CN1911250A - 一种以水蛭提取物为活性成分的中药肠溶口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种以水蛭药材为原料，经本发明所述工艺提取得到活性成分。为了避免其中活性(多肽物质)成分在上消化道被各种消化酶、酸性物质破坏而失活，通过各种技术手段制备成口服肠溶制剂，这些肠溶制剂包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊等。该制剂可用于不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、脑出血等症的治疗；也可用于预防深层静脉血栓的形成、血管成形术后的血管再闭塞等症状。

Description

一种以水蛭提取物为活性成分的中药肠溶口服制剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及一种以水蛭为原料，经一定的工艺提取得到活性成分制备而成的可用于不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、脑出血等症的治疗；也可用于预防深层静脉血栓的形成、血管成形术后的血管再闭塞等症状的各种肠溶药物制剂及其制备方法。

背景技术：

水蛭属于高度特化的环节动物，始载于我国《神农本草经》，俗称蚂蟥。中国药典收入了蚂蟥、日本医蛭、柳叶蚂蟥3种。中医认为它有破血、逐瘀、通经、利水道之功效。

水蛭素是从水蛭的唾液腺分泌的唾液中提取出来的一种多肽，是水蛭提取物中最主要的活性成分。分子量约7ku，含有65～66个氨基酸。水蛭素能与凝血酶以1∶1摩尔比结合，通过抑制凝血酶催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白起到抗凝血的作用。

同其他多肽、蛋白类药物相似，水蛭素口服后吸收少，药效差。吸收障碍包括药物本身的大分子量、低脂溶性以及被吸收部位的酶的降解、酸的水解等。但是其在胃中酶的降解、酸的水解使多肽物质发生结构变异和失活是最主要的原因。研究表明，水蛭素主要以内吞的方式在空肠与回肠部位被吸收。

针对以上特性，我们开发了以水蛭素为主要活性成分的水蛭提取物的肠溶制剂，一方面既可以有效避免因胃液的作用而导致的各种水蛭素的酸解和酶解，而且能将活性成分直接送达吸收部位，从而促进吸收、提高生物利用度、进而降低剂量和提高疗效。

发明内容：

本发明所述的肠溶口服制剂的活性成分为水蛭提取物。

本发明所述的肠溶口服制剂中活性成分的制备工艺为：取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.3-7.5之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次18-30小时，醇沉浓度为70％-90％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

所述的肠溶制剂，除了以上主要活性成分外还需要加入适宜的药物可接受载体。

以上所述的经提取的活性成分，加入适当的药用辅料，经过一定的制备工艺，可以制备成各种肠溶制剂。这些肠溶制剂可以是肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊剂等。

以上所述的肠溶片剂为肠溶包衣片剂。其特征在于，是将药物活性成分与适宜的辅料经一定工艺制备成片芯后，再使用肠溶材料进行包衣而得。

本发明所描述的肠溶胶囊剂，可以是将药物活性成分与适宜的辅料混合制备成颗粒或粉末后直接装填于肠溶胶囊壳中，也可以是将药物活性成分与适宜的辅料混合制备成颗粒或粉末后，装填于普通胶囊壳中，再对该胶囊包肠溶薄膜衣；还可以是将药物与适宜的辅料混合制备成微丸或颗粒后，对之进行包肠溶衣，而后装填于普通胶囊壳中。

以上所述的肠溶片剂和肠溶胶囊中的适宜的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。其中填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅胶中的一种或几种。

其中粘合剂可选择淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液、HPMC、乙基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠水或醇溶液等。

其中崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙稀吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种。

其中润滑剂可选择硬脂酸镁、聚乙二醇4000或6000、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明所述的肠溶滴丸剂，系将药物活性成分与适当的药物载体滴制成滴丸后，对该微丸进行肠溶包衣。常用的该滴丸的药物载体有：聚乙二醇500-20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚醚、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆等中的一种或几种相混合。

本发明所述的肠溶软胶囊，可以是将药物活性成分与适宜的基质材料混合后，压制成软胶囊后，对该软胶囊进行肠溶包衣，也可以是将药物活性成分与适宜的基质材料混合后，压制于含有肠溶材料的软胶囊囊壳中。适宜的基质材料可以是水溶性基质，选自聚乙二醇300、400，也可以是油性基质，如食用油、鱼肝油、大豆油、蓖麻油等。

以上所述的各种肠溶材料可以是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸(酞酸)酯(又称邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，简称HPMCP)、肠溶性丙烯酸树脂II号和III号(国外分别称其为Eudragit L和S)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、虫胶、玉米朊、聚乙烯邻苯二醋酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)等中的一种或几种。必要时该包衣材料还可以混合其它的辅料，如抗粘剂、蔽光剂、增塑剂等。

具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明肠溶片剂的制备方法：

片芯处方：

水蛭              1000g

淀粉              120g

5％淀粉浆         适量

制成              1000片

包衣液处方：

PVAP              10％

邻苯二甲酸二乙酯  4％

滑石粉            2％

丙酮/乙醇(1∶1)加至100％

制备方法：

1.取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.8-5.2之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次24小时，第一次醇沉浓度为70％，第二次醇沉浓度为85％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

2.取活性提取物，与淀粉混合均匀后，采用5％淀粉浆制软材，18目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀后，压制得片芯。

