CN1279908C - 氨来呫诺双层口腔粘附片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗口腔溃疡药物氨来呫诺双层口腔粘附片及其制备方法。该口腔粘附片剂分为两层，一侧为含0.1～10mg的氨来呫诺的粘附层；另一层为不溶于水的保护层。双层设计，减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。本发明的双层口腔粘附片，定位于病灶部位，对溃疡创面无刺激，具有发挥药效长达3-4小时的缓释作用，可长时间减轻溃疡带来的疼痛。

Description

氨来呫诺双层口腔粘附片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗口腔疾病的药物，特别是涉及一种抗口腔溃疡药物氨来呫诺双层口腔粘附片及其制备方法。

技术背景

口腔溃疡是一种常见的口腔疾患，表现为单个或多个表浅痛性溃疡，虽非十分严重，但病程长，难以治愈。临床上根据溃疡的大小、数量和持续时间，一般分为轻型、重型和疱疹样3型。口腔溃疡的发病率很高，其发病率占口腔门诊总病例的10-15％。众多患者极希望有一种使用方便、疗效好的药物剂型。

目前，治疗口腔溃疡的药物包括西药：类固醇激素、抗生素、口服硫酸锌、含二性霉素B和四环素的糖浆、左旋咪唑及激光治疗等等，但由于疗效、不良反应等多方面因素的影响，满足不了多数患者的需求。另外，还包括含收敛杀菌药物漱口剂、金霉素油膏及一些药物的膜剂等等。其中的含漱剂作用时间更短；油膏难于涂上患处；膜剂虽可贴于溃疡面，但一般在5分钟左右即溶解消失，尚不够理想。中药包括：锡类散、冰硼散等散剂，特别是冰硼散对创面有强烈的刺激性，使用不便，而且将其涂于患处，会很快随唾液而流失，限制了其作用的发挥。因此开发新型、疗效高的治疗口腔溃疡药物及其新剂型就显得尤为重要。

Pharm.Int.，1985，6，196-200，报道了日本在八十年代推出的一种含曲安缩松(triamcinolone acetonide)的双层口腔溃疡口腔粘附片商品，含药层厚0.4mm，以卡波普和羟丙基纤维素为粘贴剂：背衬层厚0.7mm，以乳糖为基质，能较长时间地粘贴在口腔中。

日本救急药品工业株式会社在九十年代推出一种含曲安缩松的双层膜剂，总厚度为0.16mm，直径为12mm，保护层为羟丙甲基纤维素、苯二甲酸酯，粘贴层基质为羟丙甲基纤维素及PVP。该品在口腔中可停留约30分钟。

国内现已上市的意可贴，是醋酸地塞米松粘贴片剂，包含粘附层和保护层，粘附层含药，其处方主要采用卡泊谱作为粘附材料。另外还有用于口腔溃疡的口腔粘附片如甲硝唑口腔溃疡粘贴单层片，能较长时间粘贴在口腔中，但厚度较大，有不适感及有双向粘附的缺点。

氨来呫诺(Amlexanox)化学名称为：2-氨基-7-(1-异丙基)-5-氧-5H[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸。它是Block Drug与阿塞斯制药(Access Pharmaceuticals)公司合作开发的一种新型消炎抗过敏药物。其制备方法参见Kiyoshi Ukawa，et.al.Synthesis of theMetabolites and Degradation Products of 2-Amina-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2，3-b]pyridine-3-carboxylic Acid(Amlexanox).Chem.Pharm.Bull.33(10)，4432，1985。

氨来呫诺用于治疗复发性口腔溃疡能有效促进溃疡的愈合，减轻疼痛和减小溃疡面积。其对口腔粘膜无刺激性和过敏性，该药的不良作用很少发生，作为口腔治疗药物是相对安全可靠，且疗效显著，该药5％口腔糊剂于1996年12月作为口腔溃疡药物在美国批准上市，该药为美国FDA批准、且经临床证实，是目前能加速口溃疡治愈和消除疼痛的唯一药物，国外临床研究和几年来的临床使用表明，该药可有效的促进复发性口腔溃疡的愈合和消除疼痛。

美国ACCESS公司研制中的氨来占喏口腔贴膜，商品名为Oradisc，每片含主药2mg，该产品为0.5英寸的柔软膜剂，但该膜剂中所含有效成分氨来呫诺在1小时内完全释放到口腔中，作用时间相对较短。

