CN1810253A - 阿奇霉素水溶性盐的组合物 - Google Patents

Abstract

一种阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于包含A、B两种组合物和泡腾剂、速效崩解剂、润滑剂，A组合物为阿奇霉素水溶性盐和药用辅料，B组合物为药用辅料，A组合物和B组合物的重量比范围为1∶4～1。阿奇霉素水溶性盐为富马酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素，阿奇霉素水溶性盐的用量为A组合物的10％～60％(W/W)。本发明组合物的规格为0.1g～0.5g(以阿奇霉素计)，最佳为0.125g(以阿奇霉素计)。本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物，解决了药物快速崩解、快速起效的问题，同时也大大提高了生物利用度，并为临床用药提供了一种新的选择。

Description

阿奇霉素水溶性盐的组合物

技术领域

本发明涉及一种阿奇霉素水溶性盐的组合物，属于化学药物制剂领域。

技术背景

阿奇霉素水溶性盐的前体为阿奇霉素，为1989年上市的第一个具有全新治疗学特点的大环内酯类抗生素，具有良好的抗菌活性及安全性，临床上广泛用于成人及儿童抗感染治疗，为世界药学和医学界专家所肯定。

阿奇霉素(Azithromycin)是一种新型的大环内酯类抗菌药，其结构与红霉素相似，但其抗菌谱较红霉素更广，抗菌活性更强，化学性质更稳定。它是由Bright(美国专利4,474,768)和Kobrehel等(美国专利4,517,357)首先发现，主要口服给药用于因细菌引起的感染。

目前阿奇霉素国内外上市的各种制剂，包括片剂、胶囊、分散片、颗粒、糖浆和肠溶制剂。但其生物利用度较低，均为37％，远低于罗红霉素(55％)和克拉霉素(45％)。

阿奇霉素在胃液中不稳定，人工胃液(pH＝1.3)中10分钟几乎没有原形存在。造成阿奇霉素制剂低生物利用度的因素为：阿奇霉素为水不溶性药物，进入胃部后分以下途径被分布、吸收、代谢：(1)阿奇霉素与胃酸结合，然后被吸收进入血液循环，发挥疗效；(2)在与胃酸结合的过程中一部分阿奇霉素被胃酸破坏，生成红霉素，从而影响疗效。

由此可以看出，胃酸破坏，同时阿奇霉素自身吸收差影响了疗效，导致其生物利用度只有37％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可提高阿奇霉素制剂生物利用度的阿奇霉素水溶性盐的组合物。

本组合物的主要特征为：崩解、吸收迅速，很快的达到血药浓度，显著提高了本发明的生物利用度，从根本上解决了阿奇霉素普通口服制剂生物利用度低的问题。

阿奇霉素水溶性盐可不与胃酸结合即可很好的吸收，大大减少了胃酸的破坏；同时我们将制剂设计成快速崩解的阿奇霉素水溶性盐组合物，崩解时间少于3分钟，口服进入胃部后，迅速崩解成溶液态，增加了吸收面积，从而迅速吸收，达到提高生物利用度的效果。

本发明是这样实现的，阿奇霉素水溶性盐的组合物，包含A、B两种组合物和泡腾剂、速效崩解剂、润滑剂、矫味剂。

A组合物包括阿奇霉素水溶性盐和药用辅料，B组合物为药用辅料，A组合物和B组合物的重量比范围为1∶4～1。本组合物中含阿奇霉素水溶性盐的量为0.1g～0.5g(以阿奇霉素计)，最佳为0.125g(以阿奇霉素计)，

A组合物中阿奇霉素水溶性盐为富马酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素，阿奇霉素水溶性盐的用量为10％～60％(W/W)。

A组合物中的药用辅料包括：

速效崩解剂：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，用量为0％～79％(W/W)；

淀粉类崩解剂：淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，预胶化淀粉，用量为0％～79％(W/W)；

