CN108210689A - 一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(0.05％～8％)、芦荟提取物(0.1％～3％)、马齿苋提取物(0.05％～6％)、纯化水(80.5％～99.65％)。与现有技术相比，本发明膜剂具有优异的粘附性、柔韧性和长效性，有利于口腔溃疡膜的修复，对于口腔溃疡具有良好的治疗效果。

Description

一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡也叫复发性口疮，是最常见的口腔黏膜疾病。一般无全身症状，以孤立的圆形或椭圆形的小溃疡为临床特征，伴有口腔黏膜病损、充血和明显的灼痛感，多发于口腔黏膜上皮未显角化或唇、舌、颊、软腭等角化差的部位，主要是由于这些部位的角质层比较薄或者是黏膜的角化比较差所导致的。口腔溃疡会给患者带来较大的疼痛感，严重的情况下会影响到患者的睡眠，甚至会出现进食比较困难的现象，同时也会有一些并发症产生，例如，淋巴结肿大、口臭以及慢性咽炎等并发症。对患者的生活工作造成极大的困扰，因此需要对患者予以积极有效的治疗并配合相关的护理措施，缓解病人的痛苦。
目前临床上用于治疗口腔溃疡剂型主要有片剂、涂膜剂、喷剂、膜剂。片剂较硬，贴敷时对创面机械刺激较大，并不能按溃疡面大小使用。涂膜剂用量少，药效成分少，疗效差。喷剂给药方式虽然可以直接将药物作用到患处，但会因人的口腔唾液的分泌而造成药物的快速、大量流失，药物停留时间短、生物利用度不高。膜剂较软，对创面刺激性较小，制备方法简单。
相比其它剂型，口腔溃疡贴膜具有如下优点：(1)产品使用方便、安全；(2)直接作用患处，局部药物浓度高，有利于溃疡患处的康复；(3)对消化道无刺激、副作用小。
商庆新等公开了一种口腔溃疡膜(申请号：201310349835.3)，它由三层结构组成，其中上、下两层的成分为水溶性壳聚糖和保湿剂，中间层的成分为水溶性壳聚糖和麻油。朱昌玲等公开了一种可用于治疗口腔溃疡的植物多糖类贴膜及其制备方法(申请号：201310439781)，他们以白芨多糖为主要基材，负载维生素，并辅以甘油、吐温等辅料。魏黎忠等以壳聚糖、聚乙烯醇和羧甲基淀粉钠的复合物为基材，得到了一类具有良好吸胀性和透气性的口腔溃疡贴膜(申请号：CN200810233762)。但是，目前的口腔溃疡贴膜多是速溶贴膜，持续治疗效果较差，仍需频繁给药；且贴膜的力学强度不够理想，与口腔的粘附性不佳，吸水溶胀后易脱落。
因此，如何制备一种可牢固粘附于口腔溃疡患处、使所含治疗药物能长时间持续作用的口腔溃疡贴膜便成为当前口腔溃疡治疗领域亟待解决的重要课题。迄今为止，利用透明质酸钠制备溃疡膜及其用于口腔溃疡治疗应用尚未见报道。
透明质酸钠是由交替键合的β-D-N-乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡萄糖醛酸的重复二糖单元组成的线性粘多糖，是一种天然存在于生物体内(包括人体)的高分子多糖物质，具有良好的生物相容性、成膜性和可降解性，同时具有一定的阻菌、消炎、止血作用，可促进创伤组织的再生、修复和愈合。透明质酸因其优异的生物学特性已在医药、化妆品、食品领域中广泛应用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，能够牢固粘附于口腔溃疡患处，起到持久消炎、促进伤口愈合的作用。
本发明采用以下技术方案：
一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(0.05％～8％)、芦荟提取物(0.1％～3％)、马齿苋提取物(0.05％～6％)、纯化水(80.5％～99.65％)
本发明的透明质酸钠衍生物为高分子量透明质酸钠交联获取的超高分子量透明质酸钠，具有优异的粘附性、成膜性、耐降解性和阻菌性；酶切寡聚透明质酸钠可以渗透至黏膜深层促进血管生成，增加血液循环，改善中间代谢，促进溃疡面的修复和愈合；同时透明质酸钠衍生物和酶切寡聚透明质酸钠具有优良的黏弹性、保湿性及吸水性，可以保持溃疡面的湿润并加速溃疡的愈合。本发明将透明质酸钠衍生物和酶切寡聚透明质酸钠复配使用，二者产生协同作用，对于口腔溃疡的愈合具有优异效果。
芦荟提取物富含多糖、有机酸、蛋白质、多肽、氨基酸以及多种矿物质等营养物质和多酚类还原性物质，不仅能有效抑制溃疡渗出液中微生物菌丛的生长，增加吞噬作用，促进伤口愈合，减少湿疹、牛皮癣、粉刺、放射性物质对体表的损伤等作用，而且具有解毒、镇痛、降血脂、保护胃黏膜和抗氧化等作用，同时对口腔溃疡具有良好治疗作用。
