CN110090198A - 一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法。所述具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，由以下质量百分数的原料制成：缓释材料10‑25％，分散剂5‑20％，抑菌剂0.1‑0.5％，矫味剂0.5‑1％，余量为凝胶塑型剂。本发明的口腔溃疡凝胶具有粘附强度高、粘附时间长、缓释效果好的优点。

Description

一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡俗称“口疮”，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，多见于唇内侧、舌头、舌腹、颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角化较差。口腔溃疡引发的原因有多种，如自身免疫力低下；维生素缺乏；个体创口愈合障碍；各种病毒侵入口腔；血液中白细胞水平低等原因都可以引起口腔溃疡。口腔溃疡虽非严重疾病，但发病人在各年龄组都有，发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，难以治愈并且反复发作，严重者还会影响饮食、交谈，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。
市场上口腔溃疡制剂的种类日益繁多，针对口腔黏膜的特性有多种局部给药剂型供患者选择，有固态粉末、膏剂、凝胶剂、膜剂等，均能达到短时的隔离、止疼消炎祛肿、修复溃疡之功效。但口腔溃疡患者在治疗过程中常常在局部给药耗尽后，创口裸露的时间远远高于局部给药治疗隔绝的时间，导致创口接触外界从而发生感染、发炎、疼痛的现象，影响疗效，即药物制剂多由于口内作用时间较短，直接影响疗效。如中药冰硼散等散剂，使用时须将其涂于患处，药物会很快随唾液流失；膏剂难于涂在患处；常用的膜剂虽然可以贴于溃疡面，但非常容易脱落，而且一般在几分钟内溶解消失，药物渗透作用不够。现有的口腔溃疡凝胶剂，在局部给药后因口腔湿润环境要么快速溶解殆尽、要么黏附不牢而脱落，很难达到持续保护、长时间治疗创口的目的。
中国专利申请CN201610021214.6公开了一种用于口腔给药的生物粘附性缓释凝胶制剂，以重量份计，包括：100份的水；0.1-10份的苦参碱；0.1-10份的生物粘附性凝胶基质。生物粘附性凝胶基质选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆中的至少一种。该专利解决了手足口病口腔给药制剂作用时间短、药效发挥差等问题，给药方便，舒适性高，药效持久，有助于溃疡面的恢复。但是该专利无法同时去除口腔中的异味，而且粘附强度有待提高。
专利CN201710284752.9公开了一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡膜及其制备方法，具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡膜的配方组成以重量百分数计为：生物粘附材料5-50％、缓释成膜材料5-80％、药物0.5-10％、支持剂1-50％、增塑剂1-20％、抑菌剂0.1-0.5％、矫味剂0.5-1％。该专利在一定程度上提高了口腔溃疡膜的粘附时间和粘附强度，但是成分复杂，需要额外的成膜性能才能实现缓释作用，而且粘附时间和粘附强度有一定的提升空间。
中国专利申请CN200710115624.8公开了一种治疗口腔溃疡的生物粘附贴片，配方如下(组分及其重量百分比％)：锡类散30-35，硬脂酸镁0.3，粘合剂(羧甲基纤维素钠:低取代羟丙基纤维素＝1:1.1)加至100，并在片剂的一面涂乙基纤维素。该专利既有粘附作用又实现了定位释放，使药物于病灶部位作用时间延长，起到了定位缓释的作用。但是硬脂酸镁具有一定的副作用，不利于药效的发挥。
目前，针对口腔局部给药凝胶剂的研究正在向着强黏附性、高效的治愈性、长时间的隔绝性能及强缓释性能的方向进行。因此，开发出一种能够超长时间隔绝创口，在隔绝保护过程中持续进行缓释的口腔溃疡类局部给药凝胶剂是市场趋势的需求，也同样是口腔溃疡患者的迫切需求。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种粘附强度高、粘附时间长、缓释效果好的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，所述口腔溃疡凝胶由以下质量百分数的原料制成：缓释材料10-25％，分散剂5-20％，抑菌剂0.1-0.5％，矫味剂0.5-1％，余量为凝胶塑型剂。
进一步地，所述的缓释材料为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、环糊精中的一种或几种。
更进一步地，所述的缓释材料为海藻酸钠、壳聚糖、环糊精中的一种或几种。
更进一步地，所述的缓释材料为海藻酸钠、壳聚糖中的一种或几种。
更进一步地，所述的缓释材料为海藻酸钠、壳聚糖的混合物。
进一步地，所述的分散剂为液状石蜡、蓖麻油、聚山梨酯、聚乙二醇中的一种或几种。利用所述分散剂可以更好地分散缓释材料、抑菌剂和矫味剂，使产品均匀性更好。
更进一步地，所述的分散剂为液状石蜡和聚乙二醇中的一种或几种。
更进一步地，所述的分散剂为液状石蜡和聚乙二醇的混合物。
更进一步地，所述聚乙二醇为聚乙二醇200。
进一步地，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯甲醇中的一种或几种。
更进一步地，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、苯甲酸钠中的一种或几种。
更进一步地，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、苯甲酸钠的混合物。
进一步地，所述的矫味剂为枸橼糖浆、蔗糖、薄荷脑、蛋白糖、甘草糖浆中的一种或几种。
更进一步地，所述的矫味剂为枸橼糖浆、蛋白糖、甘草糖浆中的一种或几种。