3.将PVAP、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉加入到适量丙酮/乙醇混合液中，密闭，磁力搅拌约1.5小时，续加丙酮/乙醇混合液至全量，继续搅拌约0.5小时即可。

4.对以上片芯进行包衣，包衣过程当中注意包衣液的喷雾速度、片子的流动速度、干燥速度以防止片剂之间相互粘连。包衣完成后，于40℃干燥约2小时，即可。

实施例2：

本发明肠溶胶囊剂的制备方法：

处方：

水蛭              3000g

糊精              90g

淀粉              30g

硬脂酸镁          1.5g

肠溶胶囊壳        适量

共制成            1000粒

制备方法：

1.取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.8-5.2之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次24小时，第一次醇沉浓度为70％，第二次醇沉浓度为85％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

2.取活性提取物、淀粉、糊精混合均匀后，适量稀醇制软材，24目筛制粒，40℃减压干燥，20目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，装入肠溶胶囊壳中即可。

实施例4：

本发明肠溶胶囊剂的制备方法：

微丸丸芯处方：

水蛭              100g

微晶纤维素        180g

80％乙醇溶液      适量

共制成            1000粒

包衣液处方：

HPMCAS            8％

PVP               3％

甘油              2％

棕氧化铁          2％

水                加至100％

制备方法：

1.取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.8-5.2之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次24小时，第一次醇沉浓度为70％，第二次醇沉浓度为85％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

2.取活性提取物，加入微晶纤维素混合均匀，采用80％乙醇溶液作为粘合剂制软材，约1-1.5mm孔径挤出，得到大约长2-4cm的条状物，调节滚圆机的转速为800-1200转/min，滚圆大约3-7min，即可得微丸，干燥。

3.将HPMCAS加入一半的水进行稀释，在磁力搅拌器下慢速搅拌备用；将棕氧化铁和PVP、甘油加入另一半水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将此混悬液倒入到HPMCAS水性分散体中，继续搅拌约0.5-1小时即可。

4.将所制备的丸芯置于流化床中，调节鼓风量、喷液速度、鼓风温度等，防止微丸粘结，使包衣顺利进行。包衣完成后，于40℃干燥约2小时。

5.将肠溶包衣微丸分装于普通胶囊壳中，即得。

实施例5：

本发明肠溶滴丸剂的制备方法：

处方：

水蛭              1000g

S-40              130g

丙二醇            8g

共制成            1000粒

包衣液处方：

Eudragit R        12％

柠檬酸三酯        4％

甘油              4％

滑石粉            3％

乙醇              加至100％

制备方法：

1.取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.8-5.2之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次24小时，第一次醇沉浓度为70％，第二次醇沉浓度为85％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

2.取处方量的硬脂酸聚烃氧40酯加热至熔融后，待其冷却至大约50-55℃，加入活性提取物，搅拌均匀，调节滴头大小进行滴制，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，冷却温度为-15℃--5℃左右，选丸、干燥即得。

3.将Eudragit R、柠檬酸三酯加入80％的乙醇溶液中进行溶解，在磁力搅拌器下慢速搅拌约2-2.5小时，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉、甘油，继续搅拌约0.5小时即可。

4.将滴丸置于糖衣锅中，控制进风温度和喷液速率，防止滴丸粘连，使包衣顺利进行。包衣完毕后，干燥即可。

实施例5：

本发明肠溶软胶囊剂的制备方法：

处方：

水蛭              3000g

PEG400            200g

丙二醇            10g

共制成            1000粒

包衣液处方：

虫胶              8％

柠檬酸三乙酯      4％

单硬脂酸甘油酯    1％

甲醇              加至100％

制备方法：

1.取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.8-5.2之间，60℃回流提取1-1.5小时，滤过，滤液醇沉两次，每次24小时，第一次醇沉浓度为70％，第二次醇沉浓度为85％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味，经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

2.取该活性物质过100目筛，加入到处方量的PEG400和丙二醇的混合溶剂中，搅拌使溶解(必要时可稍微加热)，调节内容物重量，压制成软胶囊，干燥。

3.将虫胶、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯加入到适量甲醇中，密闭，磁力搅拌约1.5小时，续加甲醇至全量，继续搅拌约0.5小时即可。

4.将所制备的软胶囊置于糖衣锅中，进行肠溶包衣。控制包衣增重于15％左右包衣完毕后，干燥即可。

Claims (5)

1.一种以水蛭为原料，经一定的工艺提取得到活性成分，制备而成的中药口服制剂，其特征在于：该口服制剂为肠溶制剂。

2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，所述的肠溶制剂可为肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊等任何可供口服的肠溶制剂。

3.权利要求1的中药活性成分的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)取水蛭药材，粉碎，适量水浸泡，加入维生素C-Na，调节pH在4.3-7.5之间，60℃回流提取1-1.5小时；

(2)滤过，滤液醇沉两次，每次18-30小时，醇沉浓度为70％-90％，滤过，去除残渣，滤液减压回收至无醇味；

(3)所得稠膏经低温减压干燥或冷冻干燥得到干粉，即为水蛭的提取活性成分。

4.权利要求3制得的药物活性成分与药物可接受的辅料混合制得肠溶制剂。

5.权利要求1所述肠溶制剂，可用于不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、脑出血等症的治疗；也可用于预防深层静脉血栓的形成、血管成形术后的血管再闭塞等症状。