CN1414847A - 含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物 - Google Patents

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洪性台
李承晋
高元圭
朱廷哲
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Abstract

本发明涉及缓释抗蠕虫组合物，其包含吡喹酮作为活性成分，通过适当选择聚合材料和粘合剂并与其组合，以控释速率释放吡喹酮。

Description

含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物
                       技术领域
本发明涉及缓释抗蠕虫组合物，其含有吡喹酮作为活性成分，通过适当选择聚合材料和粘合剂并与其组合，以控释速率释放吡喹酮。
                       背景技术
目前已经报道，吸虫感染如支睾吸虫病、血吸虫病、肺吸虫病等和各种绦虫感染表现出很高的虫卵阳性率，主要在发展中和落后国家，全世界有数亿人口患有上述感染。特别是，华支睾吸虫(Clonorchissinensis)感染引起胆管炎、化脓性胆管炎、胆石症、胆管瘤，胆源性肝硬化等，因此在临床上引起严重问题，进而还极大地增加了社会支出负担。因此，治疗上述感染如支睾吸虫病等是迫切需要解决的医学和社会问题。
本发明中使用的活性成分吡喹酮是一种已知的药物，它是20世纪70年代后半期由德国拜尔公司(Bayer AG，Germany)首先开发的一种用于治疗吸虫感染，如血吸虫病、支睾吸虫病、肺吸虫病等和各种绦虫感染的药物，并已经在世界上广泛应用。
对于治疗支睾吸虫病，将吡喹酮给药3次，剂量为25mg/kg，间隔不超过5小时，口服的药物在小肠上部被迅速吸收，服药后4小时达到最大血药浓度，随后血药浓度迅速下降。尽管血液中大部分的吡喹酮通过尿液排出，其某种程度上可通过胆汁排泄，并在通过肝脏时进行代谢。由于华支睾吸虫寄生在胆管内因而能被排泄到胆管内的药物杀灭，因此，排泄到胆管中的吡喹酮浓度有着重要意义。已经发现，排泄到胆管中的吡喹酮的存在量要小于其血药浓度，而且是一种已经过代谢的形式，所以其抗蠕虫效果与血液中吡喹酮抗蠕虫效果相比减少至1/100或者更少。因此，保持胆汁中吡喹酮有效抗蠕虫浓度10小时或以上实际上很重要。如上所述的吡喹酮给药方法能通过保持血药浓度在1ug/ml水平或更高使胆汁中吡喹酮的抗蠕虫作用最大化，这提供了该药物的剂量标准。
另外为了对付主要寄生在血管内的埃及血吸虫(Distomahaematobium)，将吡喹酮给药2次，剂量为30mg/kg，间隔为5小时。对于肺吸虫病，将吡喹酮按治疗支睾吸虫病同样的剂量给药2-3天；治疗囊尾蚴病，按相同剂量服用吡喹酮约2周。对于寄生在小肠内的吸虫和绦虫，单剂10mg/kg给药达到满意效果。剂量和用法的不同取决于寄生部位和药物是自身直接作用还是经代谢后作用。
但是总的说来，如果任何药物需给药数次，那么对于自治的患者坚持处方上的用法是困难的。目前市售的吡喹酮制剂，处方规定应当在规律的间隔时间内重复服用，因此很多人不能坚持按处方时间服药，这造成抗蠕虫效果的降低。因为在吡喹酮剂量上的依从性问题，所以在很多情况下用吡喹酮自治难以获得满意的抗蠕虫效果。而且，过量吡喹酮可以引起耐药蠕虫，也可以取决于受治疗个体不同引起严重的副作用(发热、头痛、呕吐、嗜睡、腹痛、腹泻和湿疹等)。
因此，为了达到治疗支睾吸虫病等的满意效果，必需发展一种有效的制剂，该制剂甚至通过单剂就能保持满意的效果。
                       发明详述
本发明人设想：如果吡喹酮能被控制成在小肠内被缓慢吸收，其本身剂量就能减少。由于用法简单而便于给药，它在组织中对抗各种吸虫和绦虫感染的治疗效果可以极大提高，更可避免耐药蠕虫和副作用的发生。因此本发明人已经研究设计了一种确切的缓释制剂，其中控制吡喹酮的释放速率使其在肠道中可以被缓慢吸收。结果我们确定了根据本发明的缓释制剂，所述制剂通过适当选择聚合材料和粘合剂并与其组合组成，在体外药物释放试验、实验动物的抗蠕虫效果试验和在体内的药物动力学性质试验中都显出了相当满意的结果，从而完成了本发明。
因此，本发明目的是提供一种有效对抗各种吸虫和绦虫的组合物，其中吡喹酮以受控方式被释放。
                 实现本发明的最佳模式
本发明涉及缓释抗蠕虫组合物，其含有吡喹酮作为活性成分，通过适当选择聚合材料和粘合剂并与其组合，以控释速率释放吡喹酮。
更具体地说，本发明涉及一种缓释抗蠕虫组合物，其包含吡喹酮；一种聚合材料，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；一种填料，选自烷基醇、脂肪酸及其盐选择；和一种粘合剂。
本发明所用的聚合材料是一种吸水膨胀的聚合材料，特别优选羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。优选所含聚合材料的比例相当于组合物总重量的20-60重量％。
本发明中所用的填料，特别优选硬脂酸或十八烷醇。优选所含填料的比例最高相当于组合物总重量的20重量％。
任何传统的粘合剂都可以用于本发明中，特别优选聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羟丙基纤维素。优选所含粘合剂的比例相当于组合物总重量的1.5-8.5重量％。
本发明的组合物可以根据任何传统方法制成药物制剂，如片剂或胶囊。片剂的硬度优选为20kg/cm3或以上。
