KR101045868B1 - 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 음이온성 다당류 및폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 음이온성 다당류 및폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는, 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 이 조성물은 리파아제 억제제의 약리학적 약효에는 영향을 주지 않고, 항문을 통한 비자의적 오일 유출과 같은 리파아제 억제제의 부작용을 감소시킬 수 있다.

Description

리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ANIONIC POLYSACCHARIDE AND POLYAMINO ACID FOR COMBINATIONAL ADMINISTRATION WITH LIPASE INHIBITOR}
본 발명은 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한, 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
현대 사회는 급속한 자동화로 인하여 현대인들의 운동량이 크게 감소한데 반해 식생활은 더욱 고지방 고열량화됨에 따라 비만인구가 점차 증가하고 있는 추세이다. 비만이란 과다한 체지방을 가진 상태를 의미하며, 남자는 체지방이 체중의 25%, 여자는 체중의 30% 이상일 때, 임상적으로는 BMI(Body Mass Index: 체질량지수)가 30 이상이며 현재 체중이 이상체중을 20% 초과하는 경우가 비만에 해당된다. 비만은 단순히 외형상의 문제뿐만 아니라 비만이 지속됨으로써 고지혈증, 관상동맥질환, 당뇨병, 고중성지방혈증, 고혈압 등과 같은 여러 생활습관병을 유발하기 때 문에 더욱 큰 문제로 제기되고 있으며 세계보건기구(WHO)에서도 비만을 질병으로 분류하고 이를 치료해야 할 대상으로 명시하고 있다.
따라서, 지금까지 많은 종류의 비만치료제가 개발되었고, 지금도 여전히 다양한 제품들이 개발되고 있다. 그 중 대표적인 약품으로는 스위스 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)사에서 개발한 제니칼(Xenical®)과 독일 놀(Knoll AG)사에서 개발한 리덕틸(Reductil®)이 있다.
한편, 식품으로 섭취되는 지방은 그대로 장관에서 흡수되지 않고 췌장에서 분비되는 지방가수분해효소인 리파아제(lipase)에 의해 지방산과 2-모노글리세라이드 및 글리세롤로 분해되어 소장으로부터 흡수된다. 현재 비만치료제로 많이 처방되고 있는 제니칼의 유효성분인 리파아제 억제제의 작용 원리는 상기 리파아제의 작용을 저해하여 섭취된 지방의 분해를 방해함으로써 섭취 지방의 흡수를 저해하는 것이다. 그러나, 리파아제 억제제를 복용하게 되면 리파아제 억제제에 의해 흡수되지 못하고 위 장관에 남아있는 지방 중 액상 지방의 일부가 대장의 비흡수성 고형물 덩어리로부터 물리적으로 분산되어 오일이 항문으로 유출되는 부작용이 나타난다. 리파아제 억제제의 부작용으로는 상기 오일의 항문 유출 이외에도, 유상 반점변, 지방/유성변, 절박변, 배변증가 및 변실금 등이 있다.
이와 같은 부작용들은 리파아제 억제제 처방을 매우 꺼리게 만드는 요소로 작용하여 이들 부작용들을 개선시킨 조성물을 개발하고자 많은 연구들이 진행되어 왔다.
대한민국 특허등록 제0572434호에서는 오를리스타트, 1종 이상의 계면활성제 및 1종 이상의 분산제를 함께 투여할 경우 오일의 대변 누출 부작용을 억제할 수 있음을 개시하고 있다. 그러나 계면활성제를 오를리스타트와 함께 투여할 경우, 지용성의 오를리스타트가 계면 활성제에 의하여 체내로 흡수됨으로써 리파아제의 활성을 저해하지 못하여 섭취된 지방이 체내로 흡수될 위험성이 있다. 이는 계면활성제에 의하여 오를리스타트가 체내로 흡수되고, 오를리스타트에 의한 리파아제 억제 효과가 감소하여 체내로의 오일의 흡수가 높아져 마치 오일 유출과 같은 부작용이 감소된 것처럼 보이는 것이다. 이 경우, 예상치 못한 오를리스타트의 과잉 흡수로 인하여 항문으로의 오일 유출이 아닌 또 다른 심각한 부작용을 유발할 수 있을 것이다.
