CN1686145A - 一种多西环素口腔粘附片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多西环素口腔粘附片。该粘附片为局部使用的治疗牙周炎的多西环素药物制剂。将该药剂置于口腔病灶部位或附近的粘膜上，轻压数秒即可粘附之上。该药剂在口腔牙周围组织局部药物浓度高，作用时间长，即可发挥抗微生物的药理作用又可发挥抑制胶原酶活性作用，而且使用方便。本发明的药物制剂包括1－50％的多西环素或其盐类或其水合物、20－80％的水溶性聚合物粘合基质、以及适量的药物制剂添加剂。

Description

一种多西环素口腔粘附片

技术领域

本发明涉及一种口腔局部使用的治疗牙周炎的多西环素口腔粘附片。

背景技术

盐酸多西环素(英文名Doxycycline，别名有强力霉素，脱氧土霉素，长效土霉素等，以下统称为多西环素)为四环素类广谱抗菌素，它的抗菌范围较广。对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，临床广泛用于呼吸道、胆道、尿路和皮肤软组织感染、衣原体肺炎、衣原体感染及立克次体病等。盐酸多西环素抗菌活性比四环素强2-10倍，对大多数的牙周致病菌包括放线共生放线杆菌，牙龈类杆菌和中间型类杆菌都有明显的抑制作用。近年来发现多西环素对牙周病治疗的新作用，包括抑制胶原酶的活性；抑制前列腺素合成；直接促进细胞附着与生长；刺激纤维细胞活性等。因此，已被广泛的应用于临床牙周病的治疗。

牙周炎是最严重的牙周疾病，35岁以上成年人非常普遍，据估计三分之一的成年美国人患有牙周炎。牙菌斑的堆积是构成牙周病的主要因素，严重时导致牙周深层组织破坏形成牙周炎。

过去，牙周炎的治疗多采用牙周外科手术方法。手术后在牙周袋内置入各种药物，如碘甘油、复方碘液或抗菌药物，使牙周袋内保持较高的药物浓度，消灭牙周袋的各种细菌，达到杀菌、消炎和收敛的作用。但近年来使用各种口服抗菌药物较普遍，如口服多西环素、螺旋霉素、甲硝唑、替硝唑等。比较外科治疗，药物治疗方便、无痛苦，依从性好。

多西环素是第一个，目前为止也是唯一的一个抑制损坏牙齿和牙龈组织胶原酶活性药物，无论是小剂量口服还是局部使用，对成人牙周炎治疗均有疗效。

Periostat^(盐酸多西环素)是CollaGenex Pharmaceuticals公司生产的治疗牙周病的口服药物，用于深部洁牙的辅助治疗，剂量为20mg，每天2次，可有效减小成年牙周炎患者牙周袋深度。该治疗剂量下多西环素无抗菌作用，仅发挥抑制胶原酶活性的药理作用。

Atridox^是CollaGenex Pharmaceuticals公司生产的一种由两种混合注射针组成的缓释盐酸多西环素给药系统。此系统产品混合后为淡黄到黄色的粘性液体，盐酸多西环素的含量为10％。由于它较好的流动性，并能从液体凝固成固体，所以能制成控释药物，药效可维持7天。但该品需由牙科医师注射到牙周袋中使用，而且包装、装置复杂，必须冷冻保存，开口后仅可保存3天，并要在使用前15分钟反复混匀两种针内的内容物100次，因此使用不便。

申请号02110485.9公开了一种用于治疗牙周炎的多西环素肠溶制剂。它有盐酸多西环素，盐酸多西环素外部包裹肠溶包衣，该肠溶包衣的最低溶解点pH值为5.0-6.0。将肠溶包衣的粉末或颗粒装入胶囊，口服，剂量为20mg/粒。该专利公开的说明书中提到肠溶制剂可避免多西环素对胃部的刺激作用，但20mg的剂量对胃的刺激作用有限，通常，抑制微生物使用剂量都在100mg以上。而且，20mg剂量也不具备抑菌作用。

专利号ZL03116412.9授权了一种治疗牙龈病、咽喉炎及口臭的口腔粘贴片组合物。其中杀菌消毒剂选自氯己定、氯己定-碘、PVP-碘、制霉菌素或杜灭芬中的一种，不包括多西环素。