更进一步地，所述的矫味剂为枸橼糖浆、蛋白糖、甘草糖浆的混合物。
进一步地，所述的凝胶塑型剂为丙三醇、凡士林、丙二醇、聚乙二醇800、聚乙二醇1000中的一种或几种。
更进一步地，所述的凝胶塑型剂为医用凡士林。
本发明还涉及上述具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)取配方量的分散剂和凝胶塑型剂，搅拌，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的缓释材料，均质搅拌，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的抑菌剂和矫味剂，均质搅拌，即得。
进一步地，步骤1)中所述搅拌的转速为30-60r/min。
进一步地，步骤1)中所述搅拌的温度65-75℃。
进一步地，步骤1)中所述搅拌的时间为30-60min。
进一步地，步骤2)中所述均质搅拌是在真空条件下实现的。
更进一步地，所述真空条件的真空度为-0.03～-0.07MPa。
进一步地，步骤2)中所述均质搅拌的转速为1000-3000r/min。
进一步地，步骤2)中所述均质搅拌的时间为60-90min。
进一步地，步骤2)中所述均质搅拌的温度为65-75℃。
进一步地，步骤3)中所述均质搅拌的真空度为-0.03～-0.07MPa。
进一步地，步骤3)中所述均质搅拌的转速为1000-3000r/min。
进一步地，步骤3)中所述均质搅拌的时间为10-30min。
进一步地，步骤3)中所述均质搅拌的温度为65-75℃。
进一步地，步骤3)中所述均质搅拌后，在50-75℃恒温灌装。
本发明的有益效果是：
本发明中分散剂可以更好地分散缓释材料、抑菌剂和矫味剂，同时利用缓释材料、分散剂不相溶的性质，将缓释材料均匀、无胶团地分散于分散剂中，使产品均匀性更好。凝胶塑型剂主要作用于缓释材料，当凝胶塑型剂和缓释材料共同使用在口腔溃疡部位后，在常温下，凝胶塑型剂会使缓释材料、分散剂构成的无胶团的缓释材料分散液变稠，转变为凝胶的状态，实现凝胶化定型，同时凝胶塑型剂也能够起到延长缓释时间的作用。
与以往凝胶类产品不同，本发明采用对水性缓释材料的非水性凝胶制备，制备过程中无水作溶剂，采用分散剂和凝胶塑型剂协同作用，在提高缓释材料分散均匀性的同时采用凝胶塑型剂固定塑型，与常规缓释材料用量相比，即使提高一定的缓释材料的用量也不会产生团聚现象，最大限度发挥了缓释材料的缓释作用，保证了良好黏附性能的同时，最大限度的延长了缓释作用时间，有效物质持续作用，并起到长时间隔绝外界对创口的接触的作用，具有一定的消炎、止血、抗菌作用，无毒、无刺激性、无致突变作用，可促进血管内皮的生长、成纤维细胞、角质细胞的增生，进而促使创面再生、修复和愈合。
本发明提供了一种具有生物粘附性的强缓释型口腔溃疡凝胶，属于一种凝胶剂型，与膜剂相比，不需要干燥过程。一般膜剂溶解后需要进行干燥或者压片实现定型，本发明利用利用凝胶塑型剂本身的膏状或固状性质形成非水凝胶，或者利用凝胶塑形剂(比如丙二醇、丙三醇)能够分散并产生醇解，形成凝胶膏体，从而实现定型。本发明所采用的凝胶塑型剂和缓释材料共同使用在口腔溃疡部位后，立即吸水，在一定时间内形成具有生物相容性的可溶性缓释凝胶，形成的凝胶与一般水溶性凝胶相比，具有优良的粘附性能，使用时不会因为口腔部位的影响而难于敷用、黏附，可以隔绝外界对创口的接触，长时间的保护创口、缓释有效物质治疗溃疡，适用性更强，与常规的口腔溃疡凝胶剂相比，其具有更好的生物粘附性，可以很好的粘附于口腔黏膜，而且缓释凝胶的溶解速度较慢，缓慢溶解释放，其本身延长了凝胶的缓释过程，具有作用时间超长、隔绝外界碰触及感染、使用灵活，且具有消炎、抑菌、修复溃疡面、促进愈合、治疗成本低等优点。
本发明所采用的抑菌剂具有抑制伤口细菌生长，防止伤口感染的功能。矫味剂可以改善凝胶融化后遗留的气味，提高使用者的适应性。本发明配方中的成分较少，制备过程简单，不需要和其他药物联合使用，就有很好的治疗效果，成本较低，适合工业化生产。
附图说明
图1为生物粘附力测试装置图。
其中，1：第一支架；2：第一载片；3：第二载片；4：猪大肠黏膜；5：实验样品；6：滴水装置；7：第二支架；8：纸杯；9：滴入的水。
图2为实施例3和对比例1-8的抑菌剂释放度曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的蓖麻油、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇、医用凡士林，混合搅拌，搅拌的转速为30r/min，温度65℃，时间为30min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的羧甲基纤维素钠和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.03MPa，转速为1000r/min，时间为60min，温度为65℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、薄荷脑，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.03MPa，转速为1000r/min，时间为10min，温度为65℃，均质搅拌后，在50℃恒温灌装，即得。
实施例2
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的液状石蜡、丙三醇、医用凡士林，混合搅拌，搅拌的转速为60r/min，温度75℃，时间为60min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.07MPa，转速为3000r/min，时间为90min，温度为75℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲酸钠、蔗糖、薄荷脑，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.07MPa，转速为3000r/min，时间为30min，温度为75℃，均质搅拌后，在75℃恒温灌装，即得。
实施例3
