CN112007006B - 一种治疗口腔溃疡的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗口腔溃疡的药用组合物及其制备方法。所述一种治疗口腔溃疡的药用组合物是采用包芯片制备技术制备的口腔贴片，应用不同相对分子质量的透明质酸分别作为构成口腔贴片的保护层、片芯层和粘附层的粘附材料、缓释材料和保护材料，其中片芯层和粘附层中还含有口腔溃疡的治疗药物。本发明的口腔贴片粘附时间长、用药次数少，既可迅速镇痛又可长效抗炎，治疗效果更突出，极大改善了患者的生活质量。

Description

一种治疗口腔溃疡的药用组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种治疗口腔溃疡的药用组合物及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的、发生于口腔粘膜的溃疡性损伤病症，灼痛是其突出特征，外观为单个或者多个大小不一的圆形或椭圆形溃疡，表面覆盖灰白或黄色假膜，中央凹陷，边界清楚，周围粘膜红而微肿，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊粘膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的粘膜缺乏角质化层或角化较差。口腔溃疡具有周期性、复发性、自限性的特征，年龄不限，女性居多，一年四季均能发生，能在10天左右自愈，又称复发性口腔溃疡。口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便，许多患者的病情往往反反复复，时好时坏，还可并发淋巴结肿大等全身症状。
临床上口腔溃疡的治疗主要以局部治疗为主，目的主要有消炎止痛、减轻疼痛或减少复发、促进溃疡愈合。临床应用优势明显的多为直接接触溃疡面的剂型，如散剂、片剂(含片和贴片)、膜剂、喷雾剂。其中，散剂、含片、喷雾剂的作用时间较短，患者一旦饮水或饮食，药物易被冲洗，无法长时间发挥局部止痛消炎的作用，膜剂载药量小，重量差异不易控制，收率不高，相比而言，口腔贴片载药量大、粘附力好，局部作用时间更长。
透明质酸(hyaluronicacid，简称HA，商品名又称玻璃酸钠、透明质酸钠)是一种在所有脊椎动物器官和血液中均可发现，并在软结缔组织的细胞外基质中广泛分布的酸性粘多糖，具有高度粘弹性、可塑性、超强的持水性、生物易吸收性和降解无毒性。HA的生物活性和使用效果与其相对分子量直接相关，相对分子质量(Mr)大于200万的高分子量HA具有较好的粘弹性、保湿性、抑制炎症反应、分子屏障等功能，Mr在100万～200万间的中分子量HA具有良好的保湿性、润滑和药物缓释作用，Mr小于8万的低分子量HA具有促进创伤愈合、促进骨和血管生成及免疫调节等作用。
本发明创造性地应用透明质酸作为构成口腔溃疡贴片的粘附材料、缓释材料和保护材料，采用包芯片制备技术将含有局麻类、抗炎类等快速镇痛止痛药物和低分子量透明质酸等成分的粘附层，含有抗菌、抗病毒、免疫调节剂等治疗药物和中分子量透明质酸等成分的片芯层，及含有高分子量透明质酸和不溶性高分子材料等成分的保护层压制成片。其中粘附层的透明质酸可较快溶解并释放药物以迅速减轻患者的口腔灼痛感，片芯层可缓慢释放药物起到长效持续消炎镇痛的作用，保护层可保护药物不被水或食物侵蚀导致药效降低、不溶性高分子材料和高分子量的透明质酸可有效促使片芯层中的药物朝向溃疡面单向释放，当内层药物释放完全后，保护层中的透明质酸依然可以作为屏障继续保护溃疡创面对抗口腔环境中的刺激物，并继续发挥抗炎作用直至溶蚀完毕，因此，本发明制备的口腔贴片具备快速镇痛止痛、长效抗炎镇痛、多手段促溃疡创面愈合的三重功效。目前并无利用不同相对分子量的透明质酸结合上述三种机制治疗口腔溃疡的药物制剂，同时也无采用包芯片技术制备相应口腔贴的文献报道，本发明填补了该领域的技术空白。
发明内容
本发明旨在提供一种含有多种相对分子质量的透明质酸和多种口腔溃疡治疗药物的药用组合物及其制剂，适用于口腔溃疡的治疗。
本发明旨在提供一种含有多种相对分子质量的透明质酸和多种口腔溃疡治疗药物的口腔贴片。
本发明旨在提供一种采用包芯片技术制备的适用于治疗口腔溃疡的口腔贴片。
本发明所述的一种口腔贴片，其特征在于该贴片由粘附层、片芯层及保护层三部分组成，其中，粘附层含有治疗口腔溃疡的药物、相对分子质量小于8万的透明质酸和医药领域可接受的辅料载体；片芯层含有治疗口腔溃疡的药物、相对分子质量在100万～180万内的透明质酸和医药领域可接受的辅料载体；保护层含有相对分子质量不小于200万的透明质酸、不溶性高分子材料和医药领域可接受的辅料载体，所述的粘附层和保护层共同将片芯层紧固包裹。
进一步地，相对分子质量小于8万的透明质酸可以是透明质酸寡聚糖。
进一步地，粘附层重量占口腔贴片总重量的20％～40％、片芯层重量占贴片总重量的30％～60％，保护层重量占贴片总重量的15％～35％。
进一步地，片芯层中的药物占片芯层的重量百分比为1％～25％、透明质酸占片芯层重量百分比为50％～90％、其余辅料载体占片芯层重量百分比的5％～29％。
