CN1762351A - 用于治疗口腔炎症的替硝唑口腔贴片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以替硝唑为主要药物活性成分，以生物可粘性聚合物作为药物载体，局部和缓释给药的替硝唑新剂型。

Description

用于治疗口腔炎症的替硝唑口腔贴片

技术领域

本发明涉及一种以替硝唑为主要原料制成的用于治疗口腔炎症的口腔贴片。具体而言，本发明涉及一种以替硝唑为主要药物活性成分，以生物可粘性聚合物作为药物载体，局部和缓释给药的替硝唑新剂型。

背景技术

牙龈炎和牙周炎等牙周病是口腔科的常见病和多发病，我国该病的发病率约高达70％。牙龈组织的炎症使牙龈充血水肿、溢脓、出血和口臭，牙周支持组织的破坏可造成牙齿松动和移位，最终牙龈脱落，不但使咀嚼能力降低，影响消化功能，且有碍于美观。牙周组织的进一步病损可影响牙体组织，发生逆行性牙髓炎和根尖周炎。炎症扩散，常形成牙周脓肿及颌面部的间隙感染。牙周袋内的细菌和毒素进入血液，可造成菌血症和毒血症，引起细菌性心内膜炎、心肌炎、肾炎、关节炎和眼病。总之，牙周病对人类健康所致的危害极大。而且牙周病的患病率随着年龄而增高，由于我国老龄人口的迅速增加，今后牙周病的患病率和严重程度也将日益增高。

厌氧菌感染是牙周病发病的主要原因。厌氧菌是人体内正常菌群的主要组成部分，口腔唾液中有90％属厌氧菌，在机体抵抗力低下时，厌氧菌的感染率可高达70～90％、甚至100％。口腔炎症有的是厌氧菌直接感染，有的是其它原因引起而后可能再继发厌氧菌感染。

替硝唑为硝基咪唑类衍生物，是继目前广泛使用的甲硝唑之后研制出的新一代高效和长效抗厌氧菌新药，药效是甲硝唑的2～4倍，毒副作用比甲硝唑低(过去甲硝唑是治疗厌氧菌感染的首选药物之一，虽疗效确切，但用药时间长、副作用大，常使患者不能耐受，导致未能达到有效治疗)。

替硝唑国内现有剂型为片剂、胶囊剂、注射剂和阴道泡腾片。

目前国内临床上治疗牙周病主要使用替硝唑和甲硝唑的片剂、注射剂和医院自制的膜剂、棒剂和糊剂等，疗效肯定，且替硝唑的疗效明显高于甲硝唑。然而，现有技术的剂型存在多种不良反应，如替硝唑口服常释制剂的剂量大，导致不仅有肝脏的首过效应，还可引起恶心、反酸和食欲下降等消化道不适等副作用，而替硝唑注射剂则使用不便且同样剂量大。临床上普遍认为局部给药较为合理。

目前已有的治疗牙周病的局部用药主要有甲硝唑含漱液、甲硝唑口腔粘附片、华素片等。但远远不能满足临床需要，许多医院自制了替硝唑和甲硝唑的口腔用膜剂、棒剂和含漱剂等。经分析比较，本发明人认为将替硝唑制成口腔贴片，使药物缓慢释放并直接作用于病变区域，既能保证局部药物浓度，又大大减少了用药量和副作用。该剂型比口腔科常用的棒剂和牙线便于使用(棒剂和牙线剂病人自己使用有一定困难)，比漱口液保持口腔药物抑菌浓度时间长且易于携带和使用，比膜剂便于推广。

口腔贴片是生物粘附制剂，是一类新型给药系统。它用生物可粘性聚合物作为药物载体，加强药物与粘膜接触的紧密度，缓慢释放药物，是一种具速效和延效作用，且具有载药量少，给药方便和避免首过效应等优点的新剂型。

发明内容

为了克服现有技术的替硝唑药物剂型在治疗牙周疾病方面的上述缺陷，我们发明了替硝唑口腔贴片。

本发明的目的是提供一种具有速效和延效作用，且具有载药量少，给药方便和避免或减轻不良副作用等优点的替硝唑药物新剂型。

根据本发明的替硝唑口腔贴片包含药物有效量的替硝唑、约10-80重量％的一种或多种生物粘合剂和约5.0-60重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂，以所述口腔贴片的总重量计。

在根据本发明的替硝唑口腔贴片中，所述药物有效量的替硝唑为替硝唑口服常释剂量的1/5-1/100，优选为0.005g-0.4g替硝唑/天的剂量。根据药物活性成分的剂量确定单位片剂规格的方法为本领域技术人员所熟知。

