KR20060117752A - 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수용성 고분자, 분산제, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 부형제 및 리파아제 저해제를 포함하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물을 제공한다.

Description

리파아제 저해제 함유 약학 조성물{Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitor}

도 1은 원심분리용 튜브에 본 발명의 약학 조성물의 부형제부 및 올리브 오일을 넣어 실험예 1에 따라 오일 결합 및 흡착 시험을 실시한 후의 원심분리용 튜브의 사진이다.

본 발명은 리파아제 저해제를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 리파아제 저해제의 부작용을 개선한 경구 투여용 리파아제 함유 약학 조성물에 관한 것이다.

리파아제 억제제는 지방의 소화 효소인 리파아제를 억제하는 물질로서, 음식물을 통해 섭취된 지방의 소화를 억제함으로써 지방의 흡수를 막아 비만 및 고지혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.

그러한 리파아제 억제제로서 대표적인 것이 미국특허 4,598,089 호에 개시되어 있는 오르리스태트(orlistat)이다. 미국특허 4,598,089에는 위장관 리파아제 저해제의 한 예로써 테트라하이드로립스타틴 또는 THL로서 공지되어 있는 오르리스 태트가 식이성 지방의 흡수를 감소시켜 비만 및 고지혈증을 예방할 수 있다고 기재되어 있다.

오르리스태트는 제니칼(Xenical^R 로슈)로 시판되어 비만치료에 처방되고 있으며, 인체 체중과는 무관하게 식사 후 1 회에 120mg의 용량으로 투여되며, 섭취 지방의 약 30% 정도 흡수를 저해한다. 그러나, 제니칼은 복용 시 여러 부작용이 종종 관찰되었는데, 그 중 하나가 오일의 항문 유출이다. 이러한 현상은 오르리스태트에 의해서 췌장으로부터 분비된 리파아제가 저해됨으로써 지방의 소화가 일어나지 않아 지방이 전신으로 흡수되지 않고 위장관에 상당 부분이 남아 있게 되어, 남아 있는 액상 지방의 일부가 대장의 비흡수성 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분리되어 일어난다. 이러한 현상으로 인한 오르리스태트의 부작용으로는 상기 오일의 항문 유출 이외에도, 유상 반점변, 지방/유성변, 절박변, 배변증가, 및 변실금 등이 있다.

이와 같은 오일의 항문 유출과 같은 부작용은 치료 시 종종 발생하는 부작용으로서 리파아제 억제제의 복용을 매우 제한하는 요소여서, 오르리스태트의 오일의 항문유출과 같은 부작용을 개선하는 조성물을 개발하고자 많은 연구들이 진행되어 왔다.

미국특허 제 6,264,937 호에 따르면, 폴리알킬아크릴레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리-N-알킬아크릴아미드, 폴리-N-알킬메타크릴아미드 등의 지방-결합성 중합체가 라파아제 저해제와 병용 투여될 때, 리파아제 저해제 단독 투여 시에 나타나는 오일의 항문유출과 같은 부작용이 감소된다는 것이 개시되어 있다.

한편, 미국특허 제 6,358,522 호에서는 위장관 리파아제 저해제 (예컨데, 오르리스태트) 및 하나 이상의 실질적으로 소화되지 않고 발효되지 않는 친수성 및/또는 하이드로 콜로이드성 식품등급 증점제 및/또는 유화제를 위장관 리파아제 저해제 1 중량부당 1 내지 300 중량부의 비율로 포함하는 조성물이 리파아제 억제제의 항문의 오일 유출 부작용을 감소시킬 수 있다는 것을 개시하였다. 식품 등급 증점제로는 메틸셀룰로즈, 크산탄검, 프실륨 씨, 이스파큘라 껍질, 플란타고 오바타 씨, 카랴야검을, 유화제로는 사카로즈 폴리에스테르 등을 예시하고 있다. 그러나, 이러한 약학 조성물이 리파아제 억제제의 부작용을 충분히 감소시키기 위해서는 과량의 증점제 및/또는 유화제를 필요로 하므로, 그러한 조성물은 환자가 복용하기 용이하지 않으며 경제적으로 제조비용이 많이 소요되는 단점이 있다.

