CN1812798A - 透明质酸在制备用于治疗口腔阿弗他溃疡的组合物中的应用 - Google Patents
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Abstract
透明质酸作为唯一活性成分在制备用于治疗口腔阿弗他溃疡的组合物、尤其是用于局部应用的组合物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸用于治疗口腔阿弗他溃疡的应用。
背景技术
阿弗他溃疡更多地称作复发性口腔口疮性溃疡(ROAU),是口腔粘膜的溃疡性病变,其影响超过20%的人口。尚不清楚该疾病的病因学。阿弗他溃疡是粘膜光滑组织上的圆形或卵圆形隆起溃疡,其周围有鲜红色的晕。几乎所有类型的阿弗他溃疡,包括小溃疡,都能造成疼痛。
在易感个体中,十分之一会每月发作,而大多数每年会发作3-4次新的病损。未治疗的病损通常持续7-10天,痊愈后不会留下疤痕。通常,阿弗他溃疡治疗的目的是减轻症状,尽管已经考虑了许多类型的治疗阿弗他溃疡的疗法。
例如,已经使用局部应用的镇痛药来缓解症状,并用抗炎药来减少病理学变化,而已打算用抗菌药用于控制微生物污染和继发感染。
抗菌药包括抗生素(四环素)和防腐剂(氯己定)。
在治疗10天后,含有广谱抗生素的漱口剂已经能够减少新的溃疡。该效果是由于减少了口腔微生物群,由此减少了继发感染的效应。
但是,抗生素具有潜在不希望的霉菌病作用,且会造成过敏反应。
通过控制疼痛、减少继发感染造成的影响和溃疡持续时间,抗菌的漱口剂可以提供一些益处。氯己定可以减少溃疡形成的总天数,但是对其发生率或严重性完全无效。另外,它经常造成牙齿和舌头的变色,并影响味觉。
透明质酸是结缔组织的天然组成成分。
EP-A1-0444492描述了高分子量的透明质酸用于治疗口腔炎性疾病(例如龈炎)的局部应用。
WO 0209637公开可用于局部治疗口腔粘膜炎性疾病(例如口炎)的药物组合物,其含有透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
发明内容
申请人已经发现,透明质酸能够有效地治愈口腔阿弗他溃疡。
在这方面,申请人已经意外地发现,透明质酸不仅能缓解症状,而且能减少溃疡的持续时间以及其严重性。
因此,本发明的一个方面是,透明质酸在制备用于治疗口腔阿弗他溃疡的组合物、尤其是用于局部应用的组合物中的应用。
具体实施方式
用于本发明的用途的含有透明质酸的组合物优选地是下述形式的液体、固体和/或半固体制剂:O/W(水包油)和W/O(油包水)乳状液,软膏剂和乳膏剂,糊剂,凝胶,溶液,悬浮液,分散系,粉末,tensiolytes,oleolytes,或适于单独使用或与其它形式组合使用的任意其它流变学形式,以及片剂、丸剂或口香糖的形式,或者本领域已知的且适于局部应用于口腔的任意其它适用溶液的形式。
更优选地,用于本发明的用途的局部组合物是口腔凝胶、漱口剂和喷雾剂的形式。
优选地,透明质酸是钠盐的形式。透明质酸的分子量优选地是800,000至4,000,000,更优选地是1,000,000至2,000,000。
本发明的局部组合物优选地含有钠盐形式的透明质酸,其浓度为0.01-10重量%,以组合物的总重量计,更优选地0.01-5重量%。
下面给出了基于透明质酸钠的用于局部应用的组合物的一些示例性的但非限制性的实例。
组合物1:凝胶
透明质酸钠,平均分子量1,500,000:0.240w/w
木糖醇 7.500w/w
羧甲基纤维素钠 4.500w/w
PEG 40氢化蓖麻油 1.000w/w
单月桂酸甘油酯 0.700w/w
聚卡波非 0.800w/w
乳酸(Pharm.) 0.060w/w
乳酸钠 0.100w/w
