CN114667084A - 非动物性软凝胶胶囊制剂、其制备方法及使用方法 - Google Patents

Abstract

在某些实施方案中公开了软凝胶组合物，其包含囊封在外壳组合物中的填充材料。外壳组合物具有非动物源胶凝剂和水溶性聚合物。所述外壳组合物在37℃在900ml的0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II在75RPM进行溶出测试时，在小于30分钟内完全溶解。

Description

非动物性软凝胶胶囊制剂、其制备方法及使用方法

相关申请

本申请案要求于2019年10月9日提交的美国临时专利申请号62/912,886的优先权，其通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及非动物性软凝胶胶囊制剂。本文还公开制备此类软凝胶胶囊的方法及其使用方法。

背景技术

将营养剂或药剂的溶液或分散体囊封于软凝胶胶囊内的液体载体中，提供优于其他剂型(如压缩的、包衣的或未经包衣的固体片剂或散装液体制剂)的众多优势。此类囊封溶液或分散体使得能够精确递送单位剂量，此在必须施用相对较少量的活性成分时尤其重要。另外，在必须将固体均匀地混合及压缩的压片过程中，或将总剂量的活性成分掺入至必须在每次经口施用之前进行测量的散装液体载体中时，更难实现均匀性。

此外，软凝胶胶囊(最常见地软明胶胶囊)提供患者更易于接受的剂型，因为胶囊易于吞咽且无需经调味以便掩盖活性剂的令人不愉快的味道。与散装液体相比，软凝胶胶囊还更易于被患者运输，因为仅需要从包装中取出所需数目的剂量。

药物的软凝胶封进一步具有改善药剂的生物利用度的潜力。一旦外壳破裂，则活性成分以液体形式迅速释放。不同于压片组合物的情况，胶囊的完全崩解对于活性成分变得可用于吸收来说不是必需的。此外，相对不溶性活性成分可分散于液体载体中以提供更快的吸收。

与由动物源明胶制成的软凝胶胶囊需要5到15分钟才能破裂相比，当前非动物软凝胶(例如

及

Softgel)在溶出介质中在20至40分钟之间溶解。对于需要快速缓解的立即释放产品(例如镇痛剂、抗组胺剂/过敏药品)，如此长的溶出时间可能会给患者带来问题。

因此，需要具有较短溶出和/或崩解时间的改良的非动物性软凝胶胶囊制剂。

发明简述

根据各种实施方案，本文公开了软凝胶组合物，其包含囊封于外壳组合物中的填充材料。该外壳组合物包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物。在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II在75RPM对该外壳组合物进行溶出测试时，其在小于30分钟内完全溶解。

根据某些实施方案，公开了软凝胶组合物，其包含由外壳组合物囊封的填充材料，该填充材料包括活性剂或化妆剂，其中该外壳组合物包含：非动物源胶凝剂，其包含角叉菜胶、淀粉或其组合；和水溶性聚合物，其包含聚乙烯醇、普鲁兰胶(pullulan gum)、聚乳酸、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、高分子量聚乙二醇、聚维酮(povidone)、表面活性剂或其组合。

本文还公开制备包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物的软凝胶组合物的方法的各种实施方案。

根据进一步的实施方案，本文公开了软凝胶组合物及其制造及处理方法，该软凝胶组合物包含含有活性剂(或化妆剂)的填充材料，该填充材料由包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物的外壳组合物囊封。

根据又进一步的实施方案，本文公开了通过向有需要的受试者施用本文所描述的软凝胶组合物中的任一者来治疗可通过本文所描述的活性剂或化妆剂治疗的病症的方法。

附图说明

在结合附图考虑以下详细描述后，本公开的上述和其他特征、它们的性质和各种优点将变得更加明显，其中：

图1说明与根据一个实施方案的软凝胶胶囊相比，活性剂(例如布洛芬(ibuprofen))从常规非明胶胶囊中的释放曲线。释放曲线还说明与根据一个实施方案的软凝胶外壳组合物相比，常规非明胶胶囊的外壳组合物的溶出曲线。

发明详述

本文描述软凝胶组合物(例如囊封填充材料的软凝胶胶囊膜组合物)、制备方法及其使用方法的各种实施方案。应理解，本发明不限于以下描述中所阐述的构建或过程步骤的细节。本发明能够具有其他实施方案且能够以多种方式实施或进行。

在整个说明书中对“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一或多个实施方案”或“一实施方案”的提及意为本发明的至少一个实施方案中包含结合实施方案所描述的特定特征、结构、材料或特性。因此，如“在一或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”的短语在整个说明书中的不同地方出现未必是指本发明的相同实施方案。此外，在一或多个实施方案中，特定特征、结构、材料或特性可以任何合适方式组合。

除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个引用物。因此，举例而言，提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种聚合物的混合物。

如本文所用，结合测量的量的术语“约”是指在进行测量和行使与测量的目标及测量设备的精确度相匹配的关注水平时如本领域普通技术人员所预期的所述测量的量的正常变化。在某些实施方案中，术语“约”包括所述数值±10％，使得“约10”将包括9至11。

