CN1173698C - 包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂 - Google Patents

Abstract

公开了对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂，包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝作为活性成分，其中雷尼替丁是用包衣剂包衣的，从而具有20至90分钟的膜溶解时间。

Description

包含包衣的雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的 对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂

技术领域

本发明涉及包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋(bismuthsubcitrate)和硫糖铝的药物制剂。更具体地，本发明涉及新颖的可口服给药的药物制剂，它通过防止当雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝同时经口给药时，由硫糖铝对雷尼替丁吸收的抑制作用而引起治疗功效的降低，能够达到雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用。根据本发明的可口服给药的药物制剂增加雷尼替丁的吸收率，因而通过雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用，对胃及十二指肠溃疡表现显著改善了的治疗作用。

背景技术

胃肠障碍例如胃炎、胃溃疡、十二指肠炎和十二指肠溃疡，是由各种因素导致的。最近，据报道，胃肠障碍是由侵袭因子与防御因子失调导致的，前者例如胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)等，后者例如从黏膜分泌的黏液、组织的再生活性、血液循环的可改善性。

为了治疗胃肠障碍，作为通过对侵袭因子分泌的抑制作用治疗胃溃疡的药物，迄今开发了H₂拮抗剂，例如雷尼替丁、西咪替丁和法莫替丁。不过，已知这样的药物不能表现持续的治疗作用，因而胃肠障碍经常复发(《美国内科学杂志》91卷(增刊2A)1991年8月8日)。

铋制剂例如碱式柠檬酸铋和碱式水杨酸铋，在治疗胃肠障碍时不仅通过强化防御因子保护胃及十二指肠溃疡损伤，而且杀死幽门螺杆菌(《药物》36，132-157(1988)；肠》28，201-205(1987)；《美国胃肠病学杂志》84卷3期(1989))。不过，已知铋制剂不能表现抗酸作用和对胃酸所致疼痛的缓和作用。

硫糖铝在用于治疗胃炎或胃溃疡时，灭活充当侵袭因子的胃蛋白酶，刺激黏液分泌、抗酸作用、黏液细胞的再生和前列腺素分泌。不过，已知硫糖铝不能参与酸分泌的抑制作用。

相应地，以H₂拮抗剂与铋制剂结合给药为特征的胃溃疡治疗方法公开在欧洲专利No.282132中，以H₂拮抗剂与硫糖铝结合给药为特征的方法公开在文献中(《美国内科学杂志》79卷(增刊2c)1985年8月30日)。不过，根据上述方法的对胃肠障碍的治疗效果仅仅是不充分的。

本发明人注意到，胃肠功能应当通过侵袭因子与防御因子的平衡而从整体上正常化，不仅为了迅速治疗胃肠障碍，例如胃溃疡，而且为了降低复发率。结果发现，将H₂拮抗剂中的雷尼替丁、铋制剂中的碱式柠檬酸铋和硫糖铝对大鼠同时给药，可以获得对胃及十二指肠溃疡的意外显著的治疗作用(韩国专利公报No.97-6083)。

不过，当雷尼替丁与碱式柠檬酸铋混合时，雷尼替丁的性质很可能受到碱式柠檬酸铋的显著影响。因此，为了分开雷尼替丁和碱式柠檬酸铋，将雷尼替丁按照任意一种常规方法制成片剂，将所制备的片剂用羟丙基甲基纤维素和甘油进行膜包衣，因而制成片芯。然后，将膜包衣的片芯与碱式柠檬酸铋和硫糖铝混合，制成包含片芯的双层片剂。

不过，当将公开在韩国专利公报No.97-6083中的双层片剂对患者给药时，由于硫糖铝吸附雷尼替丁导致雷尼替丁的吸收率降低20至30％，它们对胃溃疡表现不令人满意的治疗作用，不过它们对十二指肠溃疡表现优异的治疗作用，也就是疗效达90％或以上。

更具体地，碱式柠檬酸铋和硫糖铝直接表现它们对胃的作用，而雷尼替丁体内在上部肠道被吸收后，随着血液循环移行至胃，通过对胃酸分泌的抑制作用来表现其对胃肠障碍的治疗作用。

