CN102961396A

CN102961396A - 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102961396A
Application number: CN2012105447455A
Authority: CN
Inventors: 程玉李
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-13

Abstract

透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法。本发明是透明质酸金属盐的一种新用途。所述的透明质酸金属盐采用透明质酸锌和/或透明质酸钠中的一种或两种。所述的透明质酸金属盐采用药物组合物的形式，所述的药物组合物为100重量份时，其中含有0.01-5重量份的透明质酸金属盐。本发明还提供了这种治疗皮肤病的透明质酸金属盐药物组合物的制备方法。本发明的透明质酸金属盐的新用途，以及药物组合物，主要用于治疗皮肤屏障功能损伤/紊乱以及伴发的炎症、干燥、红斑、脱屑、瘙痒等临床症状，疗效确切，安全性高。

Description

透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药疗领域的一种新用途专利，涉及一种透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，该应用中的药物组合物，以及这种治疗皮肤病的透明质酸金属盐药物组合物的制备方法。具体涉及一种含透明质酸锌和/或透明质酸钠的药物组合物，用于治疗各种理化因素导致的皮肤屏障功能损伤/紊乱的多种临床症状。

背景技术

皮肤屏障广义包括物理屏障、色素屏障、神经屏障、免疫屏障。狭义主要指物理性屏障,我们平时说的都是物理屏障。物理性屏障由皮脂膜、角质层角蛋白、脂质、“ 三明治”结构、砖墙结构、真皮粘多糖类、粘多糖类等共同构成, 抵御外界有害、刺激物、日光进入, 同时具有保湿及调节抗炎作用。

皮肤屏障功能紊乱是由于各种物理化学因素（包括气候异常、化学刺激、光损伤、皮肤疾病等）导致的皮肤屏障功能受损，主要表现为：屏障功能破坏、粘合作用破坏、保湿功能丧失、皮肤敏感性增加等病理性表现。皮肤屏障功能受损将引起日光性皮炎、皮肤干燥症、湿疹、银屑病、鱼鳞病等皮肤病。皮肤屏障功能紊乱时临床常常表现为：干燥、红斑、灼烧、瘙痒、脱屑等症状。

透明质酸（Hyaluronic acid、HA）又名玻尿酸，是一种由D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸为结构单元的高分子粘多糖。透明质酸（HA）占真皮中粘多糖（氨基多糖）总量的 70% 左右，皮肤角质层的角朊细胞间隙中。透明质酸是构成哺乳动物细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。

透明质酸钠是透明质酸的钠盐，目前主要用于伤口愈合、关节炎的治疗、外科以及化妆品等。透明质酸锌，是在透明质酸分子的羟基上引入锌离子，临床使用较少，主要报道用于外科创伤的修复。透明质酸的其他金属络合物目前临床应用的报道较少。

目前临床上对于皮肤屏障功能紊乱，主要采用对症抗炎治疗为主，抗炎药物常常采用激素类药物，此类药物起效快，疗效明显，但副作用也大，长期使用容易导致皮肤变薄、皮肤萎缩，停药后容易复发等不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗皮肤病的透明质酸金属盐药物组合物、其制备方法及其在制备治疗皮肤病的药物中的应用。具体涉及一种含透明质酸锌和/或透明质酸钠的药物组合物，用于治疗各种理化因素导致的皮肤屏障功能损伤/紊乱以及伴发的炎症、干燥、红斑、脱屑、瘙痒等多种临床症状。本发明还提供这种药物组合物的制备方法。本发明的组合物疗效确切，安全性高。