纤维素类崩解剂：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，用量为0％～79％(W/W)；

润湿剂：水、无水乙醇及两者不同比例的混合物，用量为1％～5％(W/W)。

B组合物中的药用辅料包括：

淀粉类崩解剂：羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、淀粉，用量为0％～50％(W/W)；

纤维素类崩解剂：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，用量为0％～80％(W/W)；

本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物，还包括泡腾剂，由酸性的枸橼酸或酒石酸与碱性的碳酸氢钠或碳酸钠组成，酸性的枸橼酸或酒石酸与碱性的碳酸氢钠或碳酸钠分别加入到A、B颗粒中，A颗粒中加入酸性的枸橼酸或酒石酸，用量为0％～10％(W/W)；B颗粒中加入碱性的碳酸氢钠或碳酸钠，用量为0％～10％(W/W)。

本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物，外加的速效崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，用量为本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物总量的5％～20％。

外加的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁，用量为本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物总量的0.5％～5％(W/W)。

外加的矫味剂主要为甜味剂及芳香剂，甜味剂为糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜等，芳香剂为柠檬香精、苹果香精等，用量为本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物总量的0.5％～2％(W/W)。

阿奇霉素作为时间依赖型抗生素，其药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药甚至持续给药是其最佳给药方法。根据阿奇霉素制剂的用法用量，确定本组合物的规格为0.1g～0.5g(以阿奇霉素计)，最佳为0.125g(以阿奇霉素计)，即本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物中含阿奇霉素水溶性盐的量是0.1g～0.5g(以阿奇霉素计)。

为保证本发明阿奇霉素水溶性盐组合物的快速崩解，需对组合物的硬度进行控制。本组合物的硬度范围应为70～90牛顿。

本发明阿奇霉素水溶性盐组合物的体外溶出度、生物利用度试验、稳定性试验结果如下：

1、阿奇霉素水溶性盐组合物体外溶出度的测定：

阿奇霉素水溶性盐组合物(处方)取本品，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)，以500ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于分钟取样，滤过，取续滤液(浓度为每1ml中含阿奇霉素250μg)作为供试品溶液。

另取本品10片，研细，精密称取适量(约相当于平均装重)，用上述溶剂稀释溶解并制成每1ml中含阿奇霉素250μg的溶液，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

分别量取上述两种溶液各1ml，置具塞试管中，精密加入上述溶剂3ml，摇匀，再精密加入硫酸溶液(75→100)4ml，摇匀，放置30分钟，冷却至室温，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在482nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。详见附表

体外累积溶出度及分散时限

时间(min)	5	10	20	30	45	60
							累积溶出度1(％)	81.4	93.1	96.2	100.4	101.3	101.2
累积溶出度2(％)	85.16	96.63	101.08	100.48	98.52	99.16
							累积溶出度3(％)	87.87	94.14	100.75	100.34	99.09	99.71

2、生物利用度试验：

方法：利用微生物学方法测定血浆中阿奇霉素浓度。

试验设计及流程

采用三制剂、三周期的9×3三交叉设计，单剂口服给药。27名受试者随机分为I、II、III三组，每组9人，在3个试验阶段分别交叉口服试验药T1(本组合物)、试验药T2(阿奇霉素盐原料)、对照药R(上市片)，交叉给药前经2周清洗期。

采用三交叉试验设计生物利用度计算和生物等效性分析程序(DAS1.0)计算机软件，计算各个体的药代动力学参数，Cmax、Tmax以实测值计算，AUC按梯形面积法计算。取值范围0～Th，计算方法如下：

${\mathrm{AUC}}_{(0~T)}=\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}\frac{(C_{i-1}+C_i)}{2}(t_i-t_{i-1})$

试验结果如下表所述：

	试验药(T1)	试验药(T2)	对照药(R)
				T1/2(h)	3.76±1.30	12.16±17.58	10.00±8.32h
Tmax(h)	2.33±1.70	2.17±1.32	3.67±1.32h
				Cmax(ng/ml)	418.37±160.55	467.84±171.21	316.39±145.21
AUC(0--T)(ng/h/ml)	1538.5±835.76	1590.1±462.35	1041.4±368.58