综上所述，目前经文献检索，尚未发现，使用氨来呫诺制成一层为含药的粘附层；另一层为不溶于水的保护层的双层口腔粘附片剂的文献报道。

发明内容

本发明的一个目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种抗口腔溃疡药物氨来呫诺双层口腔粘附片。

本发明的另一个目的在于提供一种氨来呫诺双层口腔粘附片的制备方法。

本发明的氨来呫诺双层口腔粘附片剂，一层为可溶性高分子组成含药的粘贴层，另一层为不溶性高分子组成的不含药的保护层。之所以选用氨来呫诺作为对口腔溃疡有效的药物，因为它是唯一获美国FDA批准的口腔溃疡的治疗药物，目前国内尚没有批准该药物的生产。

在生物粘附制剂的研究中，要使药物能长时间的粘附在粘膜位置，就要使用生物相容性的高分子材料，这种材料常常使药物释放很缓慢；但药物释放过缓会导致药物浓度低，影响疗效的发挥。因此，生物粘附制剂的研究需要解决粘附有效性和药物疗效这一对矛盾，一般较难于兼顾。

本发明处方工艺经反复研究筛选，选择了低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠和卡波普(Carbopol)三种不同性质的高分子材料为生物粘附剂和缓释材料，使贴片粘附在溃疡膜部位，达到定位给药的目的；同时使用乳糖为致孔剂和填充剂，避免药物释放过缓；最后加入适量润滑剂和助流剂硬脂酸镁和滑石粉，制成双层片剂，很好的达到了既能有效粘附给药部位，又能在一定时间内(两餐之间3～4小时)完全释放药物的目的，同时避免了进食对给药的影响，由于所用的生物高分子材料有较强的粘附能力，在给药期间可饮水，不会影响的贴片的粘附。

本发明的氨来呫诺双层口腔粘附片氨来呫诺含量为0.1～10mg，较好为0.5～5mg，最佳剂量为2mg。

权利要求中表述的处方是各辅料用量的最佳配比，在各辅料现有用量的基础上增减10％的量也能达到较好的药物释放效果和定位粘附的能力。

双层设计，保护层选用了乙基纤维素这种常用的、在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感，使患者更容易接受。

制备过程中采用的保护层高分子材料除乙基纤维素外，还可用其他在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，如：丙烯酸树脂等，虽然效果上相似，但在成本上比使用乙基纤维素逊色。

所述的色素一般为食用色素，可以是红色素、黄色素、蓝色素，优选红色素。

本发明的氨来呫诺双层口腔粘附片剂，通过如下方法制备：

将氨来呫诺与乳糖，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠混合，用30％乙醇制粒，干燥；加入处方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸镁，混匀后用平冲压片，再通过喷膜机将含有乙基纤维素和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层，自然干燥即可。

本产品参照中国药典2000版释放度测定方法，测定体外释放情况，结果表明，氨来呫诺双层口腔粘附片能持续释放3～4小时，可以长时间发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。

对本发明的产品通过光照(2500Lux)、高温(40℃、60℃)、室温等条件下放置各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质量、溶解性、含量等均无明显变化。

对本发明的产品进行了粘膜刺激试验，采用氨来呫诺粘附片外敷对豚鼠口腔粘膜以及完整皮肤、破损皮肤的局部刺激实验，观察敷药后豚鼠口腔粘膜、皮肤反应。结果：氨来呫诺口腔粘附片对豚鼠口腔粘膜及完整皮肤、破损皮肤敷药后，豚鼠口腔粘膜及背部皮肤未发现局部水肿及明显红斑反应，与自身对照一侧的皮肤相比，无明显差异。说明本品对粘膜没有刺激性。

本发明产品用于治疗口腔溃疡和粘膜炎，进行过共计30例病人的临床实验，实验采用随机对照法，试验组(氨来呫诺口腔粘附片)20例，对照组(安慰组，空白片)10例，剂量：一次1片(2mg/片)，一日4次。疗程：复发性口疮：4天，粘膜炎10天。结果：试验组与对照组总有效率分别为96％与31％。其中复发性口疮有效率分别为96％和38％，粘膜炎有效率分别为97％和30％。试验组与对照组相比，具有显著的疗效。

本发明的剂型和现有的膜剂、单层贴剂相比，具有如下的优点：

1、该产品具有一侧为含药的粘附层，另一层为不溶于水的保护层的双层设计的特点，可以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。

2、与现有剂型不同的是，该产品具有长达3-4小时持续释放的缓释作用，可长时间定位于病灶部位发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。使局部有较高的、较长时间的浓度而获得较好的疗效，从而减轻全身副作用。