대한민국 특허출원 제2005-0040273호에서는 리파아제 억제제와 카보머, 젤라틴, 카제인 및 벤토나이트의 혼합 조성물을 사용함으로써 오일의 흡착능이 우수한 부형제들의 조합을 통해 오일을 흡착시켜 제거하고자 하였다. 하지만 상기 조성물은 체내에서 분산되어 오일을 흡착할 수는 있으나, 서로 뭉치려는 성질이 있는 오일들을 물리적으로 분산시킬 수 있는 기계적 강도가 높은 겔을 형성하지는 못한다. 즉, 상기 조성물에 물을 첨가할 경우 강도 높은 겔이 형성되는 것이 아니라, 대부분 물에 녹거나 분산된다. 또한 상기 특허에는 동물 혹은 사람을 대상으로 부작용 개선 확인 시험이 없이, 단순히 시험관 내(in vitro) 흡착 시험만 실시하여, 그 실효성이 의심된다.
오를리스타트와 차전자피를 함께 복용하는 사람에 대한 임상 시험을 통해서 차전자피가 오를리스타트에 의한 위장장애 및 오일 유출을 개선시킴을 확인하였다(문헌[H. Cavaliere 등, International journal of Obesity, 25, 1095-1099, 2001]). 상기 논문에서는 차전자피가 장관 내에 비흡수된 오일을 제거하고, 이와 같은 효과를 보기 위한 적절한 복용량은 1일 3회 6g 혹은 1일 1회 12g이다. 하지만, 이 경우, 복용량이 많아 복용하기가 어렵다는 단점이 있으며, 본 연구자들이 차전자피와 오일의 흡착/착유에 대해 실험한 결과, 차전자피는 오일을 거의 흡착/착유하지 못하는 것으로 나타났다. 아마도 차전자피는 복용 시 주위에 물을 흡수하여 팽윤하면서 기계적인 강도를 가지는 겔 형태로 변하고 그 부피가 늘어나 장관 내에 존재하는 변의 양을 늘려주는 역할을 하여 리파아제 억제제에 의하여 소화되지 않은 오일들의 사이사이에서 변을 형성함으로써 오일들이 서로 뭉치지 않고 물리적으로 분산되어 변과 잘 섞이도록 도와주어 부작용을 감소시키는 것으로 예상된다. 이처럼, 차전자피는 착유능력이 거의 없음에도 불구하고, 겔 형태로 팽윤함으로써 오일 유출의 부작용을 감소시키는 기능을 한다.
이에 본 발명자들은 착유성이 있으며, 오일을 물리적으로 분산할 수 있는 기계적 강도를 가지는 겔에 대하여 부단히 연구해온 결과, 오일 착유의 효과가 있으며 동시에 차전자피와 같이 팽윤성을 갖는 본 발명의 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물을 제조하였다.
[문헌 1] 대한민국 특허등록 제0572434호 (에프. 호프만-라 로슈 아게) 2006.04.12
[문헌 2] 대한민국 특허출원 제2005-0040273호 (CJ 제일제당) 2005.05.13
[문헌 3] H. Cavaliere 등, International journal of Obesity, 25, 1095-1099, 2001
따라서, 본 발명의 목적은 리파아제 억제제의 약리학적 효과는 유지시키면서 오일의 비자의적 항문 유출 부작용은 경감시킬 수 있는, 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 또다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 포함하는 약학 조성물은 오를리스타트의 약리학적 효과는 유지시키고 오일의 비자의적 항문 유출은 효과적으로 감소시켜 오를리스타트 제제와 함께 복용할 수 있는 안전한 비만치료보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 구성 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 음이온성 다당류(anionic polysaccharide)
본 발명의 음이온성 다당류는 물에 분산시키거나 녹였을 때, 음이온을 띠는 다당류를 말한다. 본 발명의 조성물에서 음이온성 다당류는 오일 착유의 효과를 나타내며 동시에 팽윤성을 가져 리파아제 억제제의 부작용인 오일 유출을 감소시키는 역할을 한다. 본 발명에서 사용가능한 음이온성 다당류는 펙틴, 알긴산 프로필렌글리콜, 카라기난, 카르복시알킬셀룰로오스 및 그의 염, 아라비아검(아카시아검), 알긴산, 알긴산 소디움, 잔탄검, 히알루론산 또는 콘드로이친 설페이트를 들 수 있고, 바람직하게는 펙틴, 알긴산 프로필렌글리콜 또는 카라기난이다.
