alábbiakban az ábráinkat (fényképeket) részletesebben leírjuk, és megmagyarázzuk.
Az 1a. és 1b. ábra kísérőszövege.·
A beteg: W. D., férfi, 82 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz híaluronsavgél, naponta háromszor
1a. ábra: 1991. június
1b. ábra: 1991. december
A 2a. és 2b. ábra kísérőszövege:
A beteg: M. F. férfi, 45 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz híaluronsavgél, naponta háromszor
2a. ábra: 1992. január
2b. ábra: 1992. április
A 3a., 3b., 3c. és 3d. ábra kísérőszövege:
A beteg: H. A. férfi, 82 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz híaluronsavgél, naponta háromszor
3a. ábra: 1992. január 26.
3b. ábra: 1992. március 16.
3c. ábra: 1992. január 26.
3d. ábra: 1992. március 16.
A 4a., 4b., 4c. és 4d. ábra kísérőszövege:
A beteg: R. F. férfi, 64 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz hiarulonsavgél, naponta háromszor
4a. ábra: 1992. január 26.
4b. ábra: 1992. március 16.
4c. ábra: 1992. január 26.
4d. ábra: 1992. március 16.
Az 5a., 5b., 5c., 5d. ábra kísérőszövege:
A beteg: R. W. férfi, 86 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
HU 225 963 Β1
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz hialuronsavgél, naponta háromszor
5a. ábra: 1992. január 26.
5b. ábra: 1992. március 16.
5c. ábra: 1992. január 26., kezeletlen
5d. ábra: 1992. március 16., kezeletlen
A 6a., 6b. és 6c. ábra kísérőszövege:
A beteg: E. D. nő, 70 éves
Diagnózis: bazális sejtkarcinóma
Kezelés: NSAID hatóanyagok plusz hialuronsavgél, naponta háromszor
6a. ábra: 1992. április 20.
6b. ábra: 1992. május 13.
6c. ábra: 1992. július 7.
A betegekkel kapcsolatban továbbá az alábbi megjegyzéseket tesszük.
R. W.-re és az 5. ábrára vonatkozóan: az 5a. és 5c. ábrákból kivehető, hogy a beteg bazális sejtkarcinómában szenvedett, amely a nyakán (5c. ábra) és halántékán (5a. ábra) fejlődött ki. Életkora következtében (86 éves) ez az egyén a nyakán levő bazális sejtkarcinómát nem érte el, hogy a kezelést elvégezhesse. így az 5c. ábrán látható bazális sejtkarcinóma kezelés nélkül maradt, és növekedett (lásd az 5d. ábrát). A halántékán levő, 5a. ábrában bemutatott részt azonban elérte, és a bazális sejtkarcinóma kezelésére előirt gyógyszerforma felvitele után (a halántékára és a homlokára) az 5b. ábrában bemutatott eredményeket értük el; a bazális sejtkarcinóma eltűnőiéiben van. így ennél az egyénnél önkontroll állt rendelkezésre.
R. F.-re és a 4. ábrára vonatkozóan: a 4a. és 4c. ábrán nyilak mutatják a kezelésre szoruló bazális sejtkarcinóma két területét; az eredményeket a 4b. és 4d. ábrán mutatjuk be, és szintén nyilakkal jeleztük (a találmány szerinti kezelés után).
H. A.-ra és a 3. ábrára vonatkozólag: a 3. fényképek nyilakkal mutatják a bazális sejtkarcinóma két területét. NSAID-hatóanyaggal és hialuronsavgéllel végzett kezelés (naponta háromszor) 1992. január 26-tól 1992. március 16-ig azzal az eredménnyel járt, hogy a bazális sejtkarcinóma feltisztult, ahogyan ez a 3b. és 3d. ábrákból látható.
Ugyanez érvényes M. F. férfibetegre és a 2. ábrára vonatkozólag: a fényképekből ez világosan kitűnik (lásd a 2a. ábrát és a 2b. ábrán bemutatott választ).
W. D. férfibetegre és az 1. ábrára vonatkozólag: a felső nyíllal jelölt felső károsodás - amint az 1a. ábrán látható - a találmány szerinti kezelés után elmúlt (lásd az 1. ábrát), az 1a. ábrán látható két alsó károsodás legjobb úton van a teljes eltűnés felé (lásd az 1 b. ábrát).