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
实施例4
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的液状石蜡、医用凡士林，混合搅拌，搅拌的转速为40r/min，温度70℃，时间为50min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的环糊精、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.04MPa，转速为2500r/min，时间为70min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、蛋白糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.06MPa，转速为1500r/min，时间为25min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
实施例5
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的液状石蜡、医用凡士林，混合搅拌，搅拌的转速为40r/min，温度70℃，时间为50min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.04MPa，转速为2500r/min，时间为70min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的甘草糖浆、苯甲酸钠、蔗糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.06MPa，转速为1500r/min，时间为25min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
实施例6
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的液状石蜡、蓖麻油、聚乙二醇1000、聚乙二醇800，混合搅拌，搅拌的转速为40r/min，温度70℃，时间为50min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.04MPa，转速为2500r/min，时间为70min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的薄荷脑、苯甲酸钠，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.06MPa，转速为1500r/min，时间为25min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例1
与实施例3的区别仅在于分散剂为水，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的水、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例2
与实施例3的区别仅在于缓释材料的质量百分数为30％，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例3
与实施例3的区别仅在于分散剂的质量百分数为25％，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例4
与实施例3的区别仅在于缓释材料的质量百分数为8％，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例5
与实施例3的区别仅在于凝胶塑型剂为羊毛脂和蜂蜜，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、羊毛脂、蜂蜜，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例6
与实施例3的区别仅在于缓释材料为琼脂，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，搅拌混合，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的琼脂，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例7
与实施例3的区别仅在于缓释材料为果胶、塔拉胶，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的聚山梨酯、聚乙二醇200、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的果胶、塔拉胶，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
对比例8
与实施例3的区别仅在于分散剂为体积分数为75％的乙醇溶液，其余条件均相同，具体如下：
一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，以配制100g为例，由以下原料制成：
缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法包括如下步骤：
1)取配方量的75％乙醇溶液、丙二醇、丙三醇，混合搅拌，搅拌的转速为45r/min，温度70℃，时间为45min，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为75min，温度为70℃，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的苯甲醇、枸橼糖浆，在真空条件下均质搅拌，真空度为-0.05MPa，转速为2000r/min，时间为20min，温度为70℃，均质搅拌后，在70℃恒温灌装，即得。
测试例1
对实施例1、实施例3、实施例4、实施例6和对比例1-8提供的口腔溃疡凝胶进行生物粘附时间测试。