在根据本发明的替硝唑口腔贴片中，替硝唑的含量占所述口腔贴片总重量的约10-40重量％，优选约15-30重量％，更优选22.0重量％。

在根据本发明的替硝唑口腔贴片中，所述生物粘合剂是作为药物载体的生物可粘性聚合物，可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠等及其混合物。所述生物粘合剂不仅具有较好的生物粘附性，可以直接作用于病变部位，而且随其在口腔中逐渐溶解可以将药物缓释，从而在病灶周围持续保持一定的药物浓度。所述生物粘合剂的用量占所述口腔贴片的约10-80重量％，优选约20-70重量％。所述生物粘合剂优选包含约10-70重量％的羟丙基甲基纤维素和约1-40重量％的卡波姆，特别优选包含57.1重量％的羟丙基甲基纤维素和2.2重量％的卡波姆，以所述口腔贴片的总重量计。

在根据本发明的替硝唑口腔贴片中，所述赋形剂包含约5.0-55重量％的选自单糖、二糖、多糖、淀粉及其混合物的填充剂，约0.2-5.0重量％的选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠及其混合物的润滑剂，和约0.02-1.0重量％的薄荷醇，以所述口腔贴片的总重量计。所述赋形剂的用量占所述口腔贴片的约5.0-60重量％，优选约10-40重量％。所述赋形剂特别优选包含8.8重量％的蛋白糖、8.8重量％的乳糖、1.0重量％的硬脂酸镁和0.1重量％的薄荷脑，以所述口腔贴片的总重量计。

根据本发明的替硝唑口腔贴片的制造方法为将薄荷脑研磨、过筛备用，并将为粉末形式的所述生物粘合剂和赋形剂分别过筛备用，接着根据本发明的配方取替硝唑、生物粘合剂和赋形剂混合均匀，压制成片，即得到根据本发明的替硝唑口腔贴片。

根据本发明的替硝唑口腔贴片可具有治疗和预防诸如牙龈炎和牙周炎等各种牙周疾病的用途。

相比于现有技术的替硝唑口服常释剂型，根据本发明的替硝唑口腔贴片具有以下显著优点：首先，通过直接施用和缓释于局部病灶，提高并长时间保持口腔病变部位的局部药物浓度；其次，由于局部用药，因而大大减少了用药剂量；最后，与替硝唑口服常释剂型相比，根据本发明的替硝唑口腔贴片在保持药物疗效的同时，显著减少了药物副作用，并且减轻了不良反应的程度。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的解释。

实施例1

将薄荷脑研磨成粉，过筛后备用，将羟丙基甲基纤维素、蛋白糖、乳糖分别过筛，备用。取5g替硝唑、13g羟丙基甲基纤维素、0.5g卡波姆、2g蛋白糖、2g乳糖、0.03g薄荷脑、0.23g硬脂酸镁混合均匀，之后按照常规方法压制成片，其中每一片含有5mg的替硝唑。

实施例2

将薄荷脑研磨成粉，过筛后备用，将羟乙基纤维素、蛋白糖、乳糖分别过筛，备用。取200g替硝唑、440g羟乙基纤维素、213g卡波姆943、123g蛋白糖、123g乳糖、1g薄荷脑、10g硬脂酸镁混合均匀，之后按照实施例1的方法压制成片，其中每一片含有5mg的替硝唑。

实施例3

根据国家食品药品监督管理局新药临床研究2002HL0330号批件，用高效液相色谱法对10名健康志愿者进行替硝唑口腔贴片在唾液中浓度的测定。试验表明实施例1的替硝唑口腔贴片在牙面上的贴附时间为1.5-2.5小时，在唾液中的有效抑菌浓度(大于0.12μg/ml)可维持4小时。实施例2的替硝唑口腔贴片在牙面上的贴附时间为2-3小时，在唾液中的有效抑菌浓度(大于0.12μg/ml)可维持5小时。表明本发明的替硝唑口腔贴片的粘附和缓释效果明显，与传统常释口服剂型相比非常有利于发挥抑制口腔厌氧菌的作用。

实施例4

以传统替硝唑口服常释片剂作为对比实施例，比较了实施例1的替硝唑口腔贴片与对比实施例的传统替硝唑口服片剂的疗效、用药部位局部反应以及安全性。

试验的基本情况：将20例受试的牙周炎患者分为两组，每组10例分别施用对比实施例的传统替硝唑口服常释片剂和实施例1的替硝唑口腔贴片，人口学及基线各项指标两组比较无显著差异，试验分组均衡，没有因为严重不良事件或不良事件而退出研究者。有效性分析人群在ITT分析中为两组均为100.0％；在PP分析中替硝唑口腔贴片组为93.75％，替硝唑片组为87.50％，两组平均为90.63％，符合统计学要求。受试者治疗时间(5天)与研究时间(6天)、患者对研究药物的依从性(安全性人群)大于93％。