完成上述发明任务的技术方案是，透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用。

本发明是透明质酸金属盐的一种新用途。

所述的透明质酸金属盐采用透明质酸锌和/或透明质酸钠中的一种或两种。

所述的透明质酸金属盐采用药物组合物的形式，

本申请的第2个发明任务是提供这种药物组合物的组成方案：所述的药物组合物为100重量份时，其中含有0.01-5重量份的透明质酸金属盐。

以上所述的透明质酸金属盐药物组合物中，除了透明质酸金属盐（透明质酸锌和/或透明质酸钠）以外，其他组分有：

基质 60—99.99重量份；

乳化剂 0—20 重量份；

防腐剂 0—10 重量份；

抗氧剂 0—10 重量份；

保湿剂 0—20 重量份；

防腐剂 0-10 重量份。

以上各辅料的优化比例是：

基质 70-90 重量份；

乳化剂 4-8 重量份；

抗氧剂 4-8 重量份；

保湿剂 8-12 重量份；

防腐剂 0.01-5 重量份。

5. 根据权利要求5所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述各辅料的比例是：

基质 80 重量份；

乳化剂 5 重量份；

抗氧剂 5 重量份；

保湿剂 10 重量份；

防腐剂 0.01-3 重量份。

以上各辅料的分别选自：

基质：硅油、矿物油、油脂、硬脂酸、液体石蜡、卡波姆、羊毛脂或纯化水；

乳化剂：平平加、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂或三乙醇胺；

抗氧剂： VC、VE、BHT、BHA或SOD；

保湿剂：丙二醇、甘油、山梨醇、壳聚糖、神经酰胺、脂肪酸、尿素或海藻酸；。

防腐剂：尼泊金酯类、苯甲酸、山梨酸钾、乳酸钠或异噻唑啉酮。

完成本申请第3个发明任务的技术方案是：以上治疗皮肤病的透明质酸金属盐药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

⑴.按配方比例取透明质酸金属盐，加部分水溶解；

⑵.取所述的辅料中的油相部分置于搅拌锅内，加热至约80℃熔化为油相；

⑶.取辅料中的乘余部分与水，置另一于搅拌锅内，加热至80℃为水相；

⑷.将水相缓缓加入油相，停止加热，并搅拌，温度降到40℃左右时将预先前溶解好的透明质酸金属盐溶液加入到膏体中，再在室温下搅拌至近冷凝。分装，包装即可。

完成本申请第3个发明任务的技术方案是：以上治疗皮肤病的透明质酸金属盐药物组合物在制备治疗皮肤病的药物中的应用。

使用方法是：外用，每日1-3次，一周为一个疗程，2个疗程后判断疗效。

临床试验：

1. 病例选取：

共选取门诊病例35例，性别不限，年龄3—46岁，其中慢性乏脂性湿疹12

例，特应性皮炎19例，皮肤干燥症4例，以上病例均伴有皮肤屏障功能紊

乱症状。

2. 治疗方法：

患者将皮肤洗干净后，使用透明质酸锌乳膏均匀涂抹于皮损部位，每日2—3

次，一周为一个疗程，2个疗程后判断疗效。

3. 临床观察方法：

3.1 皮肤屏障保水功能恢复测试

3.1.1实验原理：皮肤的保水功能紊乱是角质层屏障功能紊乱的共同特征，含水量低于正常值时皮肤会出现不同程度的干燥症状，所以含水量的多少直接和屏障功能相关。

3.1.2实验方法：受试者以皮损部位治疗前和治疗后含水量测试对照。采用进口SKICON200型角质层水含量测试仪进行皮肤含水实验，要求环境温度湿度恒定。

3.2 皮肤屏障功能紊乱伴发的临床症状的改善。

治疗2个疗程后判定疗效。观察项目为干燥、脱屑、红斑、瘙痒。标准：痊愈为皮损消退，自觉症状消失；显效为皮损 >60%消退，症状明显缓解；好转为皮损消退在20%--60%之间，症状部分缓解；无效为皮损消退<20%，症状基本无缓解，总有效率包括有效、显效、好转。