또한, KR 2001-0079636 호에서는 리파아제 저해제 및 키토산, 그 유도체, 또는 그 염을 포함하는 경구적으로 투여 가능한 약학 조성물을 개시하고 있으며, 오르리스태트 10 내지 200 mg 및 키토산 2 내지 6 g을 투여하여 비만 치료 시 오일의 항문 누출 현상을 현저히 감소시킬 수 있다고 보고하였다. 그러나, 이러한 조성물 또한 리파아제 억제제의 부작용을 충분히 개선하기 위해서는 과량의 키토산이 요구된다. 따라서, 일반적으로 편리하게 이용되는 캅셀 또는 정제 등의 제형으로 제제화하기 어렵고, 환자가 복용하기 불편할 뿐만 아니라, 제품 생산 시 비용이 많이 든다는 단점이 있다.

이와 같이, 리파아제 저해제 투여 시 종종 관찰되는 유상 반점변, 지방/유성변, 절박변, 배변증가 및 변실금과 같은 부작용을 극복하기 위한 관한 많은 연구가 진행되어왔다. 하지만, 이러한 활발한 연구에도 불구하고 소량의 부형제의 이용으로도 리파아제 억제제의 부작용을 충분히 감소시킬 수 있는 탁월한 리파아제 억제제 함유 약학 조성물이 아직 개발되어 있지 않은 실정이다.

따라서, 리파아제 저해제의 효력 및/또는 효능을 개선시키면서도 복용 시 발생하는 부작용을 최소화 또는 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 복용이 편리한 일반 제형(예, 정제, 캅셀제 등)으로 제제화가 가능하도록 소량으로 부작용 억제 효과를 나타내야 한다.

이에 따라, 본 발명자들은 리파아제 저해제를 경구투여 시 약물의 효력 및/또는 효능을 유지하면서도, 부작용을 개선하기 위한 조성물을 개발하기 위해 노력한 결과, 수용성 고분자 및 분산제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물이 리파아제 부작용을 탁월하게 억제하는 효과를 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 소량의 부형제를 함유하면서도 리파아제 저해제의 부작용을 효과적으로 개선시킬 수 있는 경구 투여용 리파아제 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 리파아제 함유 약학 조성물을 포함하는 정제 또는 캅셀 형태의 약제학적 제제를 제공하는 것을 포함한다.

발명의 요약

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 수용성 고분자, 분산제, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 부형제 및 리파아제 저해제를 포함하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물을 제공한다.

상기 리파아제 함유 약학 조성물은 리파아제 저해제 및 부형제의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1~10 일 수 있으며, 바람직하게는 리파아제 저해제 1 중량부에 대하여 부형제가 1 중량부 미만으로 사용될 수 있다.

상기 약학적 조성물의 활성성분인 리파아제 저해제의 예로는 테트라하이드로립스타틴 (tetrahydrolipstatin), 립스타틴 (lipstatin), 에프엘 386 (FL-386), 더블유에이와이-121898 (WAY-121898), 베이-엔-3176 (Bay-N-3176), 발리락톤 (valilatone), 에스테라스틴 (esterastin), 에벨락톤 에이 (ebelactone A), 에벨락톤 비 (ebelactone B), 또는 알에이치씨 80267 (RHC 80267) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 약학적 조성물의 부형제의 한 성분인 수용성 고분자는 알기네이트, 카라기난, 키토산, 전분, 덱스트린, 아라비아 검, 구아검 (guar gum), 잔탄검(xanthan gum), 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 구아검 나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트 (propylene glycol alginate, PGA), 젤라틴 타입 A, B, 우유 단백질인 훼이 (whey protein, b-lactoglobulin), 카제인, 알부민, 펙틴, 대두 단백질, 카보머, 및 폴리 L-라이신로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 약학적 조성물의 부형제의 한 성분인 분산제는 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 산화마그네슘, 규산알루미늄, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 실리카 규산무수물, 및 탈크로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