本发明组合物的体外试验结果已经显示：与现有技术的吡喹酮制剂比较，本发明组合物在至少10个小时内缓慢释放活性成分吡喹酮(见试验1)。另外，体外试验也证实，与现有技术的吡喹酮制剂比较，本发明组合物可以保持吡喹酮有效血药浓度在1ug/ml长达12小时或以上(见试验2)。因此，由于根据本发明的缓释制剂甚至单次给药就能持续保持吡喹酮有效血药浓度，其表现出了与现有技术制剂连续给药基本相同的效果。根据本发明的组合物和现有技术制剂抗蠕虫效果的比较试验，能够证明甚至是本发明组合物的单次给药也能达到与现有技术制剂3次给药相似的效果(见试验3)。
根据本发明的抗蠕虫制剂能通过口服途径单剂给药，剂量10-150mg/kg体重，优选30-100mg/kg体重，用于对抗华支睾吸虫、埃及血吸虫、卫氏并殖吸虫(Paragonimus westermani)和各种绦虫。
本发明将通过下列实施例更具体说明，但是，应当明白这些实施例不应被理解为限制本发明的保护范围。
                       实施例
实施例1
(1)混合
将下列成分按给定的重量％引入混合器，然后混合：
                 吡喹酮                         48.4％
              羟丙基甲基纤维素            48.4％
              聚乙烯吡咯烷酮              2.4％
              硬脂酸镁                    0.8％
(2)制备片剂
将从上述(1)得到的混合物用旋转型压片机压成片剂，使片剂的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制备胶囊
将从上述(1)得到的混合物与用于制粒的水(30％)和乙醇(70％)的混合溶液混合，然后制粒，将得到的颗粒在平板干燥器上干燥，将制备成的颗粒过16孔筛，形成大小均匀的颗粒，然后装入1号胶囊中。
实施例2
(1)混合
将下列成分按给定的重量％引入混合器，然后混合：
              吡喹酮                          44％
              羟丙基甲基纤维素                44％
              聚乙烯吡咯烷酮                  5％
              硬脂酸醇                        6％
              硬脂酸镁                        1％
(2)制备片剂
将从上述(1)得到的混合物用旋转型压片机压成片剂，使片剂的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制备胶囊
将从上述(1)得到的混合物用干制粒机制成颗粒，将制备成的颗粒过16孔筛，形成大小均匀的颗粒，然后装入1号胶囊中。
实施例3
(1)混合
将下列成分按给定的重量％引入混合器，然后混合：
              吡喹酮                    46.9％
              羟丙基甲基纤维素          46.9％
              聚乙烯吡咯烷酮            3.4％
              硬脂酸                    1.9％
              硬脂酸镁                  0.9％
(2)制备片剂
将从上述(1)得到的混合物用旋转型压片机压成片剂，使片剂的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制备胶囊
将从上述(1)得到的混合物与用于制粒的水(50％)和乙醇(50％)的混合溶液混合，然后制粒，将得到的颗粒在平板干燥器上干燥，将制备成的颗粒过16孔筛，形成大小均匀的颗粒，然后装入1号胶囊中。
实施例4
(1)混合
将下列成分按给定的重量％引入混合器，然后混合：
              吡喹酮                      45.3％
              羟丙基甲基纤维素            40.3％
              聚乙烯吡咯烷酮              5.4％
              硬脂酸                      8.1％
              硬脂酸镁                    0.9％
(2)制备片剂
将从上述(1)得到的混合物用旋转型压片机压成片剂，使片剂的平均硬度是20kg/cm3或以上。
(3)制备胶囊
将从上述(1)得到的混合物用干制粒机制成颗粒，将制备成的颗粒过16孔筛，形成大小均匀的颗粒，然后装入1号胶囊中。
试验1：溶解试验
根据USP中规定的评价溶解度的第二种方法，对从实施例1(2)和(3)，实施例2(2)和(3)，实施例3(2)和(3)和实施例4(2)和(3)生产的制剂进行溶解试验：用900ml 0.1N盐酸溶液作为溶解溶液，温度为37℃。所得结果见下表1-8。
表1实施例1(2)制备的片剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     10.8
    2.0     17.2
    3.0     25.1
    4.0     37.6
    5.0     46.1
    6.0     54.2
    7.0     62.7
    8.0     72.7
    9.0     80.3
    10.0     91.4