申请号200410030759.0公开了一种治疗多种炎症的抗菌素药物组合物口服制剂，尤其是一种用于治疗梅毒、淋病以及衣原体或支原体感染等疾病的强力霉素滴丸。以强力霉素或其盐类或水合物为原料，按照一定的比例，与作为基质的非离子表面活性剂聚乙二醇等可药用辅料相混合、滴制而成。然而该发明并不能真正克服大多数口服制剂服用后均存在的溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，也不能解决强力霉素刺激性强，胃肠道反应更为多见，如恶心、呕吐，食欲减退，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果的问题，仅仅是对常用抗菌强力霉素制剂的一种剂型上的补充。

盐酸多西环素在体外对于各种革兰氏阴性、革兰氏阳性敏感细菌MIC值小于等于4mg/L，中度敏感细菌MIC值等于8mg/L，耐药细菌MIC值大于等于16mg/L。治疗牙周炎的最低抑菌浓度(MIC90)小于等于6.0mg/L。单剂量口服20mg盐酸多西环素，最大血药浓度Cmax为0.542mg/L；多剂量口服达稳态后，最大血药浓度Cmax为1.076mg/L。由此可见，口服20mg不具有抑菌作用。

正常成人志愿者口服200mg一次后，血药浓度峰值在2小时时平均为2.6mg/L，24小时后降至1.45mg/L。

给予Atridox^治疗后，唾液中多西环素在2小时达到最高浓度，4.05mg/L至8.78mg/L，7天后分别降为0.26mg/L至0.36mg/L。

发明内容

本发明提供一种用于治疗牙周炎的多西环素口腔粘贴片，主要由具有抑菌和抑制胶原酶双重活性的多西环素或其盐类或其水合物与具有生物黏附作用的水溶性聚合物，以及其它药用辅料组成。

本发明的口腔粘贴片，它在口腔牙周围组织局部浓度高，作用时间长：唾液中平均药物浓度不小于最低抑菌浓度，并可以在口腔中黏附2-4小时。因此，即可发挥抗微生物的药理作用又可发挥抑制胶原酶活性作用，而且使用方便，不影响正常喝水、交谈。

本发明的口腔粘贴片，可粘附于口腔任意部位。粘贴后，药片表面形成凝胶状，缓慢溶解同时释放药物，使唾液中药物浓度长时间保持在最小抑菌浓度以上，持续发挥药效。由于给予Atridox^治疗后，龈沟液(GCF)药物浓度18小时维持在1000mg/L水平，因此，本发明剂量范围是安全的。

本发明克服了口服小剂量盐酸多西环素制剂(20mg，bid)不能发挥抗菌作用、口服大剂量产生胃肠道反应等全身毒性、手术局部用药痛苦、不方便的现有技术缺陷，而且安全、有效。

本发明的药剂包括重量百分比含量为20-80％的水溶性聚合物粘合基质、重量百分比含量为1-50％的多西环素或盐酸多西环素以及适量的药物制剂添加剂。

本发明的水溶性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚羰乙烯(卡波姆)、羧甲基纤维素、海藻酸钠等；

本发明的药物制剂添加剂包括稀释剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、甜味剂中的一种或几种。

所涉及的稀释剂包括糊精、淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇等；

所涉及的润滑剂和助流剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等；

所涉及的矫味剂和甜味剂包括香兰素、柠檬酸、薄荷脑、甜菊糖甙、阿斯巴甜等。

本发明的治疗牙周炎的多西环素口腔粘贴片的制备方法包括如下步骤：

将处方量的药物及辅料采用适合的方法混合，制粒，压片，即得。

本发明的盐酸多西环素口腔粘贴片，通过抑菌和抑制胶原酶活性双重作用发挥治疗牙周炎的疗效。将片子置于口腔病灶部位或附近，轻压数秒即可黏附于上。其后，药片表面受唾液沁润形成凝胶状，并逐渐溶解释放药物。药片在口腔内黏附时间超过2小时，唾液中药物浓度均保持在最小抑菌浓度以上，持久发挥药效。

