CN101450053A - 甲硝唑口腔溃疡双层贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甲硝唑口腔溃疡贴片及其制备方法。该口腔粘附片剂分为两层，一侧为含0.1～10mg的氨来呫诺的粘附层；另一层为不溶于水的保护层。双层设计，减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。本发明的双层口腔粘附片，定位于病灶部位，对溃疡创面无刺激，具有发挥药效长达3－4小时的缓释作用，可长时间减轻溃疡带来的疼痛。

Description

甲硝唑口腔溃疡双层贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗口腔疾病的药物，特别是涉及一种甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片及其制备方法。

技术背景

复发性口疮是一种最常见的口腔粘膜疾病，在人群中患病率一般认为超过10％，可以发生于男女老幼，以中青年最多见。

复发性口疮是一种以周期性反复发作为特点的口腔粘膜局限性溃疡损害，可以自愈，可发生于口腔粘膜的任何部位，以唇、颊、舌部多见，严重者可以波及咽部粘膜。不少患者随着病程的延长，溃疡面积增大，数目增多，疼痛加重，愈合期延长，间隔期缩短等，影响食和说话。口腔溃疡是一种常见的口腔疾患，表现为单个或多个表浅痛性溃疡，虽非十分严重，但病程长，难以治愈。口腔粘膜溃疡有的会癌变，常发生在老年病人身上。这种溃疡的直径一般常在1厘米以上，象一个火山口，边缘隆起，不齐整，中央凹陷，凹陷的表面有颗粒状的小疙瘩，在溃疡的周围和基底都可摸到硬块。患区早期疼痛不明显，但发展却非常迅速，发现后应立即诊治。

口腔溃疡的病因较复杂，临床治疗要根据不同的诱因，针对性地治疗，才能获得好的疗效。如：解除精神紧张的压力、镇静、安眠、戒烟、酒等；有消化道疾患的要治疗相应的疾病，增加机体的抵抗力，对于溃疡局部，可采用局部涂擦止痛，消炎，促进愈合的药物。

目前，治疗口腔溃疡的药物包括西药：类固醇激素、抗生素、口服硫酸锌、含二性霉素B和四环素的糖浆、左旋咪唑及激光治疗等等，但由于疗效、不良反应等多方面因素的影响，满足不了多数患者的需求。另外，还包括含收敛杀菌药物漱口剂、金霉素油膏及一些药物的膜剂等等。其中的含漱剂作用时间更短；油膏难于涂上患处；膜剂虽可贴于溃疡面，但一般在5分钟左右即溶解消失，尚不够理想。中药包括：锡类散、冰硼散等散剂，特别是冰硼散对创面有强烈的刺激性，使用不便，而且将其涂于患处，会很快随唾液而流失，限制了其作用的发挥。因此开发新型、疗效高的治疗口腔溃疡药物及其新剂型就显得尤为重要。

甲硝唑化学名称为：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。

甲硝唑为局部用药，部分可经粘膜吸收，其中甲硝唑约有相当于给药量的20％～25％。甲硝唑吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血-脑脊液屏障。60％～80％经肾排泄，其中20％为原形，其余为代谢物。少部分随粪便或从皮肤排泄。

甲硝唑：甲硝唑对大多数厌氧菌具强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。此外，对阿米巴原虫和滴虫也有较强的杀灭作用。甲硝唑的杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细胞死亡。抗阿米巴原虫的机制为抑制其氧化还原反应，使原虫的氮链发生断裂。人参茎叶皂苷和维生素E具有促进粘膜、皮肤创伤愈合的作用。

甲硝唑用于治疗复发性口腔溃疡能有效促进溃疡的愈合，减轻疼痛和减小溃疡面积。其对口腔粘膜无刺激性和过敏性，该药的不良作用很少发生，作为口腔治疗药物是相对安全可靠，且疗效显著，是目前能加速口溃疡治愈和消除疼痛的唯一药物，国外临床研究和几年来的临床使用表明，该药可有效的促进复发性口腔溃疡的愈合和消除疼痛。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片及其制备方法。

本发明的甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片，一层为可溶性高分子组成含药的粘贴层，另一层为不溶性高分子组成的不含药的保护层。之所以选用甲硝唑作为对口腔溃疡有效的药物，目前国内尚没有批准该药物的生产。

