CN106109445A - 一种长效缓释口腔溃疡贴膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，公开了一种长效缓释口腔溃疡贴膜及其制备方法。所述口腔溃疡贴膜由三层复合膜构成：最内层为改性纤维素膜粘附层，中间层为改性纤维素接枝聚己内酯共聚物膜含药中间层，最外层为聚己内酯膜疏水层。本发明所得口腔溃疡贴膜使用方便、生物安全性好、可降解；三层复合膜的设计使得材料内层具有粘附性、外层防水，可保证口腔贴膜长时间作用于患处；中间层的两亲性设计适用于绝大多数亲水或疏水药物的包埋，并起到粘连亲水内层和疏水外层的作用，有望在口腔溃疡治疗领域得到广泛应用。

Description

一种长效缓释口腔溃疡贴膜及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种长效缓释口腔溃疡贴膜及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡等疾病具有多发、反复、周期性等特点，对人类健康和日常生活造成了严重影响。目前临床上多使用口服给药或喷剂给药方式进行治疗。口服给药方式容易引起副作用和耐药性，且由于给药次数较多，给患者生活带来不便；喷剂给药方式虽然可以直接将药物作用到患处，但会因人的口腔唾液的分泌而造成药物的快速、大量流失，药物停留时间短、生物利用度不高。
近年来，载药口腔贴膜作为一类治疗口腔溃疡的新剂型得到了人们的广泛关注。相比其它剂型，口腔溃疡贴膜具有如下优点：(1)产品使用方便、安全；(2)直接作用患处，局部药物浓度高，有利于溃疡患处的康复；(3)对消化道无刺激、副作用小。李志平等公开了一种以海藻酸钠为主要基材、负载有盐酸达克罗宁、盐酸金霉素、甲硝唑和地塞米松磷酸钠等多种药物的复合口腔溃疡贴膜(申请号：CN201410698378)。朱昌玲等公开了一种可用于治疗口腔溃疡的植物多糖类贴膜及其制备方法(申请号：CN201310439781)，他们以白芨多糖为主要基材，负载维生素，并辅以甘油、吐温等辅料。魏黎忠等以壳聚糖、聚乙烯醇和羧甲基淀粉钠的复合物为基材，得到了一类具有良好吸胀性和透气性的口腔溃疡贴膜(申请号：CN200810233762)。但是，目前的口腔溃疡贴膜多是速溶贴膜，持续治疗效果较差，仍需频繁给药；且贴膜的力学强度不够理想，与口腔的粘附性不佳，吸水溶胀后易脱落。
因此，如何制备一种可牢固粘附于口腔溃疡患处、使所含治疗药物能长时间持续作用的口腔溃疡贴膜便成为当前口腔溃疡治疗领域亟待解决的重要课题。迄今为止，利用改性纤维素和聚己内酯制备复合膜及其用于口腔溃疡治疗应用尚未见报道。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种长效缓释口腔溃疡贴膜。
本发明的另一目的在于提供上述长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种长效缓释口腔溃疡贴膜，所述口腔溃疡贴膜由三层复合膜构成：最内层为改性纤维素膜粘附层，中间层为改性纤维素接枝聚己内酯共聚物膜含药中间层，最外层为聚己内酯膜疏水层。
优选地，上述长效缓释口腔溃疡贴膜中，所含改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯共聚物和聚己内酯三者的质量比为1:(1～5):(0.2～1)。
优选地，上述长效缓释口腔溃疡贴膜的总厚度为0.5～2mm。
上述长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，包括以下制备步骤：
(1)改性纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成：
称取干燥的改性纤维素溶于无水二甲基亚砜(DMSO)中，再加入辛酸亚锡以及干燥的己内酯单体，惰性气氛保护下升温至100～120℃反应12～24小时，反应产物经正己烷沉淀，真空干燥，得到改性纤维素接枝聚己内酯共聚物；
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将改性纤维素溶解于乙醇溶液中，在平板支撑物上制膜，50～70℃干燥后得到粘附层；
b、将步骤(1)中所得改性纤维素接枝聚己内酯共聚物与口腔溃疡治疗药物溶解于二氯甲烷/乙醇混合溶液中，在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50～70℃干燥得到含药中间层；
c、将聚己内酯溶解于二氯甲烷，在步骤b所得含药中间层上继续铺成均匀液层，50～70℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。
优选地，步骤(1)中所述改性纤维素为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素；其干燥方法按照以下操作步骤：将改性纤维素置于真空干燥箱中于50～80℃条件下干燥12～48小时，得到干燥的改性纤维素。
步骤(1)中所述无水DMSO的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到二甲基亚砜中搅拌6～24小时，然后过滤得到无水二甲基亚砜，所述氢化钙的加入量以每500mL二甲基亚砜中加入1～2克氢化钙计。
步骤(1)中所述干燥的己内酯单体的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到己内酯单体中搅拌6～24小时，然后过滤得到干燥的己内酯单体，所述氢化钙的加入量以每500克己内酯中加入1～2克计。