用人工模拟唾液(Na2HPO42.38g，KH2PO40.19g，NaCl0.8g溶于1000mL水中)浸泡过的新鲜且洁净的猪大肠黏膜模拟口腔黏膜，取直径50mm猪大肠黏膜，固定于玻璃载片上，保持黏膜表面平坦，取0.3g的口腔溃疡凝胶平铺黏附于黏膜上，用200g砝码压迫3min，去砝码后放置60min，然后将整个贴附有口腔溃疡凝胶的黏膜放入于烧杯中，并且在烧杯加入50mL人工模拟唾液，将烧杯置于(37±1)℃恒温水浴锅内，观察黏附口腔溃疡凝胶的形态变化，记录粘附凝胶层从猪大肠黏膜膜上脱落的时间，即为生物粘附时间。结果如表1所示，实施例1、实施例3、实施例4、实施例6的粘附时间明显优于对比例1-8，较长的粘附时间下，加强了口腔溃疡凝胶的缓释效果。
表1实施例1、3、4、6和对比例1-8生物粘附时间测试
粘附时间(分钟)
实施例1 762
实施例3 987
实施例4 863
实施例6 895
对比例1 35
对比例2 123
对比例3 93
对比例4 46
对比例5 215
对比例6 8
对比例7 37
对比例8 82
测试例2
对实施例1、实施例3、实施例4、实施例6和对比例1-8提供的口腔溃疡凝胶进行生物粘附力测试。采用体外生物粘附力测试装置，如图1所示。
将整个贴附有口腔溃疡凝胶的猪大肠黏膜黏附于载片，匀速的往纸杯中滴加水，直到口腔溃疡凝胶剥离，用纸杯中滴入的水的质量来测定口腔溃疡凝胶与肠黏膜之间的剥离力，滴入的水的重力作为本发明口腔溃疡凝胶的生物粘附力。具体如下：
用人工模拟唾液(Na2HPO42.38g，KH2PO40.19g，NaCl0.8g溶于1000mL水中)浸泡过的新鲜且洁净的猪大肠黏膜模拟口腔黏膜，剪取猪大肠黏膜4足够量，取直径50mm的猪大肠黏膜4粘贴固定于第一载片2和第二载片3之间，保持表面平坦，将待测0.3g的口腔溃疡凝胶实验样品5置于第一载片2和第二载片3之间，稍用水湿润，使猪大肠黏膜4与口腔溃疡凝胶实验样品5紧密接触，同时施加外力200g，持续3min；利用滴水装置6向纸杯8中滴水，调整纸杯8中滴加水的输液流入量为每分钟120滴，直到口腔溃疡凝胶和肠黏膜之间发生脱落，称量纸杯8中滴入的水9的质量，滴入的水9的重力即为口腔溃疡凝胶实验样品5的总剥离力，也就是口腔溃疡凝胶实验样品5的生物粘附力。比较每个实验样品测试开始至脱落过程的滴入的水9的质量，以区分口腔溃疡凝胶的生物粘附力。每个口腔溃疡凝胶实验样品测定3次取平均值，统计结果如表2所示。
表2实施例1、3、4、6和对比例1-8生物粘附力测试
滴入的水的质量(g)
实施例1 52.8
实施例3 63.7
实施例4 56.1
实施例6 58.3
对比例1 22.6
对比例2 31.7
对比例3 26.2
对比例4 24.5
对比例5 36.1
对比例6 15.2
对比例7 20.3
对比例8 27.6
测试例3
采用Franz透皮扩散仪，将玻璃纸放置在供给池和接受池之间，用夹子将供给池和接受池夹紧固定。接受池中注入新配人工唾液，使透析袋内表面完全浸润在其中，二者之间没有气泡。温度控制在口腔温度，即37℃，转速500r/min。在每个供给池加入0.3g口腔溃疡凝胶。在设定时间点取样(接受池)，并补充等量接受液，采用HPLC测定：C18色谱柱，4.6mm×250mm，固定相基质5um，流动相乙腈：0.02％甲酸＝30:70，流速1ml/min，检测波长230nm，柱温35℃，进样量20uL。测试实施例3和对比例1-8不同时间点接受液中抑菌剂的释放度，以百分数表示，结果如图2所示。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述口腔溃疡凝胶由以下质量百分数的原料制成：缓释材料10-25％，分散剂5-20％，抑菌剂0.1-0.5％，矫味剂0.5-1％，余量为凝胶塑型剂。
2.根据权利要求1所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的缓释材料为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、环糊精中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的缓释材料为海藻酸钠、壳聚糖、环糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的分散剂为液状石蜡、蓖麻油、聚山梨酯、聚乙二醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯甲醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的矫味剂为枸橼糖浆、蔗糖、薄荷脑、蛋白糖、甘草糖浆中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶，其特征在于，所述的凝胶塑型剂为丙三醇、凡士林、丙二醇、聚乙二醇800、聚乙二醇1000中的一种或几种。
8.一种权利要求1-7任一项所述具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取配方量的分散剂和凝胶塑型剂，搅拌，得物质A；
2)在物质A中加入配方量的缓释材料，均质搅拌，得物质B；
3)在物质B中加入配方量的抑菌剂和矫味剂，均质搅拌，即得。
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述搅拌的转速为30-60r/min，搅拌温度为65-75℃，时间为30-60min；步骤2)中所述均质搅拌是在真空条件下实现的，真空度为-0.03～-0.07MPa，转速为1000-3000r/min，时间为60-90min，温度为65-75℃。
10.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述均质搅拌的真空度为-0.03～-0.07MPa，转速为1000-3000r/min，时间为10-30min，温度为65-75℃；所述均质搅拌后，在50-75℃恒温灌装。
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