疗效：主要疗效指标临床检测总记分(龈沟出血指数+菌斑指数+牙周袋深度记分、细菌清除率)，次要疗效指标(龈沟出血指数、菌斑指数、牙周袋深度、牙松动度、CFU/ml(1g))两组用药前后均有显著差异，表明两种药物治疗方法都有效。两组之间用药前后均无显著差异，表明两种药物治疗方法效果基本相同。综合有效率在替硝唑口腔贴片组为61.33％，在替硝唑片剂口服组为54.29％，虽然统计学分析两组比较P＞0.05，但前者高出7.04％，替硝唑口腔贴片在菌斑指数、牙周袋深度记分改善率方面(分别为12.93％：10.43％和36.10％：29.89％)略强于替硝唑口服片剂，提示替硝唑口腔贴片局部应用治疗牙周炎可能比有较好的疗效。

不良反应：本研究中观察到的与药物有关的不良事件包括恶心、耳鸣、口苦、头疼、头晕、胃疼、失眠、荨麻疹，在替硝唑口服片剂组发生失眠和荨麻疹各1例次，在替硝唑口腔贴片组未发生失眠和荨麻疹。替硝唑口腔贴片、替硝唑片剂两组中与药物有关的不良事件发生率均为5％，其中轻度都是3.75％，中度都是1.25％，所有不良事件历时较短，未经处理自行缓解。两组中都未发生严重不良事件。替硝唑口腔贴片、替硝唑片剂两组治疗用药都是安全的。替硝唑口腔贴片可能引起的不良反应主要是口苦，其他不良反应与替硝唑口服片相同，而且较轻。

替硝唑口腔贴片用量：本研究中使用的替硝唑口腔贴片每片含量5mg，一次每一牙位1片，每4小时一次，一天总剂量不超过20片，约为常规口服剂量的1/50，从理论上计算一天2次，每次用量可以达到100片，从实际应用分析，每次用10～20片，为常规口服剂量的1/5以下，故可用于多个牙的牙周炎治疗。

综上所述，口腔局部应用根据本发明的替硝唑口腔贴片与全身用药同样安全有效，而用药量则大为减少，不良反应程度大为减轻，适合用于牙周疾病的治疗。

本发明并不局限于上述实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员在权利要求的范围内所作出的任何改变和调整也应认为属于本发明的范围。

Claims (10)

1.一种替硝唑口腔贴片，包含药物有效量的替硝唑、约10-80重量％的一种或多种生物粘合剂和约5.0-60重量％的一种或多种药学上可接受的赋形剂，以所述口腔贴片的总重量计。

2.权利要求1所述的替硝唑口腔贴片，其中替硝唑的含量占所述口腔贴片总重量的约10-40重量％。

3.权利要求2所述的替硝唑口腔贴片，其中所述替硝唑的含量占所述口腔贴片总重量的22.0重量％。

4.权利要求1所述的替硝唑口腔贴片，其中所述生物粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠及其混合物。

5.权利要求1所述的替硝唑口腔贴片，其中所述生物粘合剂包含约15-70重量％的羟丙基甲基纤维素和约1.0-40重量％的卡波姆，以所述口腔贴片的总重量计。

6.权利要求5所述的替硝唑口腔贴片，其中所述生物粘合剂包含57.1重量％的羟丙基甲基纤维素和2.2重量％的卡波姆，以所述口腔贴片的总重量计。

7.权利要求1所述的替硝唑口腔贴片，其中所述赋形剂包含约5.0-55重量％的选自单糖、二糖、多糖、淀粉及其混合物的填充剂，约0.2-5.0重量％的选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠及其混合物的润滑剂，和约0.02-1.0重量％的薄荷脑，以所述口腔贴片的总重量计。

8.权利要求7所述的替硝唑口腔贴片，其中所述赋形剂包含8.8重量％的蛋白糖、8.8重量％的乳糖、1.0重量％的硬脂酸镁和0.1重量％的薄荷脑，以所述口腔贴片的总重量计。

9.权利要求1所述的替硝唑口腔贴片，其中所述药物有效量的替硝唑是0.005-0.4g替硝唑/天的剂量。

10.一种制备权利要求1的替硝唑口腔贴片的方法，其特征在于将药物有效量的替硝唑、占所述口腔贴片的总重量约10-80重量％的一种或多种所述生物粘合剂和约5.0-60重量％的一种或多种药学上可接受的所述赋形剂混合均匀，压制成片。