3、本剂型经药理动物实验证实对粘膜无刺激性，又经初步临床实验证实，溃疡治疗率可高达96％以上，疗效显著，是目前较理想的治疗口腔溃疡的新剂型。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制。

实施例一：

制备氨来呫诺双层口腔粘附片(1000片)

氨来呫诺                    0.5g

卡波普                      3g

乳糖                        8.5g

低取代羟丙基纤维素          8g

羧甲基纤维素钠              17g

硬脂酸镁                    0.2g

滑石粉                      0.6g

乙基纤维素                  0.5g

红色素                      1mg

制备工艺：

将处方量的氨来呫诺，乳糖，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约40mg，含氨来呫诺0.5mg。将乙基纤维素0.8g用95％乙醇95ml溶解，加入色素1mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查氨来呫诺双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表1氨来呫诺口腔粘附片全释放曲线    批号：03091501

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	22.2	22.8	24.0	19.7	19.4	20.9	21.5	8.4
2	52.3	53.2	55.1	52.9	52.9	55.1	53.6	2.2
									3	86.8	87.4	88.0	85.9	82.5	85.9	86.1	2.3
4	97.5	98.8	97.9	99.7	97.9	101.5	98.9	1.6
									5	100.3	99.7	98.8	100.3	99.1	102.2	100.1	1.2

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.6小时(n＝5)。

实施例二：

制备氨来呫诺双层口腔粘附片(1000片)

氨来呫诺                      2g

卡波普                        3g

乳糖                          8.5g

低取代羟丙基纤维素            8g

羧甲基纤维素钠                17g

硬脂酸镁                      0.2g

滑石粉                        0.6g

乙基纤维素                    1g

红色素                        1.5mg

制备工艺：

将处方量的氨来呫诺，乳糖，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约42mg，含氨来呫诺2mg。将乙基纤维素0.8克用95％L醇95ml溶解，加入色素1.5毫克，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查氨来呫诺双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表2氨来呫诺口腔粘附片全释放曲线    批号：03091602

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	21.5	24.3	26.5	24.0	24.6	25.5	24.4	6.8
2	48.9	52.9	56.3	54.8	55.1	55.4	53.9	5.0
									3	80.0	83.4	85.5	83.7	83.1	81.9	82.9	2.3
4	93.9	97.9	100.0	94.2	96.0	97.9	96.6	2.5
									5	98.2	99.4	101.2	100.6	100.9	99.7	100.0	1.2

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.2小时(n＝5)。

实施例三：

制备氨来呫诺双层口腔粘附片(1000片)

氨来呫诺                    5g

卡波普                      3g

乳糖                        8.5g

低取代羟丙基纤维素          8g

羧甲基纤维素钠              17g

硬脂酸镁                0.2g

滑石粉                  0.6g

乙基纤维素              1.5g

红色素                  2mg

制备工艺：

将处方量的氨来呫诺，乳糖，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约45mg，含氨来呫诺5mg。将乙基纤维素0.8克用95％乙醇95ml溶解，加入色素2mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查氨来呫诺双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表3氨来呫诺口腔粘附片全释放曲线    批号：03091703

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	18.8	22.5	24.9	25.2	21.5	23.7	22.8	10.6
2	48.6	50.2	55.4	57.2	53.2	55.1	53.3	6.2
									3	76.0	76.6	81.5	84.6	77.5	80.3	79.4	4.2
4	92.6	92.9	95.1	96.9	94.5	95.7	94.6	1.7
									5	98.8	100.0	99.4	101.9	100.6	101.9	100.4	1.3

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.3小时(n＝5)。

Claims (3)

1、氨来呫诺双层口腔粘附片，由含药的粘附层和不溶于水的保护层组成，其中含药的粘附层含有氨来呫诺0.5～5mg、卡波普3mg、乳糖8.5mg、低取代羟丙基纤维素8mg、羧甲基纤维素钠17mg、硬脂酸镁0.2mg、滑石粉0.6mg；不溶于水的保护层含有乙基纤维素0.5～1.5mg、食用色素1～2μg。

2、如权利要求1所述的粘附片，其中的氨来呫诺含量为2mg。

3、一种权利要求1所述氨来呫诺双层口腔粘附片的制备方法，其特征在于：按权利要求1中各组分用量，将氨来呫诺与乳糖、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀后，用30％乙醇溶液制粒，干燥，加入卡波普、滑石粉和硬脂酸镁，混匀后用平冲压片；再将含有乙基纤维素和食用色素的乙醇溶液喷涂于药片的一面，自然干燥即可。