优选地，步骤(1)中所述干燥的改性纤维素、干燥的己内酯单体和辛酸亚锡的质量比为1:(0.2～0.6):(0.01～0.03)；所述无水二甲基亚砜的用量以每100毫升中加入0.5～1.0克干燥的改性纤维素计；沉淀所用的正己烷与二甲基亚枫的体积比为5～10:1。
步骤(1)中所述真空干燥优选在40～60℃条件下真空干燥12～24小时。
步骤a中所述的乙醇溶液优选质量分数为95％的乙醇溶液，所述改性纤维素溶解于乙醇溶液中的质量分数为1％～5％。
步骤a中所述平板支撑物优选涂布有液体石蜡的水平洁净的玻璃板。
优选地，步骤b中所述二氯甲烷/乙醇混合溶液中二氯甲烷与乙醇的体积比为1:(2～5)；所述改性纤维素接枝聚己内酯共聚物溶解的质量分数为1％～5％；所述改性纤维素接枝聚己内酯与药物的质量比为(20～100):1。
优选地，所述的口腔溃疡治疗药物为醋酸地塞米松、呋喃唑酮、多抗甲素、硫酸庆大霉素、多西环素、甲硝唑和维生素C中的一种或两种以上的混合。
优选地，步骤c中所述聚己内酯溶解于二氯甲烷的质量分数为5％～20％；所述聚己内酯的重均分子量为10000～80000。
本发明的原理为：
针对口腔溃疡患处直接、持续给药是当前治疗口腔溃疡疾病的有效方法，该方法实施的关键是得到一类安全、粘附性强、防水的口腔贴膜，使之可长时间作用于口腔溃疡患处释放药物。本发明利用生物安全、可降解的改性纤维素和聚己内酯为基材，设计了一种三层复合膜的材料：最内层改性纤维素具有良好的生物粘附性，可长时间粘附于患处；最外层为疏水的聚己内酯，使贴膜具有良好的防水性，不易因溶胀造成脱落，可延长贴膜与口腔的作用时间；中间层为聚己内酯修饰的改性纤维素，中间层可同时负载亲水或疏水药物，并起到粘连亲水内层和疏水外层的作用。
本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)本发明所使用的改性纤维素和聚己内酯具有生物安全性好、可降解、成本低等优点，原料易得，是用作生物医用的理想材料。
(2)三层复合膜的设计使得材料内层具有粘附性、外层防水，可保证口腔贴膜长时间作用于患处。
(3)中间层为改性纤维素接枝聚己内酯，该共聚物具有两亲性，适用于绝大多数亲水或疏水药物的负载，并能很好地粘合亲水内层和疏水外层。
(4)本发明贴膜取用方便，易于患者自行操作，用完后直接手取丢弃。
(5)本发明贴膜载药范围广，可选用绝大多数亲水药物或疏水药物，可同时负载多种药物。
(6)本发明的口腔溃疡贴膜具有药物缓释效果，可长时间持续作用于患处，且副作用小、生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例2所得羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物的核磁氢谱图。
图2为实施例2所得口腔溃疡贴膜的释药曲线图。
图3为实施例2所得口腔溃疡贴膜与细胞共培养的细胞毒性测试结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例所用原料的通过如下方法预处理：
无水DMSO的制备方法：将1克氢化钙加入到500mL二甲基亚砜中搅拌12小时，然后用砂芯漏斗过滤得到无水二甲基亚砜。
干燥己内酯单体的制备方法：将1克氢化钙加入到500mL己内酯单体中搅拌12小时，然后用砂芯漏斗过滤得到干燥的己内酯单体。
改性纤维素的干燥方法：将改性纤维素置于真空干燥箱中于70℃条件下干燥16小时。
实施例1
(1)羟乙基纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成：
称取5克干燥后的羟乙基纤维素溶于30mL无水二甲基亚砜中，升温至40～60℃直到羟乙基纤维素溶解；然后加入0.1克辛酸亚锡以及2克干燥后的己内酯单体，升温至80℃，向反应瓶填充氮气15分钟后升温至120℃，氮气气氛下反应12小时；反应结束后产物在150mL的正己烷中沉淀2次，然后在60℃条件下真空干燥24小时，得到羟乙基纤维素接枝聚己内酯共聚物。
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将羟乙基纤维素溶解于95％的乙醇溶液，质量分数为4％，在涂布有少许液体石蜡的水平洁净的玻璃板上制膜，于50℃干燥后得到粘附层；
b、将羟乙基纤维素接枝聚己内酯共聚物与硫酸庆大霉素按质量比50:1的比例溶解于二氯甲烷/乙醇的混合溶液(二氯甲烷与乙醇的体积比为1:5)，共聚物的质量分数为5％；将该溶液在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50℃干燥得含药中间层；
c、将分子量45000的聚己内酯溶解于二氯甲烷，质量分数为15％；在步骤b所得含药中间层上铺成均匀液层，50℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。所述改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯、聚己内酯三者的质量比为1:1:0.2。
实施例2
(1)羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成：
称取5克干燥后的羟丙甲基纤维素溶于30mL无水二甲基亚砜中，升温至40～60℃直到羟丙甲基纤维素溶解；然后加入0.1克辛酸亚锡以及2克干燥后的己内酯单体，升温至80℃，向反应瓶填充氮气15分钟后升温至120℃，氮气气氛下反应12小时；反应结束后产物在150mL的正己烷中沉淀2次，然后在60℃条件下真空干燥24小时，得到羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物。