有效率=[（痊愈例数+显效例数）/本组总例数 ]×100%

4. 观察结果：

结果如下：

（1)35名患者皮损部位（疗后/疗前）含水量数据：

43/36.1

42/27.2

56.3/32.2

43.3/37

63/41.2

54.1/35.8

54.5/34.7

51.5/32.3

53/34

42.2/23

46.9/40.1

48.4/32.9

47.5/32.3

55/45.7

60.1/43.9

45.4/40

48.4/41.3

52.3/40.1

50.2/43.5

58.3/46.5

44.5/42.1

45/39.9

48.2/42

59.4/43.6

44/39.4

38.5/32.4

56.7/35

45.5/34

55.4/49.6

54/49.3

44.4/38.4

42/39.3

43.3/35.2

47.9/35

45.5/40.3

实验证明：治疗前和治疗后有统计学差异（P＜0.05)，说明本品能够显著改善皮肤屏障紊乱患皮损部位的水分调节功能。

（2）临床症状改善情况

痊愈显效有效无效总有效总有效率

8 14 9 4 31 88.6%

不良反应：无刺激和不良反应发生。

试验结论：本品能够用于皮肤屏障功能紊乱的治疗，明显缓解患者干燥、炎症、红斑、瘙痒、脱屑等临床症状消退，疗效确切，安全性高。

根据申请人对特应性皮炎、乏脂性湿疹、皮肤瘙痒症等疾病导致的皮肤屏障功能受损者临床研究发现，以透明质酸金属盐尤其是透明质酸锌和/或透明质酸钠为主要活性成分的制剂对于治疗皮肤屏障功能紊乱疗效确切，并且没有不良反应发生。尤其是透明质酸锌组合物不仅能够大大提高透明质酸在人体内的吸收，发挥更好的生理功能，同时由于锌离子的存在，能够起到调节皮肤生理功能，修复皮肤屏障功能，进而帮助皮肤屏障恢复正常功能。

本发明是透明质酸金属盐的一种新用途。本发明的组合物主要用于治疗皮肤屏障功能紊乱以及伴发的炎症、干燥、红斑、脱屑、瘙痒等临床症状，疗效确切，安全性高。

具体实施方式

实施例1：

透明质酸钠-----0. 2g 二甲基硅油-----------15g　

硬脂酸------------15g 单硬脂酸甘油酯----- 3g

液状石蜡----------9 g 白凡士林---------------7g

乳酸钠-------------3 g 甘油---------------------5g

三乙醇胺---------2 g 羟苯乙酯--------------0.1g

卡波姆-----------0.5 g 纯化水加至100g

操作过程：

⑴.按配方比例取透明质酸钠，加部分水溶解；

⑵.取硅油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林置于搅拌锅内，加热至约80℃熔化为油相；

⑶.取乘余水、甘油、卡波姆胶液、羟苯乙酯、乳酸钠、三乙醇胺置另一于搅拌锅内，加热至80℃为水相；

⑷.将油相缓缓加入水相，停止加热，并搅拌，温度降到40℃左右时将预先前溶解好的透明质酸钠溶液加入到膏体中，再在室温下搅拌至近冷凝。分装，包装即可。

实施例2：

透明质酸锌---0.01-3g；二甲基硅油----------1-30g；　

硬脂酸---------10-30g；单硬脂酸甘油酯----1-15g；

液状石蜡-------2-20 g；白凡士林-------------5-20g；

羊毛脂---------1-10g；甘油-------------------1-20g

三乙醇胺------1-10g；羟苯乙酯-------------0.05-0.5g；

卡波姆---------0.5 g；纯化水加至100g。

操作过程：

⑴.按配方比例取透明质酸锌，加部分水溶解；

⑵.取硅油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林、羊毛脂置于搅拌锅内，加热至约80℃熔化为油相；