(2) 폴리아미노산
본 발명에서 폴리아미노산은 같은 종류의 아미노산을 여러 개, 바람직하게는 25개 내지 35개가 중합한 것으로서, 물에 분산시키거나 녹였을 때 유리 NH3 +기를 가지는 폴리아미노산을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 폴리아미노산은 폴리라이 신, 폴리아르기닌, 폴리세린, 폴리글라이신, 폴리아스파르트산, 폴리아스라파긴, 폴리글루탐산, 폴리알라닌 또는 폴리오르니틴을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리라이신이다.
사용되는 폴리아미노산과 음이온성 다당류의 질량비는 1:500 내지 1:1이며, 바람직하게는 1:200 내지 1:5로 사용될 수 있다. 질량비 1:500 이하의 폴리아미노산이나, 또는 1:1 이상의 폴리아미노산을 사용할 경우 음이온성 다당류와의 상승 작용을 기대하기 어렵다.
(3) 추가 다당류
본 발명의 약학 조성물을 제조함에 있어 추가적으로 다당류를 첨가할 수 있다. 추가적으로 첨가되는 다당류는 제조시 건조 전의 과립들이 서로 달라붙는 것을 방지하여 조성물의 제조를 용이하게 하며, 상기 조성물의 팽윤도 및 오일 흡착능을 더욱 증가시키는 역할을 할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 추가 다당류는 구아검 또는 로커스트 콩검 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 구아검이다.
사용되는 추가 다당류와 음이온성 다당류의 질량비는 0.05:1 내지 3:1이며, 바람직하게는 0.01 내지 2:1로 사용할 수 있다. 질량비 0.05:1 이하의 추가 다당류를 사용하는 경우 본 발명의 조성물의 생산성 향상에 기여하지 못하며, 3:1 이상의 추가 다당류를 사용할 경우 장폐색과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
(4) 리파아제 억제제
본 발명의 약학 조성물을 제조함에 있어 리파아제 억제제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 리파아제 억제제로는 오를리스타트(Orlistat), 세틸리스타트(Cetilistat) 또는 이의 유도체일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 리파아제 억제제와 병용 투여하거나 제제화할 때, 음이온성 다당류와 리파아제 억제제의 질량비는 10:1 내지 200:1이며, 바람직하게는 20:1 내지 100:1로 사용될 수 있다. 음이온성 다당류와 리파아제 억제제의 질량비가 10:1 이하인 경우에는 음이온성 다당류의 효과가 미약할 것으로 생각되고, 200:1 이상인 경우에는 장폐색과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 함유하는 약학 조성물의 제조를 용이하게 하기 위하여 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 약제학적 첨가제로서 사용될 수 있는 수불용성 무기물은 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화알루미늄, 이산화티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 수불용성 무기물과는 별도로 약제학적으로 주로 사용하는 부형제로 셀룰로오스 및 그의 유도체, 락토즈, 전분 또는 전호화전분 등도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 가장 바람직한 약제학적 첨가제는 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트이다.
본 발명에서 사용되는 약제학적 첨가제와 리파아제 억제제의 질량비는 0.1:1 내지 20:1이며, 바람직하게는 0.2:1 내지 10:1로 사용될 수 있다. 약제학적 첨가제는 음이온성 다당류 및 폴리아미노산의 혼합 조성물 중량을 기준으로 1% 내지 100%의 비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5% 내지 50%로 사용될 수 있다. 사용량이 1%보다 적은 경우에는 본 발명의 조성물의 생산성 향상에 기여하지 못하며, 100%보다 큰 경우에는 본 발명의 조성물의 팽윤도나 오일 흡착 능력의 저하로 인해 부작용 감소 효과가 작아질 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 코팅 기제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 물과 접촉하여 끈적이는 겔이 될 수 있으므로 복용시 입안에서 겔화될 경우, 서로 뭉치거나 입안에 들러붙는 등 복용에 불편함을 겪을 수 있다. 이를 방지하기 위하여 상기 조성물을 제제화한 후 코팅하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물의 주된 작용 부위는 리파아제 억제제에 의하여 유리 오일이 주로 발생하는 소장 및 대장이므로, 이들의 위장관 내에서의 불필요한 팽윤으로 인한 예상치 못한 부작용을 억제하기 위하여 코팅 기제로 장용 코팅을 수행할 수 있다. 상기 두 가지 목적을 수행하기 위해 사용될 수 있는 코팅 기제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메타크릴산 중합체(유드라짓; Eudragit), 또는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP)를 들 수 있다. 또한 장용 코팅을 용이하게 하기 위하여 약제학적으로 허용 가능한 가소제 및 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다.