具体实施方式

                     实施例一

制备盐酸多西环素口腔粘贴片(每片)：

多西环素                                5.0毫克

羟丙基甲基纤维素                        30.0毫克

糊精                                    14.5毫克

硬脂酸镁                                0.5毫克

工艺：将盐酸多西环素及处方量辅料充分混匀后经20目筛制粒，烘干后，经20目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约50mg，含多西环素5mg。

                     实施例二

制备盐酸多西环素口腔粘贴片(每片)：

多西环素                         10.00毫克

卡波普                           15.00毫克

羟丙基甲基纤维素                 10.00毫克

乳糖                             14.50毫克

微粉硅胶                         0.50毫克

矫味剂                           适量

工艺：将上述物料混合均匀，加入微粉硅胶，用直径6mm平冲头直接压片即得，每片重约50mg，含多西环素10mg。

                     实施例三

制备盐酸多西环素口腔粘贴片(每片)：

多西环素                         20.00毫克

卡波姆                           25.00毫克

微晶纤维素                       4.50毫克

滑石粉                           0.50毫克

矫味剂                        适量

工艺：将上述物料混合均匀后，干法制粒，加入滑石粉，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约50mg，含多西环素20mg。

                            实施例四

盐酸多西环素口腔粘贴片(例一)体外释药：小杯转篮法，以250ml脱气纯净水为介质。37℃，转速100转。与不同时间取样10ml，过滤，测定释出药物率，结果见表1。本发明体外可持续释药4小时以上。

                    表1

释药时间(h)	1	2	3	4	6	8
							释药率(％)	25	33	50	69	93	98

                            实施例五

粘力测定：将实施例二之药片用少量水湿润后，双面粘贴置于有机玻璃板间，上方固定，下方均匀加力，直到脱落，结果见表2。

                          表2

编号	1	2	3	4	5	6	平均
								粘力(g)	220	158	126	219	152	128	167

                            实施例六

口腔中残余药量：将实施例二之粘贴片置口腔上颚部位压迫10秒，黏附于口腔上颚处。实验期间可正常饮水和交谈。于不同时间取下残留药片，测定其中药物含量，结果见表3。

                 表3

取样时间(h)	1	2	3	4
					平均残留(％)	86	66	49	38
*平均释药量(％)	14	34	51	62

*(n＝3)

本发明未详细描述的技术部分均为公知技术。

Claims (10)

1.一种多西环素口腔粘附片，其特征在于：治疗牙周炎的口腔局部使用的粘附片，该粘附片即可发挥抗微生物的药理作用又可发挥抑制胶原酶活性作用。

2.一种多西环素口腔粘附片，其特征在于：治疗牙周炎的口腔局部使用的粘附片，是由多西环素或其盐类或其水合物与具有生物黏附作用的水溶性聚合物，以及其它药用辅料制备而成。

3.一种多西环素口腔粘附片，其特征在于：治疗牙周炎的口腔局部使用的粘附片，其中多西环素或其盐类或其水合物占1-50％、水溶性聚合物粘合基质占20-80％、以及适量的药用添加剂。该粘附片即可发挥抗微生物的药理作用又可发挥抑制胶原酶活性作用。

4.根据权利要求1所述的多西环素或其盐类或其水合物包括但不限于盐酸多西环素、多西环素钙、多西环素一水物。

5.根据权利要求1所述的抗微生物的药理作用是指口腔局部多西环素的药物浓度不低于治疗牙周炎的最低抑菌浓度。

6.根据权利要求1所述的抑制胶原酶活性的作用，是指血液中多西环素的量低于抗微生物活性所需的药物浓度。

7.根据权利要求2和3所述及的水溶性聚合物粘合基质，其特征在于具有生物黏附作用的聚合物，包括聚羰乙烯(卡波姆)、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或天然水溶性聚合物包括明胶、海藻酸钠中的一种或几种。

8.根据权利要求2和3所述及的药物制剂添加剂包括粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、甜味剂中的一种或几种。

9.权利要求1所述及的用于治疗牙周炎的多西环素口腔粘贴片，其特征在于：可粘附于口腔内包括上颚、口颊、牙龈处，并保持2小时以上，不影响喝水和交谈。

10.权利要求1所述及的用于治疗牙周炎的多西环素口腔粘贴片，其特征在于：在水、0.01mol/L盐酸溶液或pH6.8磷酸盐缓冲液中2小时后，体外释放不少于25％。