상기 리파아제 저해제 함유 조성물에 포함되는 부형제는 카보머, 젤라틴, 카제인, 벤토나이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 특히, 상기 리파아제 저해제 함유 조성물에 포함되는 부형제는 카보머, 젤라틴, 카제인, 및 벤토나이트로 구성된 그룹에서 선택된 2 이상의 부형제를 포함하는 것이 더 바람직하다. 이러한 경우, 리파아제 저해제 : 카보머 : 젤라틴 : 카제인 : 벤토나이트의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1~5 : 0.1~5 : 0~2 : 0~2 일 수 있다.

상기 리파아제 저해제 함유 약학 조성물에서 상기 부형제 및 리파아제 저해제는 각각 펠렛 또는 과립의 형태로 분리되어 존재할 수 있으며, 이러한 경우, 상기 부형제 과립은 장용성 고분자로 코팅되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명은 상기 리파아제 함유 약학 조성물을 포함하는 정제 또는 캅셀 형태의 약제학적 제제를 제공한다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명이 제공하는 리파아제 저해제의 부작용을 제거하거나 줄이기 위한 약학 조성물은 리파아제, 및 수용성 고분자, 분산제, 및 그들의 조합으로 구성된 그 룹에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.

즉, 본 발명의 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 지방흡수의 저해로 비만환자를 치료하는 활성성분으로서 리파아제 저해제를 포함하는 활성부, 및 그러한 활성부에 의해 위장관에서 지방의 소화가 저해되어 비흡수된 오일의 분리 및 항문의 오일 유출 등의 부작용을 감소시키거나 예방할 수 있는 부형제부로 나뉠 수 있다. 이러한, 리파아제 함유 약학 조성물은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 알려져 있는 임의의 방법을 이용하여 임의의 제형으로 제조될 수 있다.

그리하여, 상기 활성부 및 부형제부는 함께 균일하게 혼합되어 리파아제 저해제 함유 약학 조성물을 구성할 수도 있으나, 활성부 및 부형제부는 각각 펠렛 또는 과립 등의 형태로 서로 분리되어 본 발명의 약학 조성물을 구성할 수도 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 캅셀 또는 정제 등의 제형을 형성할 수 있다.

이하에서는, 활성부 및 부형제부를 나누어 보다 상세히 설명한다.

(1) 활성부

활성부에 포함되는 리파아제 저해제로는 위장관 리파아제 작용을 억제함으로써 위장관에서 지방의 소화을 저해하여 위장관으로의 지방을 흡수를 억제하는 임의의 물질이 사용될 수 있으며, 그러한 리파아제 저해제의 예로는 오르리스태트(테트라하이드로립스타틴), 립스타틴, 에프엘 386 (FL-386), 더블유에이와이-121898 (WAY-121898), 베이-엔-3176 (Bay-N-3176), 발리락톤, 에스테라스틴, 에벨락톤 에이, 에벨락톤 비, 알에이치씨 80267 (RHC 80267), 및 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 특히 테트라하이드로립스타틴의 사용이 바람직하다.

상기 리파아제 저해제를 포함하는 활성부는 리파아제 저해제, 특히 오르리스태트의 열과 수분에 대한 안정성 증대를 위하여 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및 락토오스를 더 포함하는 속붕해성 펠렛 또는 과립 형태로 구성될 수 있다. 이러한 활성부의 펠렛 또는 과립은 상기 카르복시메틸셀룰로오스 및 락토오스 이외에 희석제(예, 락토오스, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글리신) 및 유동성을 증가시키기 위한 활택제(예: 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 및 그의 아연, 마그네슘 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜)를 더 함유할 수 있다.