D. E. nőbetegre és a 6. ábrára vonatkozólag: a károsodás hosszabb időn át kezeletlen maradt, és fokozatosan megtámadta a szemét. Sebészi megoldásra a szem veszélyeztetése nélkül nem gondolhattunk. A dózismennyiségek találmány szerinti, hosszabb időn át tartó alkalmazása (felvitele) után a bazális sejtkarcinóma mérete állandóan csökkent.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás bazális sejtkarcinóma és aktinikus keratózis elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) egy nem szteroid gyulladásgátló szert (NSAID) és kívánt esetben egy ismert rákellenes gyógyszert, valamint (2) hialuronsavat és/vagy annak valamely nem toxikus sóját kombinálva egy helyi kezelésre alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal helyi alkalmazású készítményt állítunk elő, amely a gyógyszert perkután úton a szövet sérült vagy beteg helyére továbbítani képes, amely készítményben a (2) komponens dózisa legalább 5 mg/cm2 kezelendő felület és a hialuronsav molekulatömege 750 000 daltonnál kevesebb és 150 000 daltonnái nagyobb, a készítmény 1-3 tömeg% hialuronsavat és 1-5 tömeg% nem szteroid gyulladásgátló szert tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavat nátrium-hialuronát alakban alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben járulékosan még egy rákellenes gyógyszert is alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rákellenes gyógyszer a novantron.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a NSAID-ként a következő hatóanyagot alkalmazzuk: diklofenak, indometacin, naproxén és ketorolak (±) trometamín sója.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a NSAID-ként a következő hatóanyagot alkalmazzuk: ibuprofen, piroxikam, valamely propionsavszármazék, acetil-szalicilsav és flunixin.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 225 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsavat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt gél, kenet vagy krém alakban állítjuk elő.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5 tömeg% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumsót és 2,5 tömeg% 150 000 daltonnál nagyobb és 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot keverünk össze steril vízzel és a keveréket alkalmas tartályba helyezzük el.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy helyi kezelésre alkalmas készítmény előállítására 20 tömeg% metoxi-polietílénglikolt, 1 tömeg% benzíl-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 150 000 daltonnál nagyobb és 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot steril vízzel keverünk össze és egy alkalmas tartályba elhelyezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 tőmeg% glicerint, 1,5 tömeg% benzil-alkoholt, 1 tömeg% diklofenak-nátriumot, 3 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot 3 tömeg% folyékony viasszal és steril vízzel gyógyászati készítménnyé keverünk össze.
    HU 225 963 Β1
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5 tömeg% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 tömeg% metoxi-polietilénglikolt, 1 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 tömeg% metoxi-polietilénglikolt (oldásközvetítő), 1 tömeg% benzil-alkohol konzerválószert, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5,5 tömeg% meglumint, 5,0 tömeg% ibuprofént, 1,0 tömeg% benzil-alkoholt, 1,0 tömeg% glicerint, 3,0 tömeg% 661 000 dalton molekulatömegű nátriumhialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4 tömeg% meglumint, 2 tömeg% piroxikámot,
    2,5 tömeg% 661 000 dalton molekulatömegű nátriumhialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15 tömeg% folyékony viaszból, 16 tömeg% viaszból, 5 tömeg% glicerinből álló olajos és 5 tömeg% megluminból, 5 tömeg% ibuprofenből, 1,5 tömeg% 200 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátból, 0,3 tömeg% suttocid A-ból, továbbá steril vízből álló vizes fázis elkeverésével gyógyászati készítményt állítunk elő.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 tömeg% glicerint, 1,5 tömeg% benzil-alkoholt, 3,0 tömeg% folyékony viaszt, 1,0 tömeg% diklofenak-nátriumot, 3,0 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátriumhialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,5 tömeg% benzil-alkohol konzerválószert, 3,0 tömeg% glicerint, 1,0 tömeg% diklofenak-nátriumot, 3,0 tömeg% folyékony viaszt, 3,0 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15,0 tömeg% folyékony viaszból, 16,0 tömeg% viaszból, 5,0 tömeg% glicerinből álló olajos fázist, 5,0 tömeg% megluminból, 1,5 tömeg% 207 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátból, 5,0 tömeg% ibuprofenből, 0,3 tömeg% suttocid-A konzerválószerből és steril vízből álló vizes fázist összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2,5 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronát, 1 tömeg% flunixin, meglumin és steril víz összekeverésével gyógyászati készítményt állítunk elő.