特别是硫糖铝在酸性胃液中转化为黏稠物质，然后涂覆在胃壁上，因而能够保护胃壁不受各种侵袭因子的攻击。如上所述，硫糖铝在酸性条件下表现较高黏度，例如在胃液中。因此，雷尼替丁与硫糖铝的结合使用导致雷尼替丁被硫糖铝吸附，因为硫糖铝的黏度高。结果，雷尼替丁不再能够移行至上部小肠，雷尼替丁的吸收率降低20至30％，所以，它对胃溃疡的疗效不可避免地降低至55至65％。

发明的公开

为了解决如上问题，本发明人进行了广泛研究，目的是通过增加雷尼替丁的体内吸收率，提高包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的可口服给药的药物制剂对胃肠障碍的治疗作用。结果惊人地发现，如果雷尼替丁是膜包衣的，其中膜的溶解时间长于雷尼替丁从胃移行至上部小肠所需的时间，那么它在胃中不再被硫糖铝吸附，移行至小肠后能够被吸收，这对胃肠障碍的治疗是非常有效的，即使在与碱式柠檬酸铋和硫糖铝结合配制成各种剂型口服给药的情况下也是如此，例如片剂、胶囊剂或颗粒剂，最终完成了本发明。

相应地，本发明的目的是提供包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的可口服给药的药物制剂，它通过防止雷尼替丁被硫糖铝吸附和增加雷尼替丁的吸收率，对胃肠障碍表现优异的治疗作用。

因此，本发明提供了对胃肠障碍具有治疗作用的可口服给药的药物制剂，包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝作为活性成分，其中雷尼替丁是用基于雷尼替丁的重量而言0.1-10.0重量％的包衣剂包衣的，从而在酸性胃液中具有20至90分钟的膜溶解时间。

按照本发明，当雷尼替丁与碱式柠檬酸铋和硫糖铝结合口服给药时，它不是在胃中洗脱(elute)而被高黏度硫糖铝吸附，而是在移行至上部小肠之后才洗脱和崩解，从而能够体内被高比率吸收，因而提高胃溃疡的疗效。

实施发明的最佳方式

以下将对本发明作更具体的解释。

本发明提供包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的可口服给药的药物制剂，有可能实现雷尼替丁移行至上部小肠，在那里被吸收，显示对胃液分泌的抑制作用，而碱式柠檬酸铋和硫糖铝在给药后立即在胃中崩解，对胃肠障碍迅速表现它们的治疗作用。

按照本发明，雷尼替丁通过用包衣剂包衣而与碱式柠檬酸铋和硫糖铝是分开的，目的是不被碱式柠檬酸铋变性，不被硫糖铝吸附，和在小肠中被高比率吸收。更具体地，将雷尼替丁用包衣剂包衣，随后将包衣的雷尼替丁与碱式柠檬酸铋和硫糖铝混合，按药学方法制成含有雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的可口服给药的制剂。本发明的制剂在给药后，在胃中碱式柠檬酸铋和硫糖铝立即洗脱，然后雷尼替丁暴露于胃液。如果包衣的雷尼替丁在移行至小肠之前在胃中洗脱和崩解，那么它被高黏度硫糖铝吸附。因此，为了体内有效吸收，重要的是不被洗脱而成功地移行至小肠。作为本发明各种实验的结果，当雷尼替丁对空胃给药时，它在进入胃中之后20至30分钟移行至上部小肠，在给药后70至90分钟完成穿过上部小肠。

所以，雷尼替丁经过包衣，在酸性胃液中的膜溶解时间为20至90分钟，更优选为30至70分钟，目的是在胃中不被硫糖铝吸附和在移行至小肠之后被吸收。

按照本发明，为了调整雷尼替丁在胃液中的膜溶解时间为20至90分钟，将膜包衣的雷尼替丁放置在含有0.07M HCl的烧杯中，在37℃下测量膜溶解时间。测量随着膜的溶解，第一次用肉眼观察到雷尼替丁所经过的时间，作为膜溶解时间。

根据本发明的药物制剂的特征在于将雷尼替丁用包衣剂包衣，使膜溶解时间如上述试验评价为20至90分钟，这能够防止雷尼替丁在胃中被碱式柠檬酸铋变性和被硫糖铝吸附，因而增加雷尼替丁的吸收率。