马齿苋提取物富含有机酸、黄酮、萜类、生物碱、香豆素、强心苷、花色苷、不饱和脂肪酸、矿物质、蛋白质、氨基酸、多糖等多种成分，其中多酚类化合物是马齿苋中一类主要活性成分。马齿苋提取物具有清热解毒、凉血止血的功能，常用于热毒血痢、痈肿疗疮、湿疹、丹毒和蛇虫叮咬等。现代药理研究表明：马齿苋提取物具有抗菌、抗氧化、抗衰老、抗缺氧、镇痛、抗炎和神经保护等作用，同时可有效降低患者血清中的炎性因子，从而对口腔溃疡起到消炎作用。
优选地，含有透明质酸的口腔溃疡膜剂包括以下质量百分比的组分：
透明质酸钠衍生物(1.0％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.5％)、甘油(5％)、芦荟提取物(2％)、马齿苋提取物(3％)、纯化水(88.5％)。
优选地，透明质酸钠衍生物制备所用的高分子量透明质酸的分子量为1.5×106Da～2.0× 106Da，优选1.8×106Da；酶切寡聚透明质酸钠的分子量小于7000Da，优选5000Da。
优选地，所述甘油为医用级甘油。
优选地，所述芦荟提取物为库拉索芦荟叶提取获得，黏度为500mPa·s-1000mPa·s。
优选地，所述马齿苋提取物为马齿苋水提物，为浅棕色粉末。
本发明还提供了一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
取适量的高分子量透明质酸钠溶解于0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液(pH 4.75)中，使透明质酸钠的浓度达到1％，以透明质酸钠的羧基计算摩尔数，乙基(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和己二酸二酰肼的投入量分别为透明质酸钠羧基摩尔数的0.5和0.4，己二酸二酰肼先加入透明质酸钠溶液中搅拌溶解，用0.1mol/L的HCl调pH至4.75，乙基(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺溶解于少量0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液(pH 4.75)中，必要时用0.1mol/L HCl调pH至 4.75，加入上述混合溶液中，快速搅拌2min-3min，制得透明质酸钠衍生物。
本发明的芦荟提取物制备方法为：取芦荟叶将其凝胶部位收集至容器内，然后按比例加入一定的量的丙二醇和纯化水稀释，添加适量的防腐剂，芦荟凝胶∶丙二醇∶纯化水的质量比为3∶1∶1，然后搅拌混合均匀即得所需的芦荟提取物。
本发明的马齿苋提取物制备方法为：取马齿苋粉20g，按照1∶10料液比进行加热搅拌提取，80℃提取2h，过滤，加入质量分数0.5％的活性炭，60℃脱色0.5h，离心过滤，得到马齿苋提取液，浓缩，浓缩液冷冻干燥得到马齿苋提取物冻干粉，备用。
本发明制备的含透明质酸的口腔溃疡膜经过辐照灭菌处理。
本发明具有以下有益效果：
本发明的含透明质酸的口腔溃疡膜可以快速牢固粘附于口腔溃疡面，其中透明质酸钠成膜作用的基础上起到保湿、促进溃疡面的修复和愈合作用，芦荟提取物和马齿苋提取物起到抗菌、抗炎、镇痛作用，膜片柔韧性强，耐降解。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细介绍。
实施例1
一种含透明质酸的口腔溃疡膜，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(1.2％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.3％)、甘油(5％)、芦荟提取物(1％)、马齿苋提取物(5％)、纯化水(87.5％)。
酶切寡聚透明质酸钠的分子量为5000Da。
上述含透明质酸的口腔溃疡膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
实施例2
一种含透明质酸的口腔溃疡膜，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.8％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.6％)、甘油(7％)、芦荟提取物(3％)、马齿苋提取物(6％)、纯化水(82.6％)。
酶切寡聚透明质酸钠的分子量为3000Da。
上述含透明质酸的口腔溃疡膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
实施例3
一种含透明质酸的口腔溃疡膜，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.2％)、甘油(4％)、芦荟提取物(2％)、马齿苋提取物(3％)、纯化水(89.3％)。
