CN101683327A - 一种氨来呫诺口腔贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,其特征在于粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%-30%。本发明使用复合粘合剂,使氨来呫诺口腔贴片具有很好的释放度,充分说明本发明具有科学意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一氨来呫诺口腔贴片。
背景技术
口腔溃疡是一种常见疾病,发病率居口腔疾病第三位。一般指复发性阿弗它溃疡(简称RAUs)、创伤性溃疡及创伤性粘膜血泡,是一种口腔粘膜局限性溃疡损害。临床上根据溃疡的大小、数量和持续时间,一般分为轻型、重型和疱疹样3型。其中以复发性阿弗它性溃疡最为常见,表现为单个或多个表浅痛性溃疡,多发生在嘴唇内侧、舌的边缘、口底和颊部等部位无角质层的口腔粘膜。该病初起时为针尖大的小红点,有烧灼样疼痛,1~3天后出现1~2个圆形或椭圆形的溃疡,约2~3毫米大小,此时疼痛剧烈,每当唇部或舌头运动,特别在吃饭、说话时疼痛难忍,不经治疗7~10天可自愈,但可复发。有些患者间隔数周或2~3个月又出现同样的溃疡,1~2周又自愈,此起彼伏,常年不断。目前对复发性阿弗它溃疡的发病机理仍不清楚,国内外尚无根治方法,病因可能与免疫缺陷、病毒感染、紧张和创伤等因素有关。治疗方法包括类固醇激素、含收敛杀菌药物的漱口剂,抗生素治疗,口服硫酸锌、含二性霉素B和四环素的糖浆、左旋咪唑,含生胃酮的漱口剂以及激光治疗等。
我国人群中口腔溃疡患病率约为20%,以中青年最多见。不少患者随着病程的延长,溃疡面积增大,疼痛加重,愈合期延长,间隔期缩短等,对正常生活工作造成了影响。
氨来呫诺(Amlexanox)为一种新型消炎抗过敏药物,5%口腔糊剂于1996年12月作为口腔溃疡药物在美国批准上市,由Block Drug公司生产和销售。该药为目前美国FDA批准、且经临床证实能加速口腔溃疡治愈和消除疼痛的唯一药物。国外临床研究和几年来的临床使用表明该药可有效促进复发性口腔溃疡的愈合和消除疼痛。我单位已对氨来呫诺及其糊剂进行了研制开发。
口腔溃疡由局部因素引起,一般采用局部给药方法。用于治疗口腔溃疡的局部药物制剂种类较多,包括含漱剂,粘附制剂如软膏、糊剂、凝胶剂、膜片剂,涂搽剂,控制释放给药系统等。作为有效的口腔粘膜给药剂型,软膏剂、糊剂等虽能快速起效,但由于人不自觉的吞咽动作以及滞留时间较短等原因,使大部分药物未发挥作用,同时这些剂型使用不便,在外观上也存在缺陷,病人使用这种药物的依从性较差,这些方面都有待改进。
口腔贴片和糊剂一样也是口腔粘附制剂的一种。口腔贴片是一种生物粘附片剂,即把药物溶解或分散在含生物粘附性材料的辅料中,制成单、双或多层片。一般有背衬层和粘附层组成,与粘膜接触面积较大。与粘膜接触层为生物粘附材料,外表层为惰性材料,既保证药物的单向释放,又避免外界因素对药物的影响。国内已有这类口腔粘贴片“意可贴”(醋酸地塞米松粘贴片)生产上市,该粘贴片的粘膜保留时间白天约为2~3h,夜间可达12h,能较长时间保持有效的局部药物浓度。口腔贴片和糊剂相比有明显的优点,表现在以下方面:
1、用药更方便,只需以手指粘住背衬层,放入溃疡部位即可;
2、药物释放速率更为稳定,避免了局部药物浓度的大幅波动,用药更安全,药效更稳定;
3、药物释放时间更持。在贴片的粘附力和粘附时间适当的情况下,可使药物释放时间更为持久,避免了糊剂易为唾液稀释和易于脱落的缺点,且贴片不影响用药者的进食和饮水,一般情况下进食和饮水时贴片不会从患处脱落。
4、双层片外形美观,从而能够增加病人的依从性。
基于上述考虑,我们在成功研究氨来呫诺糊剂的基础之上,设计并研究了氨来呫诺口腔贴片。目前国外也正在进行氨来呫诺口腔贴片的研究,国外临床试验表明该制剂临床疗效良好。鉴于口腔溃疡在我国有较高的发病率,因而此类药物应具有较大市场。相信这一制剂的开发和上市,必然能够为人们提供更为方便的用药,从而提高我国的医疗水平,造福于民。
发明内容
基于上述原因,我们通过科学的实验发现,在制备氨来呫诺口腔贴片时,要使用复合粘合剂,其中要使用卡波母作为复合粘合剂中一部分,其重量百分含量在10%-30%,只有这样才能制备出合格的氨来呫诺口腔贴片。
本申请通过以下技术方案实现的。
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,其特征在于粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%-30%。
其中复合粘合剂还包括乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、交联羟甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种。
其中复合粘合剂中卡波母重量百分比为20%-30%。
其中复合粘合剂中卡波母重量百分比为20.2%。
其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
其中复合粘合剂中羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的重量比为1∶1。
一、释放度检测方法
释放度取本品,照释放度测定法(附录XD第一法),采用溶出度测定法(附录XC第三法)的装置,以0.15%氢氧化钠溶液-乙醇(4∶1)250ml为溶出介质,转速每分钟100转,依法测定,在1小时、2小时、4小时,分别取溶液5ml,用0.8μm滤膜滤过,并及时在操作容器中补充相同温度的0.15%氢氧化钠溶液-乙醇(4∶1)溶液5ml,取续滤液作为供试品溶液;另精密称取氨来呫诺对照品约8mg,至1000ml量瓶中,加0.15%氢氧化钠溶液-乙醇(4∶1)约900ml,于约50℃水浴中超声处理40分钟,放冷至室温,作为对照品溶液;取上述两种溶液,照分光光度法(附录IVA),在350nm的波长处分别测定吸收度,计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在1小时、2小时、4小时时的释放量应分别相应为标示量的10%~35%、35%~60%、70%以上,均应符合规定。