HU9303283A 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses HU225963B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061566A CA2061566C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303283D0 HU9303283D0 (en) 1994-03-28
HUT70440A HUT70440A (en) 1995-10-30
HU225963B1 true HU225963B1 (en) 2008-01-28

Family

ID=4149300

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303283A HU225963B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses
HU95P/P00650P HU211689A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00650P HU211689A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0626864B1 (hu)
JP (1) JP4005628B2 (hu)
KR (1) KR100334973B1 (hu)
CN (1) CN1078388A (hu)
AP (1) AP476A (hu)
AT (1) ATE244020T1 (hu)
AU (2) AU3488993A (hu)
CA (1) CA2061566C (hu)
CZ (1) CZ290534B6 (hu)
DE (1) DE69333072T2 (hu)
DK (1) DK0626864T3 (hu)
ES (1) ES2202311T3 (hu)
HK (1) HK1005982A1 (hu)
HU (2) HU225963B1 (hu)
IL (1) IL104797A0 (hu)
MX (1) MX9300905A (hu)
NZ (2) NZ249072A (hu)
PT (1) PT626864E (hu)
SG (1) SG49874A1 (hu)
SK (1) SK11093A3 (hu)
WO (1) WO1993016733A1 (hu)
ZA (1) ZA931174B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2268476A1 (en) 1991-07-03 1998-04-30 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronan in gene therapy
CA2094203A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-17 Derek A. Willoughby Inhibition of angiogenesis
CA2196408A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6013641A (en) * 1995-09-28 2000-01-11 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6630168B1 (en) 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
ATE376824T1 (de) 1999-01-13 2007-11-15 Alchemia Oncology Pty Ltd Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
EP1835923B1 (en) * 2004-12-30 2013-10-09 Genzyme Corporation Regimens for intra-articular viscosupplementation
CA2616607C (en) 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
AU2006289651B2 (en) 2005-09-07 2012-07-26 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
JP2010528065A (ja) * 2007-05-28 2010-08-19 ロンバルド，ヴィンチェンツォ・マッシモ 動物運動系の領域における局所使用のための消炎及び鎮痛組成物
WO2010069519A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
WO2012119261A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Biocia Inc. Enhanced artificial mucus composition comprising hyaluronan for the treatment of rhinitis
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
CN102961396A (zh) * 2012-12-17 2013-03-13 程玉李 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
SI3221363T1 (sl) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa proti CD73 in njihova uporaba
IT201600079633A1 (it) * 2016-07-28 2018-01-28 Fidia Farm Spa Procedimento di preparazione e purificazione del sale sodico dell’acido ialuronico
CN106729644A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 郑州兰茜生物工程有限公司 一种温和多效消疣剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
IN166447B (hu) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005982A1 (en) 1999-02-05
HU9303283D0 (en) 1994-03-28
DE69333072D1 (de) 2003-08-07
KR100334973B1 (ko) 2002-10-12
CZ290534B6 (cs) 2002-08-14
EP0626864A1 (en) 1994-12-07
WO1993016733A1 (en) 1993-09-02
AU768058B2 (en) 2003-11-27
HUT70440A (en) 1995-10-30
SG49874A1 (en) 1998-06-15
ES2202311T3 (es) 2004-04-01
DE69333072T2 (de) 2004-04-22
AP476A (en) 1996-03-18
JPH07507054A (ja) 1995-08-03
CZ9300229A3 (cs) 2002-06-12
CA2061566C (en) 2002-07-09
NZ249072A (en) 1996-10-28
SK11093A3 (en) 1993-09-09
NZ299281A (en) 2000-12-22
HU211689A9 (en) 1995-12-28
AP9300492A0 (en) 1993-04-30
ZA931174B (en) 1993-09-16
EP0626864B1 (en) 2003-07-02
DK0626864T3 (da) 2003-10-20
AU4272900A (en) 2000-09-28
MX9300905A (es) 1993-10-01
CA2061566A1 (en) 1993-08-21
PT626864E (pt) 2003-11-28
JP4005628B2 (ja) 2007-11-07
CN1078388A (zh) 1993-11-17
ATE244020T1 (de) 2003-07-15
KR950700085A (ko) 1995-01-16
AU3488993A (en) 1993-09-13
IL104797A0 (en) 1993-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69330180T2 (de) Hyaluronsäure enthaltende formulierungen
HU225963B1 (en) Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6114314A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HYAL PHARMACEUTICAL CORP., CA

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: JAGOTEC AG., CH