EDTA 0.050w/w
糖精酸钠 0.220w/w
矫味剂 0.500w/w
二氯苯甲醇 0.500w/w
着色剂CI 42090(FD&C BLUE 1) 0.00012w/w
着色剂CI 47005(D&C YELLOW 10) 0.00028w/w
氢氧化钠 调至pH=6.5
水 补加至100
组合物2:漱口剂
透明质酸钠,平均分子量1,500,000:0.025w/w
木糖醇 7.500w/w
PEG 40氢化蓖麻油 0.600w/w
聚卡波非 0.150w/w
乳酸(Pharm.) 0.060w/w
乳酸钠 0.100w/w
EDTA 0.050w/w
糖精酸钠 0.018w/w
矫味剂 0.100w/w
二氯苯甲醇 0.500w/w
聚山梨醇酯20 0.800w/w
着色剂CI 42090(FD&C BLUE 1) 0.00012w/w
着色剂CI 47005(D&C YELLOW 10) 0.00028w/w
氢氧化钠 调至pH=6.5
去矿物质的水 补加至100
组合物3:喷雾剂
透明质酸钠 0.100w/w
木糖醇 7.500w/w
PEG 40氢化蓖麻油 0.500w/w
二氯苯甲醇 0.500w/w
乳酸(Pha rm.) 0.060w/w
乳酸钠 0.100w/w
EDTA 0.050w/w
糖精酸钠 0.220w/w
矫味剂 0.200w/w
PVA 0.050w/w
丙二醇 4.000w/w
氢氧化钠 调至pH=6.5
去矿物质的水 补加至100
临床研究
A)研究设计
该设对照的研究使用双盲、单中心的平行组设计,以确定凝胶制剂在缓解患有复发性口腔口疮性溃疡的对象的症状方面的功效。
B)研究人群
B1)对象数目
研究人员在研究中招募了足够数量的对象,以达到120名可评估的患有ROAU的对象的研究人群(每组60人)。
B2)对象选择标准入选标准。为了适于参与研究,对象必须满足下列标准:
●对象的年龄必须是18-65岁
●ROAU病史>2次/年
●目前有单或多个口疮性溃疡存在<3天
B3)排除标准
下面的任一条件都可排除对象的研究参与资格:
●患有潜在白细胞病的患者
●接受全身性血液疗法、免疫抑制剂的患者,或者其患有药物相关的复发性口疮性溃疡
●患有恶性病的患者
●具有未纠正的膳食缺陷的患者
●怀孕的或哺乳期的妇女
●有漱口剂过敏史者
B4)被禁止的/允许的药物
被禁止的药物
●除了研究治疗之外,用于ROAU的任何局部的或全身的治疗,包括类固醇和维生素B1和B6
●防腐的漱口剂
●全身化疗,免疫抑制剂
●Rx或OTC非甾体抗炎药,包括但不限于阿司匹林,双氯芬酸,二氟尼柳,依托度酸,布洛芬,吲哚美辛,酮洛芬,酮咯酸,萘丁美酮,萘普生,萘普生钠,奥沙普秦,吡罗昔康,或舒林酸
允许的药物
●未被特别禁止的任何药物
●对乙酰氨基酚
C)研究方法
从已经筛选了已知病因因素的ROAU患者的现有组中,或者当他们作为门诊的新患者出现时,募集了对象。要求现有的患者或目前没有溃疡的参加筛选的患者在他们下次发生口疮性溃疡时联系门诊。
C1)就诊1(第1天):
向筛选出的能满足所述的研究选择标准的对象解释该研究,如果他们同意,则在知情同意书上签字。给他们分配连续的对象号。记录对象的人口统计史和ROAU病史,以及他们目前的口疮性溃疡发作的细节,包括发作的时间和日期、口腔溃疡的数量、大小和位置。
研究人员向对象解释如何填写用于对他们的不适水平或由他们的口腔溃疡造成的疼痛评分的10cm视觉类似物量表(VAS)。在应用凝胶前(基线),对象记录他们来自其溃疡的不适。他们在监督指导下将1-2ml分配给他们的凝胶应用于溃疡区域,所述的凝胶具有下述2种组成中的一种:
产品名称 成分
透明质酸凝胶0.2% 水,木糖醇,羧甲基纤维素钠,乙