酶切寡聚透明质酸钠的分子量为6000Da。
上述含透明质酸的口腔溃疡膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
实施例4
一种含透明质酸的口腔溃疡膜，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(1.0％)、甘油(6％)、芦荟提取物(2％)、马齿苋提取物(5％)、纯化水(84.5％)。
酶切寡聚透明质酸钠的分子量为5000Da。
上述含透明质酸的口腔溃疡膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
实施例5
一种含透明质酸的口腔溃疡膜，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.6％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.9％)、甘油(2％)、芦荟提取物(1.5％)、齿苋提取物(1.5％)，纯化水(93.5％)。
酶切寡聚透明质酸钠的分子量为4000Da。
上述含透明质酸的口腔溃疡膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30 min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
试验例1
对大鼠口腔溃疡的治疗效果：
大鼠口腔黏膜溃疡模型的建立与试验：取65只无特定病原体SD大鼠正常饲养1周，体重 250g-300g，制作口腔溃疡模型。用10％水合氯醛按照0.003mL/g的剂量注射到大鼠腹腔进行麻醉，然后用剪刀在大鼠的口腔黏膜上剪开伤口，用50％乙酸涂抹伤口，24h后观察溃疡面形成情况。溃疡部位应呈白色或淡黄色，圆形或椭圆形溃疡，溃疡面周围充血、水肿、中央略凹陷，即表明溃疡形成。选择口腔溃疡直径在2mm左右的大鼠60只，随机分为6组，每组10 只。
对照例-1：同实施例1，但不含酶切寡聚透明质酸钠；
对照例-2：市场同类不含透明质酸的口腔溃疡药膜；
对照例-3：溃疡不予处理；
口腔溃疡模型建立后分别在各大鼠口腔溃疡处贴敷实施例1、实施例2、实施例3、对照例 -1、对照例-2的溃疡膜。观察不同处理方式对大鼠口腔溃疡愈合时间的影响，结果见表1：
表1不同口腔溃疡膜对大鼠口腔溃疡愈合的效果
组别 溃疡平均愈合时间/天
实施例1 5.2±1.8
实施例2 5.5±1.2
实施例3 5.3±1.5
对照例1 6.2±1.3
对照例2 7.1±1.4
对照例3 8.6±1.3
结论：(1)溃疡的平均愈合时间在5～6天，实施例1～3与对照例1～2试验结果表明溃疡外敷膜剂对溃疡的愈合具有明显的促进作用。(2)对比实施例1～3与对照例1～2试验结果，说明本发明的含透明质酸的口腔溃疡膜剂比市场同类溃疡膜作用效果更优，溃疡的愈合时间最短。 (3)对比对照例1和实施例1～3试验结果，说明酶切寡聚透明质酸钠协同透明质酸钠衍生物使用对溃疡修复作用更优。
试验例2
为表明本发明之效果，现将使用本发明的临床结果报告如下：
患者年龄：28～64岁，男26例，女34例，随机分为两组。对照组30例(男12例，女18例)，观察组30例(男14例，女16例)，两组患者性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)，有可比性。
试验方法：所有口腔溃疡由口腔科医生做详细检查后，将口腔溃疡贴覆盖在溃疡表面即可。患者将口腔溃疡贴带回家后，每天使用1次，三天后回访，观察溃疡愈合情况。
对照组：给予昆明创邦医疗器械有限公司生产的口腔溃疡膜(成分为壳聚糖、聚乙烯醇等)贴敷，1片/次，治疗1周为1个疗程。
观察组：给予本发明的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂贴敷，1片/次，治疗1周为1个疗程。
观察两组的疗效、不良反应及复发情况，治疗7d后评定疗效。
疗效评定标准：(1)痊愈：用药3d内溃疡愈合，水肿、疼痛、充血的临床症状消失，治疗后1年内无口腔溃疡复发；(2)显效：用药3d内溃疡基本愈合，临床症状基本消失或显著好转，总溃疡数目显著减少，治疗后1年内偶见复发；(3)有效：用药7d内溃疡基本愈合，临床症状好转，总溃疡数目有所减少；4)无效：用药7d内临床症状、溃疡数目皆无好转甚至加重。总有效率＝(痊愈+显效+有效)/总例数×100％。
统计学方法：所有数据采用SPSS 15.0统计学软件进行处理，计数资料用百分比表示，组间比较使用χ2检验，百分比作为计量单位，P＜0.05为差异有统计学意义。