在生物粘附制剂的研究中，要使药物能长时间的粘附在粘膜位置，就要使用生物相容性的高分子材料，这种材料常常使药物释放很缓慢；但药物释放过缓会导致药物浓度低，影响疗效的发挥。因此，生物粘附制剂的研究需要解决粘附有效性和药物疗效这一对矛盾，一般较难于兼顾。

本发明处方工艺经反复研究筛选，选择了低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠和卡波普(Carbopol)三种不同性质的高分子材料为生物粘附剂和缓释材料，使贴片粘附在溃疡膜部位，达到定位给药的目的；同时使用木糖醇为致孔剂和填充剂，避免药物释放过缓；最后加入适量润滑剂和助流剂硬脂酸镁和滑石粉，制成双层片剂，很好的达到了既能有效粘附给药部位，又能在一定时间内(两餐之间3～4小时)完全释放药物的目的，同时避免了进食对给药的影响，由于所用的生物高分子材料有较强的粘附能力，在给药期间可饮水，不会影响的贴片的粘附。

本发明的甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片含量为0.1～15mg，较好为0.5～5mg，最佳剂量为2-3mg。

权利要求中表述的处方是各辅料用量的最佳配比，在各辅料现有用量的基础上增减10％的量也能达到较好的药物释放效果和定位粘附的能力。

双层设计，保护层选用了乙基纤维素这种常用的、在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感，使患者更容易接受。

制备过程中采用的保护层高分子材料除乙基纤维素外，还可用其他在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，如：丙烯酸树脂等，虽然效果上相似，但在成本上比使用乙基纤维素逊色。所述的色素一般为食用色素，可以是红色素、黄色素、蓝色素，优选黄色素。

本发明的甲硝唑口腔溃疡双层粘贴片通过如下方法制备：

将甲硝唑与木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠混合，用30％乙醇制粒，干燥；加入处方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸镁，混匀后用平冲压片，再通过喷膜机将含有乙基纤维素和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层，自然干燥即可。

本产品参照中国药典2000版释放度测定方法，测定体外释放情况，结果表明，甲硝唑双层口腔粘附片能持续释放3～4小时，可以长时间发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。

对本发明的产品通过光照(2500Lux)、高温(40℃、60℃)、室温等条件下放置各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质量、溶解性、含量等均无明显变化。

对本发明的产品进行了粘膜刺激试验，采用甲硝唑粘附片外敷对豚鼠口腔粘膜以及完整皮肤、破损皮肤的局部刺激实验，观察敷药后豚鼠口腔粘膜、皮肤反应。

结果：甲硝唑口腔粘附片对豚鼠口腔粘膜及完整皮肤、破损皮肤敷药后，豚鼠口腔粘膜及背部皮肤未发现局部水肿及明显红斑反应，与自身对照一侧的皮肤相比，无明显差异。说明本品对粘膜没有刺激性。

本发明产品用于治疗口腔溃疡和粘膜炎，进行过共计60例病人的临床实验，实验采用随机对照法，试验组(甲硝唑口腔粘附片)40例，对照组(安慰组，空白片)20例，剂量：一次1片(2mg/片)，一日4次。疗程：复发性口疮：4天，粘膜炎10天。结果：试验组与对照组总有效率分别为96％与31％。其中复发性口疮有效率分别为96％和38％，粘膜炎有效率分别为97％和30％。试验组与对照组相比，具有显著的疗效。

本发明的剂型和现有的膜剂、单层贴剂相比，具有如下的优点：

1、该产品具有一侧为含药的粘附层，另一层为不溶于水的保护层的双层设计的特点，可以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。

2、与现有剂型不同的是，该产品具有长达3-4小时持续释放的缓释作用，可长时间定位于病灶部位发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。使局部有较高的、较长时间的浓度而获得较好的疗效，从而减轻全身副作用。

3、本剂型经药理动物实验证实对粘膜无刺激性，又经初步临床实验证实，溃疡治疗率可高达96％以上，疗效显著，是目前较理想的治疗口腔溃疡的新剂型。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制。

实施例一：

制备甲硝唑双层口腔粘附片(1000片)