또한, 리파아제 저해제에 친수성, 소수성 및 pH 의존성 고분자로 구성된 그룹에서 선택된 1 종 이상의 고분자를 포함하는 코팅제로 코팅하여 안정성을 증가 시킬 수 있다. 이러한 코팅제에 포함되는 고분자는 바람직하게는 폴리비닐알콜, 폴리에칠렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 이러한 코팅제는 상기 고분자 이외에 추가로 통상적으로 사용되는 가소제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 및 그 유도체, 지방산, 치환된 트리글리세라이드, 글리세라이드, 피마자유 및 수소 첨가된 피마자유 같은 가소제를 포함할 수 있다. 이러한 코팅제의 양은 제제의 크기를 제한하고 제조를 효과적으로 하기 위하여 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 활성부의 총 중량에 대하여 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량% 일 수 있다. 코팅의 방법은 당업자게 공지되어 있는 통상의 코팅법을 사용할 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅법 등이 사용될 수 있다.

(2) 부형제부

상기 리파아제 함유 약학 조성물은 상기 리파아제 저해제를 포함하는 활성부 이외에 부형제부를 포함하며, 활성부 : 부형제부의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.11~10 일 수 있다.

본 발명의 리파아제 저해제 함유 약학 조성물을 구성하는 부형제부는 수용성 고분자, 분산제, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 부형제를 포함한다.

상기 수용성 고분자는 중성에서 두 개의 다른 전하로 하전되는 양쪽성 수용성 고분자로서 팽윤 및 겔화에 의해 부피가 증가되는 고분자가가 사용될 수 있으며, 상기 수용성 고분자로는 예를 들어, 알기네이트, 카라기난, 키토산, 전분, 덱스트린, 아라비아 검, 구아검 (guar gum), 잔탄검(xanthan gum), 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 구아검 나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트 (propylene glycol alginate, PGA), 젤라틴 타입 A, B, 우유 단백질인 훼이 (whey protein, b-lactoglobulin), 카제인, 알부민, 펙틴, 대두 단백질, 카보머, 및 폴리 L-라이신로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 분산제는 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 산화마그네슘, 규산알루미늄, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 실리카 규산무수물, 및 탈크로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.

수용성 고분자 및 분산제의 조합 중에서도 특히 수용성 고분자로는 카보머, 젤라틴 및 카제인이 바람직하며, 분산제로는 벤토나이트가 바람직하다. 따라서, 상기 부형제부는 바람직하게는 카보머, 젤라틴, 카제인, 및 벤토나이트로 구성된 그룹에서 선택된 부형제를 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 카보머, 젤라틴, 카제인, 및 벤토나이트로 구성된 그룹에서 선택된 2 종 이상의 부형제를 포함한다.

상기 카보머는 아크릴산과 알릴수크로오스 또는 펜타에리쓰레이톨의 알릴에테르가 결합된 합성 고분자로서 하기 화학식 1과 같은 구조를 갖는다. 이 고분자에는 카르복실산이 56-68% 정도 함유되어 있다.

카보머에는 분자량에 따라 카보머 934(분자량: 3,000,000), 카보머 940(분자량: 4,000,000), 카보머 941(분자량 : 1,000,000)이 있다. 카보머는 크림, 겔, 연고 등과 같은 반고형제의 점증제 또는 현탁제로서 알려져 있었으며, 이 중 934P나 974P 등과 같이 경구용 현탁제, 정제 또는 서방형 제제에 많이 사용되어 왔다. 카보머는 직타용 또는 습식과립을 위한 결합제, 에멀젼의 유화제 등으로 사용되는 것으로 보고되었다. 보통 유화제로 사용할 경우에는 0.1 ~ 0.5 중량%, 겔화제로 사용할 경우에는 0.5 ~ 2.0 중량%, 현탁화제로 사용할 경우에는 0.5 ~ 1.0 중량%, 정제의 결합제로 사용할 경우에는 5 ~ 10 중량% 정도의 농도로 사용될 수 있다.