表2实施例1(3)制备的胶囊制剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     10.8
    2.0     17.2
    3.0     20.4
    4.0     29.9
    5.0     38.1
    6.0     47.2
    7.0     58.4
    8.0     72.9
    9.0     82.8
    10.0     87.9
表3实施例2(2)制备的片剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     5.8
    2.0     16.4
    3.0     25.4
    4.0     34.4
    5.0     46.3
    6.0     53.9
    7.0     66.0
    8.0     73.8
    9.0     89.2
    10.0     91.0
表4实施例2(3)制备的胶囊制剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     7.2
    2.0     13.9
    3.0     22.7
    4.0     34.6
    5.0     42.1
    6.0     57.8
    7.0     64.7
    8.0     71.1
    9.0     87.9
    10.0     93.4
表5实施例3(2)制备的片剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     9.6
    2.0     11.5
    3.0     23.7
    4.0     31.4
    5.0     44.7
    6.0     58.9
    7.0     63.8
    8.0     74.5
    9.0     91.3
    10.0     99.8
表6实施例3(3)制备的胶囊制剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0     8.8
    2.0     13.1
    3 0     20.6
    4 0     29.9
    5.0     39.4
    6.0     51.3
    7.0     63.2
    8 0     76.2
    9.0     84.3
    10.0     98.9
表7实施例4(2)制备的片剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0      7.4
    2.0      10.7
    3.0      20.1
    4.0      26.4
    5.0      35.2
    6.0      44.6
    7.0      55.3
    8.0      63.9
    9.0      77.8
    10.0      89.9
表8实施例4(3)制备的胶囊制剂的溶解试验结果
    小时     释放量(％)
    1.0      7.4
    2.0      10.7
    3.0      20.1
    4.0      26.4
    5.0      35.2
    6.0      44.6
    7.0      55.3
    8.0      63.9
    9.0      77.8
    10.0      89.9
根据上述试验结果，由于根据本发明的所有片剂和胶囊制剂都连续释放活性成分吡喹酮长达10个小时或以上，可以证明本发明的制剂被控制以使吡喹酮从制剂中缓慢释放。
试验2：狗中吡喹酮缓释制剂的血药浓度试验
在动物模型狗中测定按实施例1和3制备的缓释片剂的吡喹酮血药浓度，对照组接受现有的市售吡喹酮片剂，Distocid作为比较药物。
动物服药剂量：对照组的3只狗口服比较药物，单剂30mg/kg体重，5、13和5只狗分别口服单剂30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg体重的试验药物。
在给药后1、2、3、4、6、12和24小时分别从试验组和对照组取血，分析吡喹酮血药浓度，结果按每小时(h)吡喹酮血浆浓度(ug/ml)记录，以“平均值±标准差”形式显示在下表9-12。表9对照组(Distocid)中吡喹酮血药浓度变化
    小时     对照组
    1     18.6±12.0
    2     17.0±9.6
    3     12.8±1.8
    4     7.0±1.8
    6     2.5±1.4
    12     0.5±0.1
    24     0.4±0.2
表10 30mg/kg试验组中吡喹酮血药浓度变化
    小时     实施例1     实施例3
    1     6.0±5.7     7.2±7.2
    2     5.4±5.6     6.2±5.2
    3     5.1±4.9     5.2±5.4
    4     3.9±3.2     3.1±2.2
    6     1.9±1.8     2.1±2.4
    12     0.9±0.8     1.2±7.0
    24     0.1±0.4     0.3±0.2