甲硝唑                     0.5g

卡波普                     3g

木糖醇                     8.5g

低取代羟丙基纤维素         8g

羧甲基纤维素钠             17g

硬脂酸镁                   0.2g

滑石粉                     0.6g

乙基纤维素                 0.5g

红色素                     1mg

制备工艺：

将处方量的甲硝唑，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约40mg，含氨来呫诺0.5mg。将乙基纤维素0.8g用95％乙醇95ml溶解，加入色素1mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查甲硝唑双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表1甲硝唑口腔粘附片全释放曲线批号：03091501

 

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	22.2	22.8	24.0	19.7	19.4	20.9	21.5	8.4
2	52.3	53.2	55.1	52.9	52.9	54.1	53.6	2.2
									3	86.2	87.4	88.0	83.9	82.5	85.9	86.1	2.3
4	97.5	98.1	97.9	99.7	97.9	101.5	98.3	1.6
									5	100.3	99.7	98.8	100.1	99.1	102.2	100.1	1.2

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.6小时(n＝5)。

实施例二：

制备甲硝唑双层口腔粘附片(1000片)

甲硝唑                 2g

卡波普                 3g

木糖醇                 8.5g

低取代羟丙基纤维素          8g

羧甲基纤维素钠              17g

硬脂酸镁                    0.2g

滑石粉                      0.6g

乙基纤维素                  1g

红色素                      1.5mg

制备工艺：

将处方量的甲硝唑，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约42mg，含氨来呫诺2mg。将乙基纤维素0.8克用95％乙醇95ml溶解，加入色素1.5毫克，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查甲硝唑双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表2  甲硝唑口腔粘附片全释放曲线批号：03091602

 

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	21.5	24.3	27.5	24.2	24.6	23.5	25.4	6.6
2	48.1	56.9	56.2	55.2	54.1	56.4	55.9	5.3
									3	84.0	83.4	84.5	85.7	86.1	83.9	81.4	2.1
4	95.9	94.9	100.0	95.2	98.2	95.2	97.6	2.9
									5	98.6	99.3	101.2	100.2	100.4	99.1	100.0	1.6

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.2小时(n＝5)。

实施例三：

制备甲硝唑双层口腔粘附片(1000片)

甲硝唑                    5g

卡波普                    3g

木糖醇                    8.5g

低取代羟丙基纤维素         8g

羧甲基纤维素钠             17g

硬脂酸镁                   0.2g

滑石粉                     0.6g

乙基纤维素                 1.5g

黄色素                     2mg

制备工艺：

将处方量的甲硝唑，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约45mg，含氨来呫诺5mg。将乙基纤维素0.8克用95％乙醇95ml溶解，加入色素2mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查甲硝唑双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表3  甲硝唑口腔粘附片全释放曲线批号：03091703

 

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	18.8	22.5	24.9	25.2	21.5	24.7	22.8	10.2
2	44.1	51.4	55.4	52.2	53.`1	56.1	53.3	6.3
									3	76.0	76.6	81.5	84.2	77.5	80.3	79.4	4.5
4	95.6	92.9	95.1	97.9	95.1	95.2	94.6	1.2
									5	98.9	100.0	99.1	101.1	100.3	101.4	100.6	1.7

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.3小时(n＝5)。

实施例四：

制备甲硝唑双层口腔粘附片(2000片)

甲硝唑                     10g

卡波普                     6g

木糖醇                     17g

低取代羟丙基纤维素        16g

羧甲基纤维素钠            34g

硬脂酸镁                  0.4g

滑石粉                    1.2g

乙基纤维素                3.1g

黄色素                    3mg

制备工艺：同实施例一。

Claims (4)

1、甲硝唑口腔溃疡双层贴片，由含药的粘附层和不溶于水的保护层组成，其中含药粘附层含有0.1～15mg的甲硝唑、卡波普、木糖醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；不溶于水的保护层由乙基纤维素、食用色素组成。

2、如权利要求1所述的贴片，其中的甲硝唑含量为0.5～5mg。

3、如权利要求1所述的贴片，其中的甲硝唑含量为2-3mg。

4、如权利要求1所述的贴片，其中含药的粘附层含有甲硝唑2mg、卡波普3mg、木糖醇8.5mg、低取代羟丙基纤维素8mg、羧甲基纤维素钠17mg、硬脂酸镁0.2mg、滑石粉0.6mg；不溶于水的保护层含有乙基纤维素0.5～1.5mg、食用色素1～2μg。