카보머는 안정하며 흡습성이 있고 세균 생장이 가능하므로 방부제를 카보머에 대하여 0.1% 정도 첨가하는 것이 바람직하다. 빛에 노출되어 산화된 경우에는 점도의 감소가 나타날 수 있는데 이때는 벤조페논-2 또는 벤조페논-4와 0.05-0.1% 에데트산(edetic acid)를 혼합 첨가하여 안정성을 높일 수 있다. 카보머는 레조시놀에 의해 변색이 초래되며 페놀, 양이온성 고분자, 강산, 또는 강전해질 등과 배합하면 안된다.

이러한 카보머는 중성에서 음전하를 띄어서 양이온과 반응하기 쉽다. 본 발명에서 부형제로서 카보머를 사용할 경우, 오르리스태트 : 카보머의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1 ~ 10, 바람직하게는 1 : 0.4 ~ 0.8 의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.

젤라틴은 분자량이 약 5,000~250,00 으로서, 물에서는 온도에 따라 팽윤하거나 졸(sol)이 되며, 2~3% 이상의 농도에서는 실온에서 탄성의 겔(gel)이 된다. 젤라틴에는 타입 A 및 타입 B가 존재하는데, 타입 A는 등전점이 8.4로서 중성 이상에서 양전하를 띄고, 타입 B는 등전점 4.9로서 중성에서 음전하를 띈다. 본 발명에서 부형제로서 젤라틴을 사용할할 경우, 오르리스태트 : 젤라틴의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1 ~ 10, 바람직하게는 1 : 0.4 ~ 0.9의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 카제인은 등전점이 4.6으로서 중성에서 음전하를 띄는 양친매성 고분자이다. 본 발명의 약학 조성물에서 오르리스태트 : 카제인의 구성비는 중량 기준으 로 1 : 0.1 ~ 10, 바람직하게는 1 : 0.1 ~ 0.5 의 비율로 사용될 수 있다.

상기 벤토나이트는 천연의 콜로이드성 함수규산알루미늄으로 강한 흡습성을 가지고, pH 6 이상에서 점성을 유지하는 성질이 있으며, 특히, 알칼리화제 첨가 시 겔 형성이 증가된다. 본 발명의 약학 조성물에서 리파아제 저해제: 벤토나이트의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0 ~ 10, 바람직하게는 1 : 0.05 ~ 0.5의 비율로 사용될 수 있다.

본 발명의 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 카보머, 젤라틴, 카제인, 벤토나이트, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서의 선택된 부형제의 조합 중에서도 카보머와 젤라틴의 조합, 또는 이러한 조합에 카제인 또는 벤토나이트 등을 더 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 조합은 리파아제 저해제의 지방변 등의 부작용 개선에 더욱 효과적이며, 이러한 조합의 경우 리파아에 저해제 : 카보머 : 젤라틴 : 카제인 : 벤토나이트 = 1 : 0.1 ~ 0.9 : 0.1 ~ 0.9 : 0 ~ 0.5 : 0 ~ 0.2의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.4 ~ 0.8 : 0.4 ~ 0.8 : 0.05 ~ 0.1: 0.05 ~ 0.1의 중량비로 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 리파아제로 저해제로는 바람직하게는 오르리스태트가 사용될 수 있다.

본 발명의 리파아제 저해제 함유 약학 조성물을 구성하는 부형제부는 펠렛 또는 과립의 형태로 상기 활성부와 혼합될 수 있다.

이러한 부형제부를 구성하는 펠렛 또는 과립은 상기 성분 이외에도 희석제(예, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신) 또는 유동성을 증가시키기 위한 활택제(예: 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 및 그의 아연, 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌클리콜)을 더 포함할 수 있다.