试验结果：治疗1周后，观察组的疗效总有效率为93.3％；对照组的疗效总有效率为 76.7％，观察组明显优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者均无明显不良反应发生，观察组患者远期复发率显著比对照组降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2：
表2治疗后两组口腔溃疡患者疗效比较[n(％)]
不良反应：使用时在5秒内会有不适异物感，以后消失。
试验结论：本临床试验结果表明含透明质酸的口腔溃疡膜剂治疗口腔溃疡的疗效明显优于市场上以壳聚糖和聚乙烯醇制备的口腔溃疡膜剂，且复发率低，值得临床推广应用。
适应症：适用于口腔溃疡、牙龈溃烂、口腔黏膜咬伤等口腔内的创面。能有效阻止异物对伤口的接触和细菌的入侵，减轻患者部位的疼痛，防止伤口感染。

Claims (9)

1.一种含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(0.05％～8％)、芦荟提取物(0.1％～3％)、马齿苋提取物(0.05％～6％)、纯化水(80.5％～99.65％)。
2.根据权利要求1所述的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，所述的透明质酸钠衍生物为高分子量透明质酸钠化学交联获得。
3.根据权利要求1所述的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，透明质酸钠衍生物制备使用的高分子量透明质酸钠分子量为1.5×106Da～2.0×106Da；酶切寡聚透明质酸钠的分子量小于7000Da。
4.根据权利要求1所述的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，透明质酸钠衍生物和酶切寡聚透明质酸钠的质量比为3∶1。
5.根据权利要求1所述的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠衍生物制备方法如下：
取适量的高分子量透明质酸钠溶解于0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液(pH 4.75)中，使透明质酸钠的终浓度达到1％，以透明质酸钠的羧基计算摩尔数，乙基(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和己二酸二酰肼的投入量分别为透明质酸钠羧基摩尔数的0.5和0.4倍，己二酸二酰肼先加入透明质酸钠溶液中搅拌溶解，用0.1mol/L的HCl调pH至4.75，乙基(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺溶解于少量0.5mol/L的Tris-HCl缓冲液(pH 4.75)中，必要时用0.1mol/L HCl调pH至4.75，加入上述混合溶液中，快速搅拌2min-3min，制得透明质酸钠衍生物。
6.根据权利要求1所述的含有透明质酸的口腔溃疡膜剂及其制备方法，其特征在于，制备方法如下：
(1)将酶切寡聚透明质酸钠、甘油、芦荟提取物和马齿苋提取物常温溶于适量水中，搅拌速度300r/min下搅拌30min，分散均匀并充分溶胀，作为第一组分；
(2)取适量高分子量透明质酸钠按照权利要求5中的制备方法制备透明质酸钠衍生物；
(3)在搅拌速度300r/min下将透明质酸钠衍生物加入第一组分中，常温搅拌40min分散均匀；
(4)将(3)中制备的均匀粘稠溶液常温静置脱泡，静置2h-3h；
(5)最后将脱泡后的溶液倒入模具中，水平静置流延成膜，在50℃-60℃条件下干燥30min-40min成膜；
(6)剪裁成规定的大小，密封包装。
7.根据权利要求6所述的芦荟提取物为无色无味的粘稠液体，其制备方法如下：取芦荟叶将其凝胶部位收集至容器内，然后按比例加入一定的量的丙二醇和纯化水稀释，添加适量的防腐剂，芦荟凝胶∶丙二醇∶纯化水的质量比为3∶1∶1，然后搅拌混合均匀即得所需的芦荟提取物。
8.根据权利要求6所述的马齿苋提取物为浅棕色粉末，其的制备方法如下：取马齿苋粉20g，按照1∶10料液比进行加热搅拌提取，80℃提取2h，过滤，加入质量分数0.5％的活性炭，60℃脱色0.5h，离心过滤，得到马齿苋提取液，浓缩，浓缩液冷冻干燥得到马齿苋提取物冻干粉，备用。
9.根据权利要求6所述的包装完成的膜经过辐照灭菌处理。
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