상기의 성분들을 포함하는 본 발명의 조성물은 차전자피와 같이 물에 의하여 팽윤하는 성질이 있어 복용시 팽윤하면서 겔 형태로 변하여 변의 양을 늘려줄 수 있다. 리파아제 억제제에 의하여 소화되지 않은 오일들의 사이사이에서 변을 형성함으로써 오일들이 서로 뭉치지 않고 물리적으로 분산되어 변과 잘 섞이게 되어 오일의 유출을 방지한다. 또한, 조성물 자체의 오일 흡착력이 아주 뛰어나 팽윤 효과와 함께 시너지 효과를 예상할 수 있다. 즉, 차전자피보다 적은 양을 복용하고도 리파아제 억제제에 의하여 소화되지 않은 오일을 물리적으로 분산시킬 뿐만 아니라, 오일을 흡착하여 변과 오일이 서로 분리되지 않고 하나의 상(phase)을 형성하게 하여 리파아제 억제제의 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 또 다른 실시 양태로서, 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 음이온성 다당류 및 폴리아미노산을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상술한 바와 같은 성분들을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은,
(1) 음이온성 다당류를 물 또는 유기용매에 용해 또는 분산시키는 단계; 및
(2) 폴리아미노산을 단계 (1)에서 제조한 용액에 넣고 겔화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 음이온성 다당류를 물 또는 유기용매에 용해하거나 분산시키고 수용액 상태의 폴리아미노산을 상기 용액에 첨가하여 다당류와 폴리아미노 산을 포함하는 균질한 겔을 만든 후, 이를 건조함으로써 제조할 수 있다. 즉, 음이온성 다당류와 폴리아미노산을 균질한(homogeneous) 상태에서 건조한 것으로 단순히 혼합한 것과는 차이가 있다. 본 발명의 조성물을 겔화시키지 않고 단순히 혼합할 경우, 물의 양이 많을 경우에는 녹거나 분산되어 강력한 겔을 형성하기가 어렵다. 그러나 본 발명의 방법과 같이 음이온성 다당류와 폴리아미노산을 겔화시켜 제조할 경우, 물에 쉽게 녹지 않고, 강력한 겔을 형성한다는 장점이 있다.
본 발명의 조성물은 과립 및 분말 등의 고형 또는 반고형 제제로 제제화될 수 있으며, 가장 바람직한 형태는 과립이다. 과립은 복용이 편리하고, 체내에서 빠르게 겔화될 수 있으며, 팽윤 후 한 덩어리로 존재하지 않아 장폐색과 같은 부작용을 방지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라 추가 다당류를 포함할 수 있는데, 이러한 추가 다당류는 상기 단계 (1)의 분산 과정 또는 단계 (2)의 겔화 과정 이후에 첨가할 수 있다. 추가 다당류는 상기 조성물의 제조를 용이하게 하여 생산성을 향상 시킬 수 있으며, 상기 조성물의 팽윤도 및 오일 흡착능을 더욱 증가시키는 목적으로 사용한다. 또한, 본 발명의 조성물은 기타 약제학적 첨가제를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적 첨가제는 단계 (2)의 겔화 과정 이후에 첨가하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 조성물의 제제화 후 성상보존 또는 복용의 편의를 위해 일반적인 필름 코팅을 할 수 있으며, 목적에 따라 장용 코팅과 같은 기능성 코팅을 할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4: 펙틴-폴리-L-라이신의 과립물의 제조
하기 표 1에 기재된 용량으로 음이온성 다당류로서 펙틴(CPKelco, US)을 에탄올에 분산시킨 후 폴리-L-라이신(중합도: 25 내지 35, Chisso, Japan) 및 증류수를 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기(TDG-80, Dalton)를 사용하여 압출 성형한 후 60℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬(mesh) 체를 사용하여 적당한 크기로 정립하여 과립물을 제조하였다.