상기 부형제부를 구성하는 펠렛 또는 과립은 활성부의 비만 치료 효과에 따른 부작용, 즉 오일의 항문유출 부작용을 최소화하는 효과를 최대로 하기 위해서 장용성 고분자로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 상기 젤라틴이 사용경우 체내에서 콜라겐과는 달리 트립신 및 펩신과 같은 위장에서 분비되는 소화효소의 영향을 받아 불활성될 수 있다. 따라서, 이러한 영향을 최소화하고 사용된 부형제의 분산제의 지방 결합 및 흡착 효과를 최대화하기 위해서는 사용된 친수성 고분자 또는 분산제가 장에 도달할 때까지 보호될 수 있는 제제학적 특징을 가질 필요가 있다.

상기 장용성 코팅에 사용되는 장용성 고분자로는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 장용성 고분자를 사용할 수 있으며, 약 pH 5 이상에서 용해되는 장용성 고분자인 것이 바람직하다. 사용 가능한 장용성 고분자로는 예를 들어, 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐계 고분자, 말레산-비닐계 고분자, 폴리메타아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 pH 5 이상에서 용해되는 장용성 고분자로는 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스프탈레이트, 폴리메타아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 더욱 바람직하며, 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체가 특히 바람직하다.

상기 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체로는 상업적으로 시판되 는 유드라짓 S100, L100, L100-55, 또는 L30D-55 등이 사용될 수 있으며, 그 중에서도 유드라짓 S100을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 부형제부를 코팅하는 장용성 코팅층은 상기 부형제부의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 18 내지 30 중량% 일 수 있다.

상기 장용성 코팅층은 장용성 고분자 이외에도 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 가소제를 포함할 수 있다. 그러한 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜 및 그 유도체(예: PEG 6000), 지방산, 치환된 트리글리세라이드, 글리세라이드, 피마자유, 및 수소 첨가된 피마자유 등이 있다.

상기 장용성 코팅층을 형성하기 위한 코팅제의 용액에서 가소제의 함량은 전체 코팅용액에 대해 1 내지 50 중량% 일 수 있다. 또한, 이러한 코팅용액은 필요에 따라 전체 코팅용액에 대해 탄산수소나트륨 및/또는 라우릴 황산나트륨 등을 0.1 내지 2 중량% 더 포함할 수 있다.

상기 활성부 및 부형제부를 포함하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 캅셀제 또는 정제 등으로 제제화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 경구 투여용 제제로 제제화 될 수 있다. 이러한 정제 또는 제제 등 통상의 경구 투여용 제제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 통상의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 캅셀로 제제화 할 경우에는 상기 활성부 및 부형제를 부가한 다음, 치료학적으로 유효한 양의 리파아제 저해제가 함유되도록 캅셀에 충전하여 제제화할 수 있다. 바람직하게는, 각각 펠렛 또는 과립으로 제조된 활성부 및 부형제부를 이용하여 제조하며, 더욱 바람직하게는 장용성 고분자로 코팅된 펠렛 또는 과립 형태의 부형제부를 이용한다.

본 발명의 약학 조성물을 정제로 할 경우에는, 상기 활성부 및 부형제부 이외에 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 코포비돈, 또는 이들의 조합 등과 같은 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 또는 감미제 등을 더 부가하여 혼합한 것을 타정기를 이용하여 타정하여 제조할 수 있다.

상기 설명한 바와 같은 본 발명의 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 리파아제 저해제의 투여로 인한 항문으로의 지방 유출과 같은 부작용을 개선시키거나 예방할 수 있으며, 이와 같은 효과는 하기 실시예에 기재된 실험에서 입증되었다.

이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

<실시예>

실시예 1

활성부의 제조(1)

활성성분 및 첨가제의 조성(중량: mg)을 다음 표 1과 같이 하여 활성부를 제조하였다.