本发明中，在常规的包衣机中，例如Manesty Accela包衣机、Driam包衣机或Hi-包衣机，按照本领域已知的任意一种常规方法将雷尼替丁用包衣剂包衣。包衣后的雷尼替丁可以放置在包衣机中或者转移到干燥炉或高温干燥器中干燥。用于包衣雷尼替丁的包衣剂必须在酸性胃液、即0.07M HCl中具有20分钟或以上的膜溶解时间，或者必须在碱性或中性小肠中溶解，而不在酸性条件下溶解。这类包衣剂的代表性实例是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，尤其是肠溶衣剂，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物(Eudragit L.S.)，单独或者与如下结合：可以用在水溶性和水不溶性溶剂系统中的其它纤维素类聚合物(例如基于纤维素底物的羟丙基(hydroxypropoxy)和甲基醚，例如Sepifilm 002)，可以用在水溶性溶剂系统中的烷基纤维素(例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)或可以形成膜的聚合材料，例如Eudragit E.。

包衣剂可以含有赋形剂，选自增塑剂，例如丙二醇、Myvacet、甘油、山梨糖醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯或丙酯；着色剂，例如含有绯红色淀或氧化铁的二氧化钛。这些赋形剂有利于包衣操作，改善膜的形状。

包衣剂优选地可以使用0.1至10.0重量％，基于雷尼替丁的重量而言。如果小于0.1重量％，那么膜在胃液中溶解，雷尼替丁在移行至小肠之前洗脱，被硫糖醇吸附。如果大于10.0重量％，那么膜的溶解就会延迟，雷尼替丁穿过上部小肠而不洗脱，也不被小肠吸收。

按照本发明，提供了两种方法，用于通过将雷尼替丁用包衣剂包衣而制备可口服给药的剂型。

按照本发明的一种方法，按照任意一种常规方法将雷尼替丁制成颗粒，然后将颗粒用包衣剂包衣，得到膜包衣的颗粒。之后，将膜包衣的颗粒与碱式柠檬酸铋和硫糖铝、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，得到包含雷尼替丁的膜包衣颗粒的颗粒剂、片剂或胶囊剂。

按照本发明的另一种方法，按照任意一种常规方法制成含有雷尼替丁的片芯，然后将片芯用包衣剂包衣，得到含有雷尼替丁的膜包衣片芯。之后，将膜包衣的片芯与碱式柠檬酸铋和硫糖铝、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，得到包含片芯的双层片剂。

颗粒剂、片剂、胶囊剂和包含片芯的双层片剂可以按照本领域已知的任意一种常规方法加以制备，并且可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，例如黏合剂，例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素，例如HPMC 5或6；填充剂，例如淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙；崩解剂，例如马铃薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、撇取大豆提取物、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素；润滑剂或滑动剂，例如氢化植物油、滑石或二氧化硅；湿润剂，例如月桂基硫酸钠。

一般地，基于制剂的总重量而言，本发明的可口服给药的制剂可以包含1至2重量份雷尼替丁、2至4重量份碱式柠檬酸铋和6至12重量份硫糖铝，优选为50至300mg雷尼替丁、100至400mg碱式柠檬酸铋和300至1200mg硫糖铝，更优选为50至150mg雷尼替丁、100至200mg碱式柠檬酸铋和300至600mg硫糖铝。

本发明的制剂可以优选地每日给药一次或两次，以50至150mg雷尼替丁作为单位剂量。不过，根据受治疗者的反应和/或根据开出本发明制剂处方的医师的评价，可以增减单位剂量。

本发明人确信，所述可口服给药的制剂能够完全解决雷尼替丁的吸收率被硫糖铝降低的问题，因而提高雷尼替丁的吸收率，通过雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用而对胃障碍表现优异的治疗作用。

实施例

下列实施例将有助于更好地理解本发明。不过，本领域技术人员将容易认识到，所述具体物质和结果仅仅是例证性的，既不打算、也不应当限制本发明，附后权利要求书更充分地描述本发明。

实施例1

包含雷尼替丁包衣颗粒的颗粒剂的制备

A、雷尼替丁包衣颗粒的制备

1)雷尼替丁颗粒的制备

向乙醇溶液中加入84mg盐酸雷尼替丁(75mg雷尼替丁)、6mg微晶纤维素、8mg羧甲基纤维素钙与1mg羟丙基纤维素的混合物适量。捏和所得混合物，将捏和后的混合物按照常规方法制成颗粒。之后，将颗粒分成过20目筛者和未过32目筛者。

2-1)膜包衣

向乙醇溶液中加入4mg羟丙基甲基纤维素、1mg乙基纤维素、0.17mg甘油的混合物适量，制成膜包衣组合物。将1)中制备的颗粒用膜包衣组合物按照常规方法进行膜包衣，制成雷尼替丁的膜包衣颗粒。