称取3mg所得共聚物，溶解于0.5mL氘代二甲基亚枫中。所得样品进行氢谱核磁表征，结果如图1。图1中化学位移在2.50和3.31ppm处对应的峰属于二甲基亚枫和水的特征吸收峰；化学位移在1.28、2.30和4.35ppm处的峰归属于聚己内酯链段的质子峰；化学位移在1.15和3.50ppm处的峰归属于羟丙甲基纤维素中羟丙甲基的质子峰。图1的结果证实，羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯被成功合成。
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将羟丙甲基纤维素溶解于95％的乙醇溶液，质量分数为5％，在涂布有少许液体石蜡的水平洁净的玻璃板上制膜，于50℃干燥后得到粘附层；
b、将羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物与硫酸庆大霉素按质量比50:1的比例溶解于二氯甲烷/乙醇的混合溶液(二氯甲烷与乙醇的体积比为1:3)，共聚物的质量分数为5％；将该溶液在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50℃干燥得含药中间层；
c、将分子量80000的聚己内酯溶解于二氯甲烷，质量分数为8％；在步骤b所得含药中间层上铺成均匀液层，50℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。所述改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯、聚己内酯三者的质量比为1:5:0.5。
实施例3
(1)羟丙基纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成：
称取5克干燥后的羟丙基纤维素溶于30mL无水二甲基亚砜中，升温至40～60℃直到羟丙基纤维素溶解；然后加入0.1克辛酸亚锡以及2克干燥后的己内酯单体，升温至80℃，向反应瓶填充氮气15分钟后升温至120℃，氮气气氛下反应12小时；反应结束后产物在150mL的正己烷中沉淀2次，然后在60℃条件下真空干燥24小时，得到羟丙基纤维素接枝聚己内酯共聚物。
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将羟丙基纤维素溶解于95％的乙醇溶液，质量分数为5％，在涂布有少许液体石蜡的水平洁净的玻璃板上制膜，于50℃干燥后得到粘附层；
b、将羟丙基纤维素接枝聚己内酯共聚物与维生素C按质量比50:1的比例溶解于二氯甲烷/乙醇的混合溶液(二氯甲烷与乙醇的体积比为1:3)，共聚物的质量分数为5％；将该溶液在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50℃干燥得含药中间层；
c、将分子量10000的聚己内酯溶解于二氯甲烷，质量分数为20％；在步骤b所得含药中间层上铺成均匀液层，50℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。所述改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯、聚己内酯三者的质量比为1:5:1。
实施例4
(1)羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成同实施例2；
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将羟丙甲基纤维素溶解于95％的乙醇溶液，质量分数为5％，在涂布有少许液体石蜡的水平洁净的玻璃板上制膜，于50℃干燥后得到粘附层；
b、将羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物与多抗甲素、硫酸庆大霉素按质量比80:1:1的比例溶解于二氯甲烷/乙醇的混合溶液(二氯甲烷与乙醇的体积比为1:3)，共聚物的质量分数为3％；将该溶液在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50℃干燥得含药中间层；
c、将分子量80000的聚己内酯溶解于二氯甲烷，质量分数为5％；在步骤b所得含药中间层上铺成均匀液层，60℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。所述改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯、聚己内酯三者的质量比为1:5:0.2。
实施例5
(1)羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成同实施例2；
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将羟丙甲基纤维素溶解于95％的乙醇溶液，质量分数为5％，在涂布有少许液体石蜡的水平洁净的玻璃板上制膜，于50℃干燥后得到粘附层；
b、将羟丙甲基纤维素接枝聚己内酯共聚物与维生素C、多西环素按质量比100:5:1的比例溶解于二氯甲烷/乙醇的混合溶液(二氯甲烷与乙醇的体积比为1:3)，共聚物的质量分数为3％；将该溶液在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50℃干燥得含药中间层；