구체적으로는, 상기 표 1에 기재되어 있는 함량에 따라 오르리스태트, 락토오즈, 미정질 셀룰로오스, CMC-Na, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 정제수 중의 폴리비닐피롤리돈 및 라우릴 황산나트륨의 용액으로 과립화하였다. 그 과립을 압출기에 통과시키고, 압출물을 스페로나이저에 통과시켜 펠렛을 형성하였다. 그 펠렛을 30 ℃ 에서 건조시켜 활성부를 완성한 뒤 밀폐용기에 보관하였다.

실시예 2

활성부의 제조(2)

필름코팅은 오파드라이(PVA가 45.52% 포함된 코팅재, 칼라콘사) 코팅재 120 g을 정제수 1200 g에 현탁시켜 코팅액을 제조하고, 이 코팅액을 45 분간 교반 후 유동층과립기로 유입온도 80 ℃, 배기온도 35 ℃의 조건에서 충분히 건조 및 예열시킨 후, 720 mL/시간의 유입속도로 오르리스태트 분말 600 g에 흡착시키면서 활성부를 제조하였다.

실시예 3-18

부형제부 제조(1)

혼합기에서 표 2에 기재되어있는 조성에 맞추어 균질하게 혼합하였다.

실시예 19

부형제부 제조(2)

하기 표 3에 기재되어있는 조성비에 따라 장용성 코팅액을 제조한 후, 과립물을 완성시켰다.

구체적으로, 실온 25 ℃ 이하에서 트리에틸 시트레이트 16.8 g 및 소듐 라우릴 술페이트 18 g을 760.8 g의 증류수에 용해시켰다. 상기 용액을 교반하면서 Shin-Etsu AQOAT AS-MF (성분명: Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate; Shin-Etsu사 로부터 입수) 60g 과 탈크 18g 을 부가하고 균일하게 분산시켰다. 균질하게 혼합된 용액을 체(70 메쉬)를 통과시켰다. 그런 다음, 유동층 과립기를 유입온도 80 ℃, 배기온도 34 ℃의 조건에서 충분히 건조 및 예열시킨 후, 상기 균질하게 교반된 Shin-Etsu AQOAT AS-MF 용액을 300 ㎖/시간에서 1000 ㎖/시간의 유입속도로 표 2의 실시예 3~18의 폴리머 혼합물에 흡착시키면서 과립물을 제조하였다. 장용성 고분자로 코팅된 폴리머 과립물은 무게가 일정하게 될 때까지 20 ~ 30분간 충분히 건조하였다.

실시예 20

부형제부 제조(3)

하기 표 4에 기재되어있는 조성비에 따라 장용성 코팅액을 제조한 후, 과립물을 완성시켰다.

구체적으로, Eudragit S 100 60 g 을 1N 수산화나트륨 용액 30g 에 용해시킨 후, 그 용액에 증류수 450g 을 부가하고, 여기에 PEG 6000 6 g 부가하였다. 그런 다음, 탈크 18 g 과 이산화티탄 4.5 g를 분산시켜 장용성 코팅액을 완성하였다.

그런 다음, 유동층 과립기를 유입온도 80 ℃, 배기온도 35 ℃의 조건(조건 특정)에서 충분히 건조 및 예열시킨 후, 상기 균질하게 교반된 Eudragit S 100 용액을 300 ㎖/시간 에서 1000㎖/시간의 유입속도로 표 2에서 실시예 3~18의 폴리머 혼합물에 흡착시키면서 과립물을 제조하였다. 장용성 고분자로 코팅된 폴리머 과립물은 무게가 일정하게 될 때까지 20 ~ 30분간 충분히 건조하였다.

실험예 1

상기 실시예 3 ~ 18 에서 제조된 각각의 부형제부를 100 mg씩 정취하여 원심분리용 튜브에 넣고, 1N HCl을 2.5 mL 넣어 충분히 흔든 다음, 올리브 오일 5,g을 가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 2까지 적정한 후 37^oC의 온도에서 2시간동안 교반한 후 여기에 PBS 16 mL을 가하고 충분히 흔든 다음, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.0 0.2로 적정하였다. 37℃ 의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 내용물을 원심분리(2200 RPM, 20분) 하였다. 올리브 오일의 5g을 모두 흡착 및 결합한 경우 오일의 양을 10, 20g으로 증가시켜 상기 방법으로 재실시 하였다. 원심분리를 완료한 원심분리용 튜브의 사진을 도 1에 나타내었다.