二、检测方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙酸铵溶液(取乙酸铵1g与三乙胺2ml,加水溶解并稀释至1000ml)-甲醇-乙腈(48∶36∶16)用磷酸调节pH值至5.0为流动相;流速为1.0ml/分钟;检测波长为244nm。理论板数按氨来呫诺峰计应不低于2000;氨来呫诺峰与内标物质峰的分离度应符合要求。
内标溶液的制备取氢化可的松适量,加甲醇超声处理使溶解,并制成每1ml中含1.2mg的溶液,即得。
测定法取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氨来呫诺4mg),置100ml量瓶中,先加少量甲醇振摇使其分散,再加甲醇适量,加入内标溶液10ml,于约50℃水浴中超声处理20分钟,放冷至室温后加甲醇稀释至刻度,摇匀,滤过,量取续滤液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取氨来呫诺对照品约10mg,精密称定,置25ml量瓶中,加甲醇适量于约50℃水浴中超声使其溶解,放冷至室温后加甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取该溶液10ml与内标溶液10ml置100ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液,同法操作。按内标法以峰面积计算,即得。
三、制剂处方研究
1、粘附层处方筛选
根据卡波姆粘附材料的特点,通过调整其的比例,设计如下粘附层处方,并将其与上述初步确定的载体层处方共同压制成双层片,对载体层处方和粘附层处方进行进一步筛选。
处方设计
粘附层处方设计如下,见表1。
表1粘附层处方设计
制备工艺:称取主药氨来呫诺与各辅料以等量递加法混合均匀在上述混合粉末中加入硬脂酸镁,混合均匀,即得粘附层颗粒。将上述已制备好的载体层颗粒(制备工艺同载体层处方研究一)和粘附层颗粒投入双层压片机,使用Φ6平冲,调节压力为4.0~5.0kg,压制双层片。
结果:试验方法:粘附力试验方法:参照文献,采用自制的粘附力测定装置,将待测药片的一面粘贴于玻片上,取新鲜的鸡蛋壳膜用人工唾液(Na2HPO42.38g,KH2PO40.19g,NaCl0.8g溶于1000ml水中配制而成)浸泡约45分钟,剪取1cm2粘贴于玻片2上,用少量人工唾液将药片表面润湿后,迅速将粘有鸡蛋膜的玻片2覆盖于其上,使鸡蛋膜于药片紧密接触,同时施加外力1N,持续5分钟。5分钟后撤去外力,将玻片下系上塑料袋,调整输液流量为每秒2滴,称量玻片2脱落时塑料袋中的水与玻片2的总重量,即为药片粘附力的大小。每个处方测定3次。吸水膨胀性试验方法:参照文献2,将药片粘附于一定重量的塑料背衬上,垂直放入人工唾液液面下0.5cm,于37℃进行膨胀性测定。每隔1小时称片重一次,记录每次的片重,并与初始记录比较。
释放度试验方法:按中国药典(2000版二部附录XC)规定的桨法(第三法)进行试验,以0.15%氢氧化钠-乙醇(4∶1)250ml为溶出介质,转速为每分钟100转,于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时定时取样5ml,过滤,同时立即补加等量溶出介质。取续滤液作为样品溶液,于350nm处测定紫外吸收值,计算释放度。
口腔粘附时间试验方法:压制空白片,4名健康志愿者,年龄20~30岁。口腔贴片在使用前不润湿,在口腔上鄂部位压迫30秒,通过唾液自然润湿后,粘附于口腔上鄂部。试验期间可正常饮水和交谈。记录其从口腔上鄂部位脱落的时间。
实验结果:
外观性状:上述各处方药物颗粒流动性较好,压制的片外形美观,为黄色与类白色上下双层片。
粘附力:各处方样品片的粘附力测定结果,见表2。
表2各处方样品片的粘附力
释放度:各处方样品片的平均释放度测定结果及溶出曲线,见表4。
表4各处方样品片的平均释放度
口腔粘附时间:各处方样品片的口腔粘附时间测定结果,见下表5。
表5各处方样品片的口腔粘附时间
实验结果:综合上述试验结果,我们可以发现:各处方均具有较好的吸水膨胀性;虽然处方-能够在口腔中粘附较长的时间,但其体外释放度较小,而处方三、处方四、处方六的口腔粘附时间均较合适,但处方三的体外释放度较小,且处方六的体外释放度大于处方四。所以,综合生物粘附力,粘附时间和体外释药行为等各项指标,可以证明载体层处方二和粘附层处方六是一个粘附性好,在口腔内停留时间合适,能通过制剂本身的特性使药物缓慢释放的制剂处方,所以我们将其初步确定为可选处方,进行影响因素试验。
2、影响因素试验
高温试验:取样品置于60℃下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,并与0天结果比较。测定结果,见表6。
高湿试验:取样品于25℃相对湿度RH75%的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,要注意样品在该湿度条件下的增重情况,并与0天结果比较。测定结果,见表7。
强光照射试验:取样品置于光橱中,于照度为4500lx条件放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,并与0天结果比较。测定结果,见表8。
表660℃高温试验结果
表7RH75%高湿试验结果
结论:以上是载体层处方二和粘附层处方六口腔贴片的影响因素试验,其含量、平均释放度及有关物质等测定全部合格,所以我们选定载体层处方二和粘附层处方六为氨来呫诺口腔贴片的最终处方。
注:将上述实验中卡波母的比例在10%-30%变化,将复合粘合剂除卡波母外的粘合剂种类进行替换,得到结论与上述结论相同。
四、制备实施例
实施例1