进一步地，粘附层中的药物占粘附层的重量百分比为1％～25％、透明质酸或透明质酸寡聚糖占片芯层重量百分比为40％～70％、其余辅料载体占片芯层重量百分比的15％～35％。
进一步地，保护层中透明质酸占保护层的重量百分比的15％～35％、不溶性高分子材料占保护层重量百分比的60％～80％、其余辅料载体占保护层重量百分比的5％～25％。
所述片芯层中的药物可以是抗菌药、抗病毒药、抗炎药、维生素类药物、皮质激素类药物、免疫调节剂、免疫抑制剂、溃疡创伤面促愈合剂、中药散剂中一类或几类的组合。
进一步地，片芯层中的药物选自甲硝唑、替硝唑、庆大霉素、氧氟沙星、环丙沙星、新霉素、金霉素、洁霉素、克林霉素、林可霉素、克霉唑、制霉菌素、酮康唑、阿昔洛韦、强的松、氢化可的松、地塞米松、可卡因、氨来呫诺、维甲酸、鱼肝油、维生素E、核黄素、维生素C、B族维生素、硫酸锌、磺胺嘧啶锌、葡萄糖酸钙、冰硼散中一种或几种的组合。
所述粘附层中的药物可以是局麻药、抗炎药、镇痛药、中药散剂中一类或几类的组合。
进一步地，粘附层中的药物选自普鲁卡因、奥布卡因、布比卡因、苯佐卡因、利多卡因、丁哌卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、卡替卡因、辛可卡因、丙胺卡因、丁卡因、二丁卡因、阿替卡因、丙美卡因、奥昔布宁、达克罗宁、阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸钠、布洛芬、洛索洛芬钠、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、艾瑞昔布、帕瑞昔布、冰硼散中一种或几种的组合。
所述医药领域可接受的辅料载体可以是稀释剂、粘合剂、致孔剂、润滑剂、助流剂、着色剂、矫味剂中一类或几类的组合。
进一步地，稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、糖醇中一种或几种组合；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中一种或几种组合；致孔剂选自氯化钠、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖、乳糖、糖醇；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇；助流剂选自二氧化硅；着色剂选自水溶性色素、脂溶性色素、水不溶性铝色淀、二氧化钛、氧化铁类中一种或几种的组合；矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷、薄荷脑、枸橼酸、香兰素中一种或几种的组合。
所述保护层中不溶性高分子材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂。
本发明所述的口腔贴片或包含所述药用组合物的制剂制备方法如下：
(1)粘附层物料的制备：将药物、透明质酸与辅料载体粉末直接混合得到；或者先将药物、透明质酸、一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合得到；
(2)片芯层的制备：将药物、透明质酸与辅料载体粉末直接混合后压制成片；或者先将药物、透明质酸、一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合后再压制成片；
(3)保护层物料的制备：将透明质酸、不溶性高分子材料与辅料载体粉末直接混合得到；或者先将透明质酸、不溶性高分子材料与一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合得到；
(4)包芯片的制备：在包芯片压片机中，先将(1)中制备得到的粘附层物料预压成片，再在其上方合适位置放入(2)中制备得到的片芯，最后将(3)中制备得到的保护层物料覆盖住片芯后压制成片。
本发明创造性地采用包芯片制备技术将不同相对分子量的透明质酸作为不同片层的组成部分，与口腔溃疡治疗药物和辅料载体相结合制备成多功效的多层药物释放系统，其中，粘附层可迅速缓解“灼痛”症状，促进溃疡创面愈合；片芯层可使治疗药物缓慢释放以延长消炎镇痛作用时间；保护层可形成分子屏障，有效保护创面愈合。本发明所制口腔贴片具有粘附时间长、镇痛止痛效果迅速、治疗作用持久的优点。
附图说明
图1是本发明的口腔贴片示意图。
图2是本发明的自制氨芬卡因口腔贴片中氨来呫诺的体外释放曲线。
图3是本发明的自制氨芬卡因口腔贴片、自制冰硼散口腔贴片和市售氨来呫诺口腔贴片对家兔试验性口腔溃疡面愈合的作用效果对比表。
具体实施方式
本发明的优选实施例将通过参考附图进行详细描述，这对于发明所属领域的现有技术人员中具有普通技术的人来说容易实现这些实施例。然而本发明也可以各种不同的形式实现，因此本发明不限于下文中描述的实施例。
实施例1氨芬卡因口腔贴片的制备
(1)片芯层的制备
处方组成 单剂量/mg 作用
氨来呫诺 2 药物
透明质酸 45 缓释材料
山梨醇 10 稀释剂