醇,PEG-40,氢化蓖麻油,透明
质酸钠,聚乙烯醇,聚卡波非,
二氯苯甲醇,芳香剂CI 40290
安慰剂 水,木糖醇,羧甲基纤维素钠,乙
醇,PEG-40,氢化蓖麻油,聚乙
烯醇,聚卡波非,二氯苯甲醇,芳
香剂
在应用后立即和在5,10,15,20,30,45和60分钟,对象记录他们的不适。在CRF和对象的记录日记中,记录凝胶应用的时间。用秒表记录时间测量。
给对象供给足够管的凝胶带回家。研究人员指导对象如何填写记录日记。在凝胶应用后的2,3和4小时,对象在他们的记录日记中继续记录他们的VAS分数。在晚餐后,对象再次应用凝胶,并在应用后1小时记录他们的VAS分数。
附录A;就诊的时间表和程序
C2)第2-7天
在第2-7天,对象继续在家应用凝胶,每天2-3次,在早餐后和晚餐后(以及如果需要,在一天中的另一时间应用1次),即使他们的溃疡已经愈合。在早晨和晚上,应用后1小时,在对象的记录日记中记录VAS分数。对象记录他们的口腔溃疡的严重性、他们的研究治疗的任何不适效应和他们的口腔溃疡的严重性。在他们的日记中记录出现的任何新溃疡。
C3)就诊2(第8天):
对象返回门诊,让研究人员回顾他们完成的记录日记,并退回剩余的研究材料。让他们以5分等级对凝胶的总体评价打分。询问对象关于任何不良事件的发生。
在CRF的相关页上,记录得到的关于不良事件的信息。在CRF上,记录第8天时存在的病损的大小、数量和位置。
测量在每位对象的记录日记上的VAS条目,并抄录到CRF的相关页上。
C4)功效评价
入选研究后,研究人员记录对象的人口统计学细节,并检查对象,以确定溃疡的大小、数量和位置,并记录溃疡发作的时间。
C5)主要功效参数
对象在10cm视觉类似物量表(VAS)上记录他们的不适/疼痛分数。
量表的边界是“最坏可能的”和“无疼痛”。
在基线和初始应用后的0,5,10,15,20,30,45和60分钟,完成评分。在门诊的监督指导条件下,完成凝胶应用和打分。在60分钟结束后,对象继续在家每天应用凝胶2-3次,并要求他们每日2次在早晨和晚上应用后1小时在相同的VAS上记录不适/疼痛。
从在第一小时完成的系列VAS外推2个参数:
a)在施用凝胶后,达到不适/疼痛最大减轻的时间,以分钟计;
b)将在第一小时记录的系列VAS编辑成不适疼痛(mm)相对于时间(分钟)的图。使用梯形方法,测量曲线图下面积,并记录为AUC(0-60分钟)。这提供了在整个初始观察阶段,每位对象的不适/疼痛感受的总体评价。
C6)次要功效参数
在7天研究期结束后,询问对象是否存在任何没有溃疡的日子和他们基于以下等级对凝胶的总体评价:
非常好 好 中等 差 非常差
D)结果
在该随机盲法临床研究中证实了,如果与安慰剂组合物相比,含有透明质酸的凝胶组合物被证实能在第5天就已显著减少溃疡的数目,还证实了在每一研究的ROAU症状学中的总体有益效果。
Claims (7)
1.透明质酸在制备用于治疗口腔阿弗他溃疡的组合物中的应用,其中透明质酸是唯一的活性成分。
2.如权利要求1的应用,其中透明质酸是钠盐的形式。
3.如权利要求2的应用,其中所述的组合物适于局部应用。
4.如权利要求3的应用,其中所述的用于局部应用的组合物含有透明质酸钠,其浓度为0.01-10重量%,以组合物的总重量计。
5.如权利要求4的应用,其特征在于,所述的浓度是0.01-5重量%,以组合物的总重量计。
6.如权利要求1-5中的任一项的应用,其特征在于,所述的平均分子量是800,000至4,000,000。
7.如权利要求1-5中的任一项的应用,其中所述的透明质酸的平均分子量是1,000,000至2,000,000。
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