음이온성 다당류 폴리아미노산
실시예 1 펙틴 1000mg 폴리-L-라이신 10mg
실시예 2 펙틴 1000mg 폴리-L-라이신 30mg
실시예 3 펙틴 1000mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 4 펙틴 1000mg 폴리-L-라이신 100mg
실시예 5 내지 8: 알긴산 프로필렌글리콜-폴리-L-라이신의 과립물의 제조
하기 표 2에 기재된 용량으로, 음이온성 다당류로서 알긴산 프로필렌글리콜(ISP, US)을 에탄올에 분산시킨 후 폴리-L-라이신액(Chisso, Japan) 및 증류수를 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기를 사용하여 압출 성형한 후 60℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 적당한 크기로 정립하여 과립물을 제조하였다.
음이온성 다당류 폴리아미노산
실시예 5 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 폴리-L-라이신 30mg
실시예 6 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 7 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 폴리-L-라이신 75mg
실시예 8 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 폴리-L-라이신 100mg
실시예 9 내지 12: 카라기난검-폴리-L-라이신의 과립물의 제조
하기 표 3에 기재된 용량으로, 음이온성 다당류로서 카라기난검(CPKelco, US)을 에탄올에 분산시킨 후 폴리-L-라이신액(Chisso, Japan) 및 증류수를 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기를 사용하여 압출 성형한 후 60℃에서 건조하였다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 적당한 크기로 정립하여 과립물을 제조하였다.
음이온성 다당류 폴리아미노산
실시예 9 카라기난검 1000mg 폴리-L-라이신 10mg
실시예 10 카라기난검 1000mg 폴리-L-라이신 30mg
실시예 11 카라기난검 1000mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 12 카라기난검 1000mg 폴리-L-라이신 100mg
실시예 13 내지 15: 장용성 코팅 과립물의 제조
시험예 4에서 팽윤도 및 오일 흡착능력이 우수한 것으로 확인된 실시예 6의 과립물에 대하여 아래의 표 4에 기재된 용량으로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP, Shinetsu, Japan), 산화티탄, 아세틸레이티드 모노글리세라이드(Myvacet, 입수처: Kerry Bio-Science, US)를 에탄올 및 아세톤에 녹인 후 유동층 코팅기(NQ-160, Dalton)을 사용하여 코팅하여, 장용성 코팅 과립물을 제조하였다.
코어 과립 HPMCP Myvacet 산화티탄 에탄올 아세톤
실시예 13 실시예 6의 과립물 1050mg 189.0mg 2.8mg 17.8mg 600mg 1200mg
실시예 14 실시예 6의 과립물 1050mg 378.0mg 5.5mg 35.5mg 1200mg 2400mg
실시예 15 실시예 6의 과립물 1050mg 756.0mg 11mg 71.0mg 1200mg 2400mg
실시예 16 내지 18: 추가 다당류를 함유하는 과립물 제조
하기 표 5에 기재된 용량으로, 음이온성 다당류로서 알긴산 프로필렌글리콜(ISP, US)과 추가 다당류로서 구아검(Satyam enterprises, India)을 에탄올에 분산시킨 후 폴리-L-라이신액(Chisso, Japan) 및 증류수를 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기를 사용하여 압출 성형한 후 60℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 적당한 크기로 정립하여 과립물을 제조하였다.
음이온성 다당류 추가 다당류 폴리아미노산
실시예 16 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 구아검 200mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 17 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 구아검 500mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 18 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 구아검 1000mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 19 내지 20: 약제학적 첨가제를 함유한 과립물 제조
하기 표 6에 기재된 용량으로, 음이온성 다당류로서 알긴산 프로필렌글리콜(ISP, US)과 약제학적 첨가제로서 알루미늄마그네슘메타실리케이트(노이시린, Fuji chemical, Japan) 또는 미결정셀룰로오스(Mingtai chemical, Taiwan)를 에탄올에 분산시킨 후 폴리-L-라이신액(Chisso, Japan) 및 증류수를 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기를 사용하여 압출 성형한 후 60℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 적당한 크기로 정립하여 과립물을 제조하였다.