⑶.取乘余水，甘油，卡波姆胶液，羟苯乙酯，三乙醇胺置另一于搅拌锅内，加热至80℃为水相；

⑷.将油相缓缓加入水相，停止加热，并搅拌，温度降到40℃左右时将预先前溶解好的透明质酸锌溶液加入到膏体中，再在室温下搅拌至近冷凝。分装即得。

实施例3：

透明质酸钠----------0.01—3g；透明质酸锌 0.01—3g

二甲基硅油----------1—30g；　硬脂酸----------1—30g；

单硬脂酸甘油酯----1-15g；液状石蜡-------2—20 g；

白凡士林-------------1—20g；羊毛脂---------1—10g；

甘油-------------------1—20g 三乙醇胺------1—10g；

羟苯乙酯-------------0.05—0.5g；卡波姆--------0.5—5 g；

纯化水加至100g。

操作过程：

⑴.按配方比例取透明质酸锌，加部分水溶解；

实施例4：

透明质酸钠-------0.01-0.5g　乳酸钠-------------1-10 g

甘油----------------1-10g 山梨醇-------------1-20 g

山梨酸钾----------0.01-0.5 纯化水加至100g

⑴.按配方取部分纯化水将透明质酸钠充分溶解，⑵.依次加入乳酸钠、甘油、山梨醇、山梨酸钾，充分搅拌，溶解。（3）过滤除菌，分装制备成液体剂、喷雾剂、气雾剂或含液敷料。

实施例5，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

透明质酸钠-----0.1—5g 二甲基硅油----------0.1—30g　

硬脂酸-----------0.1—15g 单硬脂酸甘油酯----0.1—3g

液状石蜡--------0.1—9 g 白凡士林------------0.1—7g

甘油--------------0.1—10g 三乙醇胺-----------0.1—2 g

羟苯乙酯--------0.1—1g 神经酰胺-----------0.1—10 g

VE----------------0.1—10g SOD-----------------0.1—1 g

纯化水加至100g

实施例6，与实施例2基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

透明质酸锌---0.01—3g；二甲基硅油----------1—30g；　

硬脂酸---------1—30g；单硬脂酸甘油酯----1—15g；

液状石蜡-------1—20 g；白凡士林-------------1—-20g；

羊毛脂---------1—10g；甘油-------------------1-20g

神经酰胺------0.1—10g；羟苯乙酯-------------0.05-0.5g；

VE--------------1—10 SOD-----------------0.1—1 g

纯化水加至100g。

实施例7，与实施例3基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

透明质酸钠----------0.01—3g；透明质酸锌---- 0.01—3g

二甲基硅油----------1—30g；　硬脂酸----------1—30g；

单硬脂酸甘油酯----1—15g；液状石蜡-------2—20 g；

白凡士林-------------1—20g；羊毛脂---------1—10g；

甘油-------------------1—20g 三乙醇胺------1—10g；

VE---------------------1—10 g 羟苯乙酯-------------0.05—0.5g；

SOD-----------------0.1—1 g 纯化水加至100g。

实施例8，与实施例4基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

透明质酸钠-------0.01—0.5g　乳酸钠-------------1—10 g

甘油----------------1—10g 山梨醇-------------1—20 g

山梨酸钾----------0.01—0.5 VC------------------1—20g

神经酰胺----------0.01—2 SOD-----------------0.1—1 g

纯化水加至100g

实施例9，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

所述的药物组合物为100重量份时，其中含有0.01重量份的透明质酸锌；

所述的辅料有：基质99.99重量份；乳化剂20重量份；抗氧剂10重量份；保湿剂20重量份；防腐剂10重量份。各辅料分别选自：基质-矿物油；乳化剂-平平加；防腐剂-尼泊金酯类；抗氧剂-VC；保湿剂-丙二醇。

实施例10，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

所述的药物组合物为100重量份时，含有5重量份的透明质酸锌和透明质酸钠，其中透明质酸锌和透明质酸钠各为2.5重量份。所述的辅料有：基质60重量份；乳化剂4重量份；抗氧剂4重量份；保湿剂8重量份；防腐剂0.01重量份。各辅料分别选自：基质-油脂；乳化剂-单硬脂酸甘油酯；防腐剂-苯甲酸；抗氧剂-VE；保湿剂-甘油。