그런 다음, 원심분리용 튜브의 내용물 중에서 오일층으로 분리된 상층의 오일의 무게를 재어 흡착 및 결합된 오일의 무게를 환산하고, 샘플의 중량 1 g에 대한 흡착 및 결합된 오일의 중량을 환산하여, 그 결과 표 5에 모두 나타내었다.

비교를 위해, 100% 키토산을 이용하여 상기 실시예 3~18에 대해 실험한 것과 동일하게 시험하였으며, 그 결과를 표 5에 함께 나타내었다.

상기 결과에 따르면, 실시예 3 내지 18 모두에 걸쳐 전반적으로 부형제부의 오일의 결합 및 흡착 효과가 키토산에 비해 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다. 특히, 카보머, 젤라틴, 카제인, 및 벤토나이트의 2 이상의 조합(실시예 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 및 16)이 단독으로 사용할 경우 보다 오일의 결합 및 흡착효과가 우수하다는 것을 알 수 있으며, 또한 도 1의 사진에 나타낸 바와 같이 오일이 결합 및 흡착된 후에는 오일층의 점성이 유지됨으로써 오일의 항문 유출과 같은 부작용 개선을 기대할 수 있다.

이러한 우수한 효과로 인해, 특히 카보머, 젤라틴, 카제인, 및 벤토나이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 2 이상의 조합은 리파아제 저해제 1 중량부에 대해 1 중량부 미만으로도 리파아제 억제제의 부작용을 충분히 감소시킬 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 함유되는 부형제의 오일 결합 및 흡착 효과가 우수하여 소량의 부형제를 함유하면서도 리파아제 저해제의 부작용을 효과적으로 개선시킬 수 있어 경제적이다.

또한, 본 발명에 따른 리파아제 저해제 함유 약학 조성물은 포함되는 부형제의 오일 결합 및 흡착 효과의 우수성으로 인해, 캅셀 및 정제 등의 복용이 용이한 약제학적 제제로서 제제화 될 수 있다.

Claims (9)

1. 수용성 고분자, 분산제, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 부형제 및 리파아제 저해제를 포함하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제 및 부형제의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1~10 인 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제는 테트라하이드로립스타틴, 립스타틴, 에프엘 386 (FL-386), 더블유에이와이-121898 (WAY-121898), 베이-엔-3176 (Bay-N-3176), 발리락톤, 에스테라스틴, 에벨락톤 에이, 에벨락톤 비, 알에이치씨 80267 (RHC 80267), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 알기네이트, 카라기난, 키토산, 전분, 덱스트린, 아라비아 검, 구아검 (guar gum), 잔탄검(xanthan gum), 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 구아검 나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트 (propylene glycol alginate, PGA), 젤라틴 타입 A, B, 우유 단백질인 훼이 (whey protein, b-lactoglobulin), 카제인, 알부민, 펙틴, 대두 단백질, 카보머, 폴리 L-라이신으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 분산제는 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 산화마그네슘, 규산알루미늄, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 실리카 규산무수물, 및 탈크로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 카보머, 젤라틴, 카제인, 벤토나이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 부형제를 적어도 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 리파아제 저해제 : 카보머 : 젤라틴 : 카제인 : 벤토나이트의 구성비는 중량 기준으로 1 : 0.1~0.9 : 0.1~0.9 : 0~0.5 : 0~0.2 인 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 장용성 고분자로 코팅된 펠렛 또는 과립인 것을 특징으로 하는 리파아제 저해제 함유 약학 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 리파아제 함유 약학 조성물을 포함하는 정제 또는 캅셀 형태의 약제학적 제제.

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