음이온성 다당류 약제학적 첨가제 폴리아미노산
실시예 19 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 노이시린 200mg 폴리-L-라이신 50mg
실시예 20 알긴산 프로필렌글리콜 1000mg 미결정 셀룰로오스 200mg 폴리-L-라이신 50mg
제제예 1 내지 3: 오를리스타트 및 실시예 과립물의 혼합물 제조
하기 표 7에 기재된 용량으로, 오를리스타트 제제(제니칼, 로슈)의 캡슐을 제거하고 남은 과립을 각각 실시예 6, 14 및 17의 과립물과 혼합하여 제제예 1 내지 3으로 사용하였다.
제제예 1 오를리스타트 60mg + 실시예 6의 과립물 1050mg
제제예 2 오를리스타트 60mg + 실시예 14의 과립물 1469mg
제제예 3 오를리스타트 60mg + 실시예 17의 과립물 1550mg
비교예
시판중인 오를리스타트 제제(오를리스타트 120mg/cap, 제니칼, 로슈)에서 캡슐을 제거하고 남은 과립을 오를리스타트로서 60mg 취하여 비교예로 사용하였다.
시험예
시험예 1: 착유성 시험
펙틴(ISP, USA), PGA(ISP, USA), 카라기난검(CPkelco, US) 차전자피(GSK, UK) 및 폴리라이신(Chisso, Japan) 각각을 50mg씩 적당한 용기에 옮긴 후 물 또는 인공위액(pH 6.8, 대한약전)을 25g 넣은 후 잘 섞었다. 올리브오일 25g을 넣어 4시간 동안 진탕기를 사용하여 혼합하였다. 상기 혼합액을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하여, 착유되지 않고 유리된 오일량을 계산하여 착유된 오일량을 계산하였다. 질량단위로 환산하여 고체 분말 g당 착유 g으로 환산하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 펙틴, PGA(알긴산 프로필렌글리콜), 카라기난검, 차전자피 및 폴리라이신은 단독으로 사용 시 1g당 흡착오일이 0.2내지 1.1g으로 오일 흡착능은 미약한 것을 알 수 있었다.
시험예 2: 팽윤도 시험
펙틴(ISP, USA), PGA(ISP, USA), 카라기난검(CPkelco, US) 및 차전자피(GSK, UK) 각각을 200mg씩 적당한 용기에 옮긴 후 인공위액(pH 6.8, 대한약전) 20g을 넣은 후 잘 섞었다. 4시간 동안 방치한 후 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 들어내고 팽윤된 겔의 무게를 측정한 후, 하기 식으로 팽윤도를 계산하였다.
팽윤도 = (팽윤된 겔무게 - 초기 무게)/초기무게
도 2에 나타난 바와 같이, 펙틴, PGA(알긴산 프로필렌글리콜), 카라기난검의 각각의 팽윤도는 1.2 내지 8.6g으로 차전자피의 팽윤도 27.5에 미치지 못함을 알 수 있었다.
시험예 3: 펙틴+폴리아미노산 조성물 평가
실시예 1 내지 4에서 제조한 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유성 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 3 및 4에 나타난 바와 같이 펙틴-폴리라이신 복합 조성물은 각각을 단독으로 사용할 때보다 우수한 팽윤도 및 착유성을 가지는 것을 알 수 있었다. 특히 실시예 1 및 2의 조성물은 차전자피와 유사한 팽윤도를 가지며, 상당한 양의 오일을 흡착하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명에서 제조한 과립 조성물은 차전자피와 같은 팽윤성을 가지고 있음과 동시에 오일을 흡착하는 능력이 우수하므로 이로 인한 시너지 효과를 기대할 수 있다.
시험예 4: PGA+폴리아미노산 조성물 평가
실시예 5 내지 8에서 제조한 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유성 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 5 및 6에 나타난 바와 같이, PGA-폴리라이신 복합 조성물은 각각을 단독으로 사용할 때보다 우수한 팽윤도 및 착유성을 가지는 것을 알 수 있었다. 특히 실시예 5 및 6의 조성물은 차전자피보다 우수한 팽윤도를 가지며, 상당한 양의 오일을 흡착하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 5: 카라기난검+폴리아미노산 조성물 평가
실시예 9 내지 12에서 제조한 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유성 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 7 및 8에 나타난 바와 같이, 카라기난검-폴리라이신 복합 조성물은 각각을 단독으로 사용할 때보다 우수한 팽윤도 및 착유성을 가지는 것을 알 수 있었다. 특히 실시예 9의 조성물은 차전자피보다 우수한 팽윤도를 가지며, 상당한 양의 오일을 흡착하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 6: 장용 코팅의 효과
실시예 13 내지 15에서 제조한 코팅 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유성 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 9 및 10에 나타난 바와 같이, 코팅량이 증가될수록 팽윤도 및 오일흡착능이 낮아지는 것을 알 수 있었다.