实施例11，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

所述的药物组合物为100重量份时，含有3重量份的透明质酸锌和透明质酸钠，其中透明质酸锌2.5重量份；透明质酸钠0.5重量份。所述的辅料有：基质80重量份；乳化剂8重量份；抗氧剂8重量份；保湿剂12重量份；防腐剂5重量份。

各辅料分别选自：基质-硬脂酸；乳化剂-卵磷脂；防腐剂-山梨酸钾；抗氧剂-BHT；保湿剂-山梨醇。

实施例12，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

所述的药物组合物为100重量份时，含有0.5重量份的透明质酸锌。所述的辅料有：基质80重量份、乳化剂5 重量份、抗氧剂5重量份、保湿剂10重量份、防腐剂3重量份。各辅料分别选自：基质-液体石蜡、乳化剂-三乙醇胺、防腐剂-乳酸钠、抗氧剂-BHA；保湿剂-壳聚糖。

实施例13，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：

所述的药物组合物为100重量份时，其中含有1重量份的透明质酸锌；所述的辅料有：基质90重量份；乳化剂0；抗氧剂0；保湿剂0；防腐剂0。基质为卡波姆。

实施例15，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：各辅料的分别选自：基质-卡波姆、乳化剂-卵磷脂、防腐剂-乳酸钠、抗氧剂-SOD；保湿剂-神经酰胺。

实施例16，与实施例1基本相同，但组合物的组成及比例有以下改变：各辅料的改变有：基质-羊毛脂；防腐剂-异噻唑啉酮；保湿剂-神经酰胺。

实施例16，与实施例1基本相同，但辅料的组成及比例有以下改变：基质-纯化水；保湿剂-脂肪酸。

实施例17，与实施例1基本相同，但辅料的组成及比例有以下改变：保湿剂-海藻酸。

实施例18，与实施例1基本相同，但辅料的组成及比例有以下改变：保湿剂尿素。

Claims

1. 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用。

2. 根据权利要求1所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述的透明质酸金属盐采用透明质酸锌和/或透明质酸钠中的一种或两种。

3. 权利要求1所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述的透明质酸金属盐采用药物组合物的形式，所述的药物组合物为100重量份时，其中含有0.01-5重量份的透明质酸金属盐。

4. 根据权利要求3所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物中，除了透明质酸金属盐以外，其他组分有：

基质 60—99.99重量份；

乳化剂 0—20 重量份；

抗氧剂 0—10 重量份；

保湿剂 0—20 重量份；

防腐剂 0—10 重量份。

5.根据权利要求4所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述各辅料的比例是：

基质 70-90 重量份；

乳化剂 4-8 重量份；

抗氧剂 4-8 重量份；

保湿剂 8-12 重量份；

防腐剂 0.01-5 重量份。

6.根据权利要求5所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述各辅料的比例是：

基质 80 重量份；

乳化剂 5 重量份；

抗氧剂 5 重量份；

保湿剂 10 重量份；

防腐剂 0.01-3 重量份。

7.根据权利要求4所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，各辅料的分别选自：

乳化剂：平平加、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂或三乙醇胺；

抗氧剂： VC、VE、BHT、BHA或SOD；

保湿剂：丙二醇、甘油、山梨醇、壳聚糖、神经酰胺、脂肪酸、海藻酸或尿素；

8. 权利要求1- 7之一所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述治疗皮肤病药物使用方法是：外用，每日1-3次外用，一周为一个疗程，2个疗程后判断疗效。

9. 权利要求1所述的透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用中药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

⑴.按配方比例取透明质酸金属盐，加部分水溶解；

⑷.将水相缓缓加入油相，停止加热，并搅拌，温度降到40℃左右时将预先前溶解好的透明质酸金属盐溶液加入到膏体中，再在室温下搅拌至近冷凝；分装，包装即可。