羟丙纤维素 2 粘合剂
硬脂酸镁 0.5 润滑剂
胶态二氧化硅 0.5 助流剂
总计 60
制备方法：将氨来呫诺、透明质酸(Mr：150万)粉碎过80目筛，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的氨来呫诺、山梨醇、羟丙纤维素、透明质酸、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀。调节压片机，用5.5mm冲模进行粉末直接压片，即得片芯。
(2)保护层的制备
Figure BDA0002622584290000051
制备方法：将透明质酸粉碎过80目筛(Mr：200万)，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的透明质酸、乙基纤维素、羟丙纤维素、红氧化铁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀，即得保护层物料。
(3)粘附层的制备
Figure BDA0002622584290000052
制备方法：将双氯芬酸钠、苯佐卡因、透明质酸(Mr：1万)、薄荷脑粉碎过80目筛，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的双氯芬酸钠、苯佐卡因、透明质酸、乳糖微晶纤维素复合物、薄荷脑、羟丙纤维素、黄氧化铁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀，即得粘附层物料。
(4)包芯片的制备
制备方法：调节包芯片压片机，用8mm冲模对粘附层物料进行预压片，在其上方中心位置放入5.5mm片芯，后将保护层物料覆盖住片芯后压制成片即得。
实施例2体外释放度试验
取12片按实施例1制备的氨芬卡因口腔贴片参照2015版中国药典四部附录溶出度与释放度测定法的第三法(小杯桨法，带有沉降篮，药片置于沉降篮中)进行释放度测定，转速50r/min，介质为100ml水，分别于实验开始后1h、3h、6h、10h各取出5ml溶出液(随即补充等量水)，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液在350nm波长处采用高效液相色谱法(ODS色谱柱，250mm×4.6mm，5μm，对照溶液浓度约20μg/ml)进行药物溶出量的测定并计算累积释放度，如图2结果所示，自制口腔贴片可在10小时内持续释放药物。
实施例3体内粘附试验
健康志愿者4名(2男2女，年龄：20～35岁)，分别将按实施例1制备的氨芬卡因口腔贴片的黄色一面粘于志愿者口腔峡部，记录贴片从开始粘附至片脱落的时间作为粘附时间，结果显示，4名健康志愿者的平均口腔粘附时间为13.6±3.5h。
实施例4体内镇痛效果试验
口腔溃疡患者3名(1男2女，年龄：32～48岁)，3名患者各有一个口腔溃疡，分别位于前庭沟、右峡粘膜及下唇内侧，分别将按实施例1制备的氨芬卡因口腔贴片的黄色一面粘于患者溃疡处，并告知患者以其在用药前的自身痛感作为10分，对贴片粘附30分钟时的自身痛感进行评分，结果显示，3名患者30分钟的平均痛感自评分为2.3±0.6，对比用药前10分评分已明显降低，表明患者的痛感有大幅改善。
实施例5冰硼散口腔贴片的制备
(1)片芯层的制备
处方组成 单剂量/mg 作用
冰硼散 50 药物
透明质酸 100 缓释材料
微晶纤维素 20 稀释剂
乳糖 25 稀释剂
硬脂酸镁 2 润滑剂
胶态二氧化硅 3 助流剂
总计 200
制备方法：将冰硼散、透明质酸(Mr：120万)粉碎过80目筛，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的冰硼散、透明质酸、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀。调节压片机，用8.5mm冲模进行粉末直接压片，即得片芯。
(2)保护层的制备
Figure BDA0002622584290000061
Figure BDA0002622584290000071
制备方法：将透明质酸(Mr：220万)粉碎过80目筛，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的透明质酸、乙基纤维素、磷酸氢钙、微晶纤维素羧甲基纤维素钠复合物、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀，即得保护层物料。
(3)粘附层的制备
处方组成 单剂量/mg 作用
冰硼散 8 药物
苯佐卡因 2 药物
透明质酸寡聚糖 60 粘附材料
乳糖 30 稀释剂
硬脂酸镁 1 润滑剂
胶态二氧化硅 1 助流剂
总计 102
制备方法：将冰硼散、苯佐卡因、透明质酸寡聚糖(Mr：5000)粉碎过80目筛，其余辅料过60目筛备用。精密称取处方量的冰硼散、苯佐卡因、透明质酸寡聚糖、乳糖、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，按照等量递加的原则混合均匀，即得粘附层物料。