시험예 7: 추가 다당류의 효과
실시예 16 내지 18에서 제조한 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 11 및 12에 나타난 바와 같이, 추가 다당류로서 구아검을 첨가할 경우 팽윤도가 크게 증가하는 것을 알 수 있었으며, 오일 흡착능은 실시예 6에 비해 동등 또는 그 이상임을 확인할 수 있었다.
시험예 8: 약제학적 첨가제의 효과
실시예 19 및 20에서 제조한 과립물을 사용하여 상기 시험예 1 및 2와 동일한 방법으로 착유 및 팽윤도 시험을 수행하였다.
도 13 및 14에 나타난 바와 같이, 약제학적 첨가제로서 노이시린 또는 미결정 셀룰로오스를 첨가할 경우 팽윤도 및 오일흡착능이 차전자피보다 높은 수치를 유지하는 것을 알 수 있었다.
시험예 9: 랫(rat)에서의 오일 유출 억제 실험
7주령의 수컷 SD(Sprague Dawley) 랫(구입처; 샘타코)을 각 군당 5마리씩 배 치하고 7일간 자유 급식으로 사육한 뒤 실험에 사용하였다. 각 군의 평균체중을 구하고 표 8과 같이 실험군을 설정하였다.
각각의 실험군에 올리브 오일 5mL/kg과 오를리스타트(Ranbaxy, India) 100mg/kg을 투여한 직후에 하기 표 8에 나타난 것과 같은 해당 처리물질을 대변 연화제 100mg 포함량만큼 랫에 경구투여용 존데를 이용하여 순차적으로 경구투여하였다. 투여 후 모든 개체의 항문으로부터 오일이 유출되는 정도를 기름종이(oil paper)를 이용하여 가시화하여 도 15에 나타내고, 항문 주위 및 전체 털에 오일이 묻은 정도를 0 내지 4의 점수로 환산한 후 수치화하여 도 16에 나타내었다.
실험군 처리 물질
1군 올리브 오일
2군 올리브 오일 + 오를리스타트 100mg/kg
3군 올리브 오일 + 오를리스타트 100mg/kg + 실시예 1의 조성물
4군 올리브 오일 + 오를리스타트 100mg/kg + 실시예 6의 조성물
5군 올리브 오일 + 오를리스타트 100mg/kg + 실시예 9의 조성물
도 15 및 16에서 나타난 바와 같이, 올리브 오일만을 투여한 1군의 경우 오일 유출이 전혀 나타나지 않았고, 올리브 오일과 오를리스타트만을 투여한 2군에서는 오일 유출이 가장 많은 것으로 나타났다. 3군 내지 5군에서는 오일이 변 사이에 다소 존재하는 것으로 보이며, 변의 중간 중간에 소화되지 않고 배설된 겔을 발견할 수 있었다. 이는 실시예 1, 6 및 9의 조성물이 변 사이사이에 존재하여 오일이 서로 뭉치지 않고 분산되면서, 변과 오일들이 잘 섞이도록 도와준 것으로 생각된다.
시험예 10: 비글견에서의 오일 유출 억제 실험
수컷 비글견(9-10kg) 25마리를 5개의 군으로 나누어 하기 표 9에 나타난 것과 같은 해당 복용 약물을 투여하였다.
마리수 복용 약물
1군 5 올리브 오일 20g
2군 5 올리브 오일 20g + 비교예(오를리스타트 60mg)
3군 5 올리브 오일 20g + 제제예 1
4군 5 올리브 오일 20g + 제제예 2
5군 5 올리브 오일 20g + 제제예 3
모든 비글견은 올리브 오일 20g을 복용한 후 상기 표와 같이 제제를 복용하였다. 올리브 오일은 아침에만 복용하였고, 비교예 및 제제예 1 내지 3의 약물은 모두 아침, 점심, 저녁 사료와 함께 총 3회 복용하였다.