表11 50mg/kg试验组中吡喹酮血药浓度变化
    小时     实施例1     实施例3
    1     9.9±9.7     11.22±12.8
    2     13.8±11.9     15.9±15.0
    3     15.7±14.0     16.0±11.8
    4     12.5±10.1     14.7±8.5
    6     8.5±6.7     9.0±5.9
    12     1.2±0.9     2.2±1.7
    24     0.4±0.3     0.8±1.4
表12 100mg/kg试验组中吡喹酮血药浓度变化
    小时     实施例1     实施例3
    1     10.0±8.2     11.4±3.8
    2     12.7±6.7     15.3±6.8
    3     18.4±10.4     25.8±19.3
    4     13.6±8.7     17.6±9.4
    6     11.4±7.5     19.5±12.0
    12     3.7±2.9     5.7±5.7
    24     0.3±0.9     0.9±1.1
根据上述试验结果，可以注意到，当将在实施例1和3中制备的缓释吡喹酮制剂按30mg/kg、50mg/kg或100mg/kg体重剂量给药时，其1ug/ml的有效血药浓度可以保持12小时或更长。
试验3：狗中缓释吡喹酮片剂的抗蠕虫疗效试验
用狗确定按实施例1和3制备的缓释吡喹酮片剂的抗蠕虫疗效。对照组接受现有的市售吡喹酮片剂Distocid。
首先，用每一个体500个华支睾吸虫后囊蚴感染试验用狗，感染后5-6周，分别给动物口服按实施例1和3制备的缓释吡喹酮片剂和比较药物(Distocid)。
动物服药剂量：对照组中，根据推荐用法，给三只狗口服现有的市售吡喹酮片剂Distocid，剂量为30mg/kg体重，三次，间隔5小时；在试验组中，分别给4、10和4只狗口服单剂30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg体重的按实施例1和3制备的缓释吡喹酮片剂。
通过测定蠕虫复发率、治愈率和蠕虫减少率来确定抗蠕虫效果，结果见表13-16。表13 Distocidu抗蠕虫疗效
    指标     对照组
    蠕虫复发率     0
    治愈率     100
    蠕虫减少率     100
表14 30mg/kg试验组抗蠕虫疗效
    指标     实施例1     实施例3
    蠕虫复发率     1.8     0
    治愈率     50     100
    蠕虫减少率     93.9     100
表15 50mg/kg试验组抗蠕虫疗效
    指标     实施例1     实施例3
    蠕虫复发率     1.1     0
    治愈率     84     100
    蠕虫减少率     96.3     100
表16 100mg/kg试验组抗蠕虫疗效
    指标     实施例1     实施例3
    蠕虫复发率     0.1     0
    治愈率     97     100
    蠕虫减少率     99.7     100
根据上述试验结果，可以注意到，按实施例1和3制备的缓释吡喹酮制剂甚至通过30mg/kg、50mg/kg和100mg/kg单剂口服给药也足以显示抗蠕虫疗效。
如上所述，由于本发明的缓释制剂被设计成使吡喹酮可以在肠道中被缓慢吸收，它能表现出与现有技术制剂相同的抗蠕虫疗效，甚至单次给药也可以，因此带来了服药的便利并可提高在组织中对抗各种吸虫和绦虫感染的疗效。另外，现有技术制剂因为间隔4-6小时3次给药造成服药不便利，而本发明的缓释制剂甚至单剂即能有满意的抗蠕虫疗效，因此可使服药便利。
另外，对于60kg体重的成人，用现有技术制剂治疗支睾吸虫病的吡喹酮总剂量应分三次服用4.5g，而预计本发明的缓释制剂只要单剂1.8g就足以显示抗蠕虫效果。
因此，可以预料，根据本发明的缓释制剂解决了现有技术制剂每天3次给药的不便利，极大地减少药物过量可能导致的副作用，消除了因为感染者不依从规律服药引起耐药蠕虫的任何可能性，从经济方面极大地减少了治疗各种吸虫和绦虫感染的费用。
本发明已经用上述具体实施方案阐述，应当认识到，本领域技术人员对本发明所做的各种修改，也都在所附权利要求书定义的本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.缓释抗蠕虫组合物，其包括吡喹酮；聚合材料，选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；填料，选自烷基醇、脂肪酸及其盐；以及粘合剂。
2.权利要求1的组合物，其中所含聚合材料的比例占组合物总重量的20-60重量％。
3.权利要求1的组合物，其中填料是硬脂酸或十八烷醇。
4.权利要求1的组合物，其中所含填料的比例最高占组合物总重量的20重量％。
5.权利要求1的组合物，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮或低水平取代的羟丙基纤维素。
6.权利要求1的组合物，其中所含粘合剂的比例占组合物总重量的1.5-8.5重量％。
7.片剂或胶囊的药物制剂形式的权利要求1的组合物。
8.权利要求1的组合物，其中片剂硬度是20kg/m3或以上。
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