(4)包芯片的制备
制备方法：调节包芯片压片机，用11mm冲模对粘附层物料进行预压片，在其上方中心位置放入8.5mm片芯，后将保护层物料覆盖住片芯后压制成片即得。
实施例6溃疡愈合效果动物试验
选取健康雄性新西兰兔30只，体重2.0～2.5kg，采用化学烧灼法制备口腔粘膜浅表性溃疡，24小时后按照溃疡面积大小随机分为3组(10只/组)，分别给予按实施例1所制氨芬卡因口腔贴片、按实施例5所制冰硼散口腔贴片和市售氨来呫诺口腔贴片(商品名：立克邦，规格：2mg)，分别按照氨芬卡因口腔贴片一日2次，一次一片、冰硼散口腔贴片一日2次，一次一片、立克邦一日4次，一次一片的给药方式给药，每日观察并记录溃疡愈合情况，如图3中结果所示，自制氨芬卡因口腔贴片和冰硼散口腔贴片在日用药次数为市售制剂一半的情况下，对家兔口腔溃疡的治疗效果优于市售制剂。
综上，自制口腔贴片粘附时间长，药物作用时间长，可以满足一天2次的给药方式，优于目前市售口腔贴片一日4次的用药方式，提高了患者的用药顺应性；同时能够达到快速止痛镇痛的效果，可有效减轻患者的灼痛感，极大改善患者在口腔溃疡治疗期间的生活质量；动物试验显示自制制剂相比市售制剂促溃疡面愈合时间更短，显示出本发明突出的治疗效果。

Claims (4)

1.一种治疗口腔溃疡的口腔贴片，其特征在于该贴片由粘附层、片芯层及保护层三部分组成，其中，粘附层含有治疗口腔溃疡的药物、相对分子质量小于8万的透明质酸和医药领域可接受的辅料载体，粘附层重量占口腔贴片总重量的20%~40%，所含药物选自苯佐卡因、双氯芬酸钠、冰硼散中一种或几种的组合，粘附层中的药物占粘附层的重量百分比为1%~25%、透明质酸或透明质酸寡聚糖占片芯层重量百分比为40%~70%、其余辅料载体占片芯层重量百分比的15%~35%；片芯层含有治疗口腔溃疡的药物、相对分子质量在100万~180万内的透明质酸和医药领域可接受的辅料载体，片芯层重量占贴片总重量的30%~60%，所含药物选自氨来呫诺、冰硼散中一种或几种的组合，片芯层中的药物占片芯层的重量百分比为1%~25%、透明质酸占片芯层重量百分比为50%~90%、其余辅料载体占片芯层重量百分比的5%~29%；保护层含有相对分子质量不小于200万的透明质酸、不溶性高分子材料和医药领域可接受的辅料载体，保护层重量占贴片总重量的15%~35%，保护层中透明质酸占保护层的重量百分比的15%~35%、不溶性高分子材料占保护层重量百分比的60%~80%、其余辅料载体占保护层重量百分比的5%~25%；所述的粘附层和保护层共同将片芯层紧固包裹，该口腔贴片的制备方法如下：
（1）粘附层物料的制备：将药物、透明质酸与辅料载体粉末直接混合得到；或者先将药物、透明质酸、一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合得到；
（2）片芯层的制备：将药物、透明质酸与辅料载体粉末直接混合后压制成片；或者先将药物、透明质酸、一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合后再压制成片；
（3）保护层物料的制备：将透明质酸、不溶性高分子材料与辅料载体粉末直接混合得到；或者先将透明质酸、不溶性高分子材料与一部分辅料载体通过常规湿法制粒、干法制粒的制剂手段制备成颗粒，然后与润滑剂和/或助流剂混合得到；
（4）包芯片的制备：在包芯片压片机中，先将（1）中制备得到的粘附层物料预压成片，再在其上方合适位置放入（2）中制备得到的片芯，最后将（3）中制备得到的保护层物料覆盖住片芯后压制成片。
2.根据权利要求1所述的口腔贴片，其特征在于相对分子质量小于8万的透明质酸选自透明质酸寡聚糖。
3.根据权利要求1所述的口腔贴片，其特征在于保护层中不溶性高分子材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂。
4.根据权利要求1所述的口腔贴片，其特征在于医药领域可接受的辅料载体选自稀释剂、粘合剂、致孔剂、润滑剂、助流剂、着色剂、矫味剂中一类或几类的组合，其中，稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、糖醇中一种或几种组合；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中一种或几种组合；致孔剂选自氯化钠、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、蔗糖、乳糖、糖醇；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇；助流剂选自二氧化硅；着色剂选自水溶性色素、脂溶性色素、水不溶性铝色淀、二氧化钛、氧化铁类中一种或几种的组合；矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、三氯蔗糖、甜菊苷、薄荷脑、枸橼酸、香兰素中一种或几种的组合。
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