모든 비글견들은 투약 하루 전날부터 동일한 사료를 섭취하였으며, 시험 당일 아침으로 올리브 오일 20g과 100g의 사료 및 물 240mL을 섭취하도록 하였으며, 각 군별로 제제를 복용하였다. 또한 배변 시의 오일 유출을 제외한 배변 외 유출 정도를 파악하기 위해 모든 비글견에 위생패드를 채웠으며 매 4시간마다 교체하였다.
올리브 오일 섭취 후 3일간 비글견들의 부작용을 관찰하였으며, 실험 기간 동안 위생패드에 묻은 오일을 확인하여 배변 외 유출 부작용 발현 개의 수를 파악하였다. 이에 군 별 오일유출 부작용 발현율을 표 10에, 배변외 유출 부작용 발현율을 도 17에 그래프로 나타내었다.
수(명) 오일유출 부작용 발현개의 수 오일유출
부작용 발현율(%)
1군 5 0 0
2군 (비교예) 5 3 60.0
3군 (제제예 1) 5 1 20.0
4군 (제제예 2) 5 0 0.0
5군 (제제예 3) 5 1 20.0
상기 표 10에서 볼 수 있듯이, 상기 비교예만 복용한 2군에 비해 제제예 1 내지 3을 복용한 3 내지 5군에서 배변외 오일유출 부작용 발현율이 현저히 감소함을 알 수 있었다.
도 1은 펙틴, PGA, 카라기난검, 차전자피 및 폴리라이신의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 펙틴, PGA, 카라기난검 및 차전자피의 팽윤도 시험결과를 나타낸 것이고,
도 3은 펙틴, 실시예 1 내지 4 및 차전자피의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 펙틴, 실시예 1 내지 4 및 차전자피의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 5는 PGA, 실시예 5 내지 8 및 차전자피의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 6은 PGA, 폴리라이신, 실시예 5 내지 8 및 차전자피의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 7은 카라기난검, 실시예 9 내지 12 및 차전자피의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 8은 카라기난검, 폴리라이신, 실시예 9내지 12 및 차전자피의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 9는 실시예 6 및 13 내지 16의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 10은 실시예 6 및 13 내지 15의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 11은 실시예 6, 16 내지 18 및 차전자피의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 12는 실시예 6 및 16 내지 18의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 13은 실시예 6, 19 내지 20 및 차전자피의 팽윤도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 14는 실시예 6 및 19 내지 20의 올리브 오일에 대한 오일 흡착 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 15는 랫에서의 오일 유출 정도를 기름종이에 가시화하여 나타낸 것이고,
도 16은 랫에서의 오일 유출 정도를 수치화하여 나타낸 것이고,
도 17은 비글견에서의 오일 유출에 대한 부작용 발현율을 나타낸 것이다.

Claims (22)

  1. 펙틴, 알긴산 프로필렌글리콜 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 음이온성 다당류 및 폴리라이신을 함유하는, 리파아제 억제제와의 병용 투여를 위한 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리라이신과 음이온성 다당류의 질량비가 1:500 내지 1:1인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 폴리라이신과 음이온성 다당류의 질량비가 1:200 내지 1:5인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구아검 및 로커스트 콩검으로 이루어진 군에서 선택된 추가 다당류를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 추가 다당류가 구아검인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 추가 다당류와 음이온성 다당류의 질량비가 0.05:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 추가 다당류와 음이온성 다당류의 질량비가 0.1:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 탈크, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 락토즈, 전호화전분 및 이들의 혼합물로부터 이루어지는 군에서 선택된 수불용성 무기물을 약제학적으로 허용되는 첨가제로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 과립의 형태인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물을 코팅기제로 장용 코팅한 것을 특징으로 하는, 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 코팅기제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메타크릴산(methacrylic acid) 중합체 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  22. (1) 펙틴, 알긴산 프로필렌글리콜 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 음이온성 다당류를 물 또는 유기용매에 용해 또는 분산시키는 단계; 및
    (2) 폴리라이신을 단계 (1)에서 제조한 용액에 넣고 겔화하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
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