2-2)肠溶衣

向二氯甲烷与异丙醇的蒸馏水溶液中加入7.3mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、1.8mg纯化虫胶与0.9mg Myvacet的混合物，制成肠溶包衣组合物。将1)中制备的颗粒用该肠溶包衣组合物按照常规方法进行包衣，制成雷尼替丁的肠溶衣颗粒。

B、碱式柠檬酸铋和硫糖铝颗粒的制备

向蒸馏水中加入300mg硫糖铝、100mg碱式柠檬酸铋、2.83mg微晶纤维素与14mg羟丙基纤维素的混合物，将全部混合物在高速混合机中造粒，将造粒后的混合物干燥，制成包含硫糖铝和碱式柠檬酸铋的颗粒。

C、包含雷尼替丁包衣颗粒的颗粒剂的制备

将B中制备的颗粒与1)中制备的104.17mg膜包衣或肠溶包衣的雷尼替丁颗粒(75mg雷尼替丁)混合，得到包含雷尼替丁包衣颗粒的颗粒剂。

实施例2

包含雷尼替丁包衣颗粒的胶囊剂的制备

将实施例1中制备的521mg颗粒按照常规方法填充在胶囊中，因而制成包含雷尼替丁包衣颗粒的胶囊剂。

实施例3

包含雷尼替丁包衣颗粒的片剂的制备

使用实施例1A制备的104.17mg雷尼替丁的膜包衣颗粒(75mg雷尼替丁)、300mg硫糖铝、100mg碱式柠檬酸铋、53.83mg微晶纤维素、30mg乳糖、10mg羧甲基纤维素与2mg硬脂酸镁的混合物，按照常规方法制成600mg片剂。

实施例4

包含雷尼替丁包衣片芯的双层片剂的制备

A、雷尼替丁包衣片芯的制备

1)雷尼替丁片芯的制备

将84mg盐酸雷尼替丁(75mg雷尼替丁)、6mg微晶纤维素与1mg羟丙基纤维素混合，向乙醇溶液中加入该混合物。按照常规方法将全部混合物捏和、造粒。将造粒后的混合物干燥、过筛。将颗粒与8mg羧甲基纤维素和2mg硬脂酸镁混合，将全部混合物压制成雷尼替丁片芯。

2-1)膜包衣

向乙醇溶液中加入3mg羟丙基甲基纤维素、1mg乙基纤维素、0.8mg二氧化钛、0.4mg滑石与0.2mg聚乙二醇的混合物，制成膜包衣组合物。将1)中制备的雷尼替丁片芯用包衣组合物按照常规方法进行包衣，制成雷尼替丁的膜包衣片芯。

2-2)肠溶衣

向丙酮与乙醇的溶液中加入7.2mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与0.8mg Myvacet的混合物，制成肠溶衣组合物。将1)中制备的雷尼替丁片芯用该包衣组合物按照常规方法进行包衣，制成雷尼替丁的肠溶衣片芯。

B、碱式柠檬酸铋和硫糖铝颗粒的制备

向乙醇溶液中加入300mg硫糖铝、100mg碱式柠檬酸铋、86.46mg微晶纤维素与20mg羟丙基纤维素的混合物。捏和全部混合物，然后将捏和后的混合物按照常规方法造粒、干燥，制成硫糖铝和碱式柠檬酸铋的颗粒。

C、包含雷尼替丁片芯的双层片剂的制备

将B中制备的碱式柠檬酸铋和硫糖铝的颗粒与20mg羧甲基纤维素钙和4mg硬脂酸镁混合。将所得混合物以及106.4mg盐酸雷尼替丁(75mg雷尼替丁)的膜包衣或肠溶衣片芯按照常规方法制成包含片芯的双层片剂。

D、包衣

向乙醇溶液中加入6.5mg羟丙基甲基纤维素、1.7mg二氧化钛、0.9mg滑石与0.34mg聚乙二醇的混合物，制成膜包衣组合物。将C中制备的双层片剂用膜包衣组合物进行膜包衣，得到膜包衣的双层片剂。