c、将分子量80000的聚己内酯溶解于二氯甲烷，质量分数为5％；在步骤b所得含药中间层上铺成均匀液层，60℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。所述改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯、聚己内酯三者的质量比为1:1:1。
本发明所得口腔溃疡贴膜的缓释性能测试及细胞毒性测试：
将1平方厘米面积的实施例2所得口腔溃疡贴膜在10mL磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)环境下进行体外释放实验。硫酸庆大霉素的释放量用高效液相色谱对其进行定量分析，释放结果如图2所示。由图2结果可以看出，该口腔溃疡贴膜在实验条件下可长时间持续释放硫酸庆大霉素，其释放时间可持续7天以上，且没有明显的爆释现象，满足长时间持续给药的需求。
将0.25平方厘米的实施例2所得口腔溃疡贴膜置于6孔板的细胞培养板中，与小鼠成纤维细胞共培养，分别在不同的时间点测定细胞的活性；以正常培养的细胞为对照组，结果如图3所示。由图3可以看出，该口腔溃疡贴膜在实验条件下显示出良好的生物相容性，与小鼠成纤维细胞共培养7天均未显示出明显的细胞毒性，满足使用需要。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种长效缓释口腔溃疡贴膜，其特征在于所述口腔溃疡贴膜由三层复合膜构成：最内层为改性纤维素膜粘附层，中间层为改性纤维素接枝聚己内酯共聚物膜含药中间层，最外层为聚己内酯膜疏水层。
2.根据权利要求1所述的一种长效缓释口腔溃疡贴膜，其特征在于：所述长效缓释口腔溃疡贴膜中，所含改性纤维素、改性纤维素接枝聚己内酯共聚物和聚己内酯三者的质量比为1:(1～5):(0.2～1)；所述长效缓释口腔溃疡贴膜的总厚度为0.5～2mm。
3.权利要求1或2所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：
(1)改性纤维素接枝聚己内酯共聚物的合成：
称取干燥的改性纤维素溶于无水二甲基亚砜中，再加入辛酸亚锡以及干燥的己内酯单体，惰性气氛保护下升温至100～120℃反应12～24小时，反应产物经正己烷沉淀，真空干燥，得到改性纤维素接枝聚己内酯共聚物；
(2)口腔溃疡贴膜的制备：
a、将改性纤维素溶解于乙醇溶液中，在平板支撑物上制膜，50～70℃干燥后得到粘附层；
b、将步骤(1)中所得改性纤维素接枝聚己内酯共聚物与口腔溃疡治疗药物溶解于二氯甲烷/乙醇混合溶液中，在步骤a所得粘附层上继续铺成均匀液层，50～70℃干燥得到含药中间层；
c、将聚己内酯溶解于二氯甲烷，在步骤b所得含药中间层上继续铺成均匀液层，50～70℃干燥，得到具有三层复合结构的口腔溃疡贴膜。
4.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述改性纤维素为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素。
5.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：所述干燥的改性纤维素的制备方法按照以下操作步骤：将改性纤维素置于真空干燥箱中于50～80℃条件下干燥12～48小时，得到干燥的改性纤维素；所述无水DMSO的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到二甲基亚砜中搅拌6～24小时，然后过滤得到无水二甲基亚砜，所述氢化钙的加入量以每500mL二甲基亚砜中加入1～2克氢化钙计；所述干燥的己内酯单体的制备方法按照以下操作步骤：将氢化钙加入到己内酯单体中搅拌6～24小时，然后过滤得到干燥的己内酯单体，所述氢化钙的加入量以每500克己内酯中加入1～2克计。
6.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述干燥的改性纤维素、干燥的己内酯单体和辛酸亚锡的质量比为1:(0.2～0.6):(0.01～0.03)；所述无水二甲基亚砜的用量以每100毫升中加入0.5～1.0克干燥的改性纤维素计；沉淀所用的正己烷与二甲基亚枫的体积比为5～10:1。
7.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的乙醇溶液是指质量分数为95％的乙醇溶液，所述改性纤维素溶解于乙醇溶液中的质量分数为1％～5％。
8.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：步骤b中所述二氯甲烷/乙醇混合溶液中二氯甲烷与乙醇的体积比为1:(2～5)；所述改性纤维素接枝聚己内酯共聚物溶解的质量分数为1％～5％；所述改性纤维素接枝聚己内酯与口腔溃疡治疗药物的质量比为(20～100):1。
9.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：所述的口腔溃疡治疗药物为醋酸地塞米松、呋喃唑酮、多抗甲素、硫酸庆大霉素、多西环素、甲硝唑和维生素C中的一种或两种以上的混合。
10.根据权利要求3所述的长效缓释口腔溃疡贴膜的制备方法，其特征在于：步骤c中所述聚己内酯溶解于二氯甲烷的质量分数为5％～20％；所述聚己内酯的重均分子量为10000～80000。
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