可见，本发明阿奇霉素水溶性盐组合物的生物利用度显著得到了提高。

3、稳定性试验：

1、加速试验表明：本品在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，各项指标均符合规定。

2、长期试验表明：本品在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置12个月，各项指标均符合规定。

本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物运用了生物药剂学、物理药剂学等多学科的综合研究，根本解决了阿奇霉素各种制剂普遍存在的几大缺陷，大大提高了生物利用度。

1、药效学方面：本组合物服用2小时内，血药浓度迅速达峰，总生物利用度达到普通阿奇霉素的140％。血药浓度高于MIC时间的比普通阿奇霉素片提高接近一倍，由抑菌效应达到杀菌效应，故可获得较好的细菌清除率和临床疗效。由于血药浓度的大幅度提高，有助于防止耐药株的发生，避免耐药菌的播散。

2、时效学方面：在对照研究中，上市阿奇霉素片达峰时间在4小时以上，而本组合物仅需2小时即可达峰，而且最大浓度已超出了近100％，临床用药显示在2小时内即显示突出疗效，对上呼吸道感染尤为显著，这主要归功于血药浓度的提高而提高疗效。

水溶性阿奇霉素盐的主要特点为遇水具有较大的粘性，采用普通方式制出的片子，约30分钟崩解，采用本发明利用空白颗粒的带动作用，取得了显著的效果。本组合物崩解迅速，从而使得吸收增加，生物利用度提高。

本发明阿奇霉素水溶性盐的组合物，解决了药物快速崩解、快速起效的问题，同时也大大提高了生物利用度并为临床用药提供了一种新的选择。

具体实施方式

阿奇霉素水溶性盐组合物的制备

实施例1

【处方】

(1)A颗粒

富马酸阿奇霉素微粉硅胶交联聚维酮阿斯帕坦柠檬香精无水乙醇

125g(以阿奇霉素计)30g60g20g适量适量

(2)B颗粒

微晶纤维素羟丙纤维素淀粉水

200g80g80g适量

(3)外加

交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁制成

75g1％1000片

【操作工艺】

1、将富马酸阿奇霉素、微粉硅胶、交联聚维酮、阿斯帕坦混合及将微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉分别混合，得A、B颗粒的固体粉料；

2、制备润湿剂溶液：将柠檬香精溶于无水乙醇中，得润湿剂溶液；或将柠檬香精以适量无水乙醇溶解，整粒时喷入到颗粒中；

3、制粒：分别将A、B颗粒的固体粉料投入沸腾制粒机内，混匀，喷入润湿剂溶液，制粒，干燥，出料，得颗粒；

4、整粒等：将A、B颗粒置槽形搅拌机内混合，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混匀，压片，质检，包装，即得。

实施例2

【处方】

(1)A颗粒

盐酸阿奇霉素羧甲淀粉钠蔗糖柠檬香精无水乙醇

100g(以阿奇霉素计)80g40g适量适量

(2)B颗粒

微晶纤维素羟丙纤维素淀粉羧甲淀粉钠水

150g80g50g40g适量

(3)外加

交联聚乙烯砒咯烷酮硬脂酸镁制成

70g0.8％1000片

【操作工艺】

1、将盐酸阿奇霉素、羧甲淀粉钠、蔗糖、柠檬香精混合及将微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠分别混合，得A、B颗粒的固体粉料；

2、分别以无水乙醇及水为润湿剂

3、制粒：分别将分别混合，得A、B颗粒的固体粉料投入沸腾制粒机内，混匀，喷入润湿剂溶液，制粒，干燥，出料，得颗粒；

4、整粒等：将A、B颗粒置槽形搅拌机内混合，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，搅匀，压片，质检，包装，即得。