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%。
实施例2
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为30%。
实施例3
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为15%。
实施例4
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为25%。
实施例5
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为20%。
实施例6
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%;其中复合粘合剂还包括乙基纤维素。
实施例7
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为30%;其中复合粘合剂还包括乙基纤维素、邻苯二甲基纤维素。
实施例8
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为20%;其中复合粘合剂还包括羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素。
实施例9
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为25%;其中复合粘合剂还包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠。
实施例10
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
实施例11
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为30%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
实施例12
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为20%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
实施例13
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为15%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
实施例14
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为25%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
实施例15
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
实施例16
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为30%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
实施例17
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为20%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
实施例18
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为15%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
实施例20
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为25%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
实施例21
一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为20.2%;其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素重量比为1∶1。
注:本发明所要求保护的具体技术方案,不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (6)
1、一种氨来呫诺口腔贴片,含有载体层和粘附层,其特征在于粘附层包括原料药氨来呫诺和复合粘合剂,其中复合粘合剂中卡波姆重量百分比为10%-30%。
2、根据权利要求1所述的氨来呫诺口腔贴片,其中复合粘合剂还包括乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲基纤维素、交联羟甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或两种。
3、根据权利要求1所述的一种氨来呫诺口腔贴片,其中复合粘合剂中卡波母重量百分比为20%-30%。
4、根据权利要求1所述的一种氨来呫诺口腔贴片,其中复合粘合剂中卡波母重量百分比为20.2%。
5、根据权利要求1或2所述的一种氨来呫诺口腔贴片,其中复合粘合剂中含有羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
6、根据权利要求5所述的一种氨来呫诺口腔贴片,其中复合粘合剂中羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的重量比为1∶1。
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2008
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