对比例

包含雷尼替丁片芯的双层片剂的制备

按照韩国专利公报No.97-6083制备例4所公开的方法，使用84mg盐酸雷尼替丁(75mg雷尼替丁)、300mg硫糖铝、100mg碱式柠檬酸铋、3.5mg微晶纤维素、14.0mg羟丙基甲基纤维素、17mg羧甲基纤维素、11mg硬脂酸镁、14.5mg羟丙基甲基纤维素、5.1mg甘油与0.9mg二氧化钛的混合物，制备包含雷尼替丁片芯的双层片剂。

试验例1

在酸度为0.07M HCl的胃液中的膜溶解时间的测量

如下测量实施例4和对比例中制备的双层片剂的膜溶解时间。

在烧杯中含有37℃的0.07M盐酸溶液，向其中分别加入实施例4和对比例中制备的双层片剂。之后，分别测量膜溶解和第一次用肉眼观察到雷尼替丁所经过的时间，评价膜溶解时间。结果如下表1所示。

表1：在酸度为0.07M HCl的胃液中的膜溶解时间(10片)

供试片	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											实施例6	34.5	38.8	35.1	37.3	36.4	35.3	37.9	34.8	39.2	38.5
对比例	6.2	6.8	7.4	7.8	6.1	6.6	7.2	6.3	7.5	6.7

如上表1所示，实施例4中制备的双层片剂的膜溶解时间长于30分钟，而对比例中制备的双层片剂的膜迅速溶解，它们的膜溶解时间短于8分钟。

试验例2

口服给药的雷尼替丁体内吸收率的测量

为了鉴定根据本发明的制剂对人体给药是否抑制雷尼替丁的吸收，经过一定时间测量18名25至30岁健康人的雷尼替丁血液浓度。结果示于下表2中。

表2：对人体口服给药后雷尼替丁血液浓度和药动学参数变化

供试制剂	受治疗者数量	AUC(ng/hr/ml)	Cmax(ng/ml)	Tmax(hr)
					实施例1	6	2285±115.2*	485.3±30.6*	2.86±0.29
实施例4	6	2354±103.5*	493.4±31.2*	2.69±0.35
					对比例	6	1623±98.6	293.7±34.6	3.23±0.41

*：双层片剂相对对比例的显著性水平；P＜0.05

如上表2所示，与根据对比例的制剂相比，根据本发明的双层片剂显著增加了AUC和最大血液浓度(C_max)。因此，雷尼替丁预期在根据本发明的制剂给药后被有效吸收。

试验例3

体内对胃溃疡的治疗作用

为了评价本发明制剂对胃溃疡的治疗作用，将实施例1中制备的颗粒剂对患有胃溃疡的20至50岁志愿者经口给药六周，溃疡直径为10至25mm。通过内窥镜检查确定胃溃疡痊愈。结果如下表3所示。

表3：对人体胃溃疡的治疗作用

供试制剂	受治疗者数量	痊愈的受治疗者数量	疗效(％)
				实施例1	5	4	80
实施例4	5	5	100
				对比例	5	3	60

如上表3所示，与对比例的双层片剂相比，本发明的双层片剂和颗粒剂显著改善对胃溃疡的治疗效果。

从试验例1至3结果可以看出，本发明的可口服给药的药物制剂包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝，其中雷尼替丁是用包衣剂包衣的，具有20至90分钟的膜溶解时间，该制剂对胃肠障碍表现优异的治疗作用，完全解决了现有技术的问题，也就是雷尼替丁在胃中因被硫糖铝吸附而不能有效被体内吸收。所以，按照本发明，通过雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝的协同作用能够获得意外显著的对胃溃疡的治疗作用。

Claims (7)

1、对胃肠障碍具有治疗作用的口服给药的药物制剂，包含雷尼替丁、碱式柠檬酸铋和硫糖铝作为活性成分，其中雷尼替丁是用基于雷尼替丁的重量而言0.1-10.0重量％的包衣剂包衣的，从而在酸性胃液中具有20至90分钟的包衣溶解时间。

2、根据权利要求1的制剂，其中包衣在酸性胃液中溶解时间为30至70分钟。

3、根据权利要求1的制剂，其中该包衣剂选自由羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和甲基丙烯酸共聚物组成的组。

4、根据权利要求1的制剂，其中该包衣剂是一种肠溶衣剂。

5、根据权利要求4的制剂，其中该肠溶衣剂是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物。

6、根据权利要求1的制剂，其中该制剂按药学方法制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或包含包衣片芯的双层片剂。

7、根据权利要求6的制剂，其中将含有雷尼替丁的包衣片芯用权利要求1的包衣剂包衣。