实施例3

【处方】、

(1)A颗粒

乳糖酸阿奇霉素羟丙纤维素柠檬酸三氯蔗糖无水乙醇

250g(以阿奇霉素计)40g60g10g适量

(2)B颗粒

微晶纤维素羟丙纤维素淀粉碳酸氢钠水

200g80g80g40g适量

(3)外加

交联羧甲基纤维素钠微粉硅胶制成

100g2％1000片

【操作工艺】

1、混合：将乳糖酸阿奇霉素、羟丙纤维素、柠檬酸、三氯蔗糖混合及将微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉，碳酸氢钠分别混合，得A、B颗粒的固体粉料；

2、制软材：将润湿剂溶液加入到湿法混合颗粒机内，搅拌制软材；

3、制粒：将软材通过摇摆式颗粒机，挤压过筛，制粒，干燥；

4、整粒等：将A、B颗粒过筛，置槽形搅拌机内混合，加入交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，搅匀，压片，质检，包装，即得。

实施例4

【处方】

(1)A颗粒

盐酸阿奇霉素羟丙纤维素羧甲基淀粉钠阿斯帕坦柠檬香精无水乙醇

125g(以阿奇霉素计)40g60g20g适量适量

(2)B颗粒

微晶纤维素羟丙纤维素淀粉水

200g80g80g适量

(3)外加

交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁制成

75g1％1000片

【操作工艺】

同实施例1。

实施例5

【处方】

(1)A颗粒

富马酸阿奇霉素羟丙纤维素羧甲基淀粉钠阿斯帕坦柠檬香精无水乙醇

125g(以阿奇霉素计)40g60g20g适量适量

(2)B颗粒

微晶纤维素羟丙纤维素淀粉水

200g80g80g适量

(3)外加

交联羧甲基纤维素钠微粉硅胶制成

75g2％1000片

【操作工艺】

同实施例1。

Claims (14)

1、一种阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于包含A、B两种组合物和泡腾剂、速效崩解剂、润滑剂，A组合物为阿奇霉素水溶性盐和药用辅料，B组合物为药用辅料，A组合物和B组合物的重量比范围为1∶4～1，本组合物中含阿奇霉素水溶性盐的量为0.1g～0.5g(以阿奇霉素计)。

2、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于A组合物中阿奇霉素水溶性盐为富马酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素，阿奇霉素水溶性盐的用量为A组合物的10％～60％(W/W)。

3、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于A组合物中的药用辅料为速效崩解剂、淀粉类崩解剂、纤维素类崩解剂、润湿剂，速效崩解剂的用量为0％～79％(W/W)、淀粉类崩解剂的用量为0％～79％(W/W)、纤维素类崩解剂用量为0％～79％(W/W)，润湿剂的用量为1％～5％(W/W)。

4、根据权利要求3所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于速效崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。

5、根据权利要求3所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于淀粉类崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、预胶化淀粉。

6、根据权利要求3所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于纤维素类崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。

7、根据权利要求3所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于润湿剂为水、无水乙醇及两者不同比例的混合物。

8、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于B组合物中的药用辅料为淀粉类崩解剂、纤维素类崩解剂，淀粉类崩解剂的用量为0％～50％(W/W)、纤维素类崩解剂的用量为0％～80％(W/W)。

9、根据权利要求8所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于淀粉类崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、预胶化淀粉、淀粉。

10、根据权利要求8所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于纤维素类崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

11、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于泡腾剂由酸性的枸橼酸或酒石酸与碱性的碳酸氢钠或碳酸钠组成。

12、根据权利要求11所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于酸性的枸橼酸或酒石酸与碱性的碳酸氢钠或碳酸钠分别加入到A、B颗粒中，A颗粒中加入酸性的枸橼酸或酒石酸，用量为0％～10％(W/W)；B颗粒中加入碱性的碳酸氢钠或碳酸钠，用量为0％～10％(W/W)。

13、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于速效崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，用量为阿奇霉素水溶性盐的组合物总量的5％～20％(W/W)。

14、根据权利要求1所述的阿奇霉素水溶性盐的组合物，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁，用量为阿奇霉素水溶性盐的组合物总量的0.5％～5％(W/W)。