结合测量的量所用的术语“至少约”是指在进行测量并行使与测量的目标及测量设备的精确度相匹配的关注水平时如本领域普通技术人员所预期的所述测量的量和任何高于所述测量的量的量的正常变化。在某些实施方案中，术语“至少约”包括所述数值减10％及任何更高的数量，使得“至少约10”将包括9和大于9的任何数值。此术语还可表示为“约10或更大”。类似地，术语“小于约”通常包括所述数值加上10％及任何更低的数量，使得“小于约10”将包括11和小于11的任何值。此术语还可表示为“约10或更小”。

术语“立即释放”是指如本文所公开的剂型(例如软凝胶胶囊制剂)在约30分钟内、或约45分钟内、或约60分钟内释放至少约85重量％、至少约90重量％、或至少约95重量％的囊封在外壳组合物内的活性剂(或化妆剂)，如通过在37℃在900ml的0.1N HCl(任选地与胃蛋白酶一起)用USP设备II以约50RPM至约250RPM进行体内溶出所测量。

术语“控制释放”是指如本文所公开的剂型(例如软凝胶胶囊制剂)，其在一段时间内释放囊封于外壳组合物内的活性剂(或化妆剂)，例如以提供每日一次或每日两次剂型。

如本文所使用的术语“软凝胶”并不暗示明胶必定为外壳组合物(或膜组合物)和/或填充材料(或填充组合物)的一部分。在某些实施方案中，外壳组合物(或膜组合物)可包含明胶，而在其他实施方案中，外壳组合物可不含明胶。类似地，在某些实施方案中，填充材料(或填充组合物)可包含明胶，而在其他实施方案中，填充材料可不含明胶。在整个说明书中，术语“软凝胶”可与术语“软外壳”互换使用。

在整个说明书中，术语“外壳组合物”可与术语“膜组合物”、“外壳”及“膜”互换使用。这些术语是指软凝胶组合物的外部部分(例如这些术语是指囊封填充材料的软凝胶胶囊的外壳)。

在整个说明书中，术语“填充材料”可与术语“填充组合物”及“填充物”互换使用。这些术语是指通过外壳组合物囊封的软凝胶组合物的内部部分(例如软凝胶胶囊的内部部分)。

在整个说明书中，术语“软凝胶组合物”可与术语“软凝胶制剂”及“剂型”互换使用。在某些实施方案中，术语“软凝胶组合物”或术语“软凝胶制剂”可分别与术语“软凝胶胶囊组合物”或术语“软凝胶胶囊制剂”互换使用。

除非另有指示，否则所有份数及百分比均以重量计。若没有另外指示，则重量百分比(重量％)是按不含任何挥发物的整个组合物计，即按干燥固体含量计。

除非另外指示，否则本文中值范围的列举仅意欲充当单独提及落入该范围内的各独立值的简写方法，且各独立值并入至本说明书中，如同在本文中单独列举一般。除非本文中另外指示或除非上下文明显矛盾，否则本文中所描述的所有方法可以任何适合的次序进行。

本文所提供的任何及所有实例或例示性语言(例如“如”)的使用仅意欲说明某些材料及方法且不对范围造成限制。本说明书的语言均不应解释为指示任何非要求的要素对于所公开的材料及方法的实施为必不可少的。

尽管本文中的公开内容参考特定实施方案，但应理解，这些实施方案仅说明本发明的原理及应用。可在不脱离本发明的精神及范围的情况下对组合物及方法进行各种修改及变化，这对本领域技术人员将是显而易见的。因此，希望本发明包括在所附权利要求及其等效物的范围内的修改及变化。

软凝胶胶囊制剂

本文公开了软凝胶胶囊外壳组合物，其包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物。在某些实施方案中，当在37℃在900ml 0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II在50-250RPM(例如75RPM)使该外壳组合物经历溶出时，该外壳组合物在小于30分钟内完全溶解。在某些实施方案中，软凝胶胶囊外壳组合物在小于25分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟或小于5分钟内溶解。

在软凝胶胶囊外壳组合物的某些实施方案中，非动物源胶凝剂包含角叉菜胶及淀粉。软凝胶胶囊外壳组合物中角叉菜胶与淀粉的重量比可为例如约1:1至约1:10、约1:1至约1:8、约1:1至约1:5、或约1:2.5至约1:4.5。在某些实施方案中，在软凝胶胶囊外壳组合物中包括水溶性聚合物有助于使角叉菜胶与淀粉的重量比(例如关于溶出、崩解、弹性、强度等)不如若软凝胶胶囊外壳组合物不包括本文所描述的水溶性聚合物的其他情况时那么关键。

在某些实施方案中还公开了包含含有活性剂的填充材料的软凝胶胶囊制剂，其中该填充材料由如本文所公开的外壳组合物囊封。填充材料可包含例如亲水性材料、亲脂性材料、两亲材料或其组合以及任选的表面活性剂。填充材料可为溶液、悬浮液、半固体或固体并可进一步包括活性剂(例如活性药物成分或营养制剂)或化妆剂。

如本文所公开的外壳组合物还可含有缓冲剂、增塑剂及水中的至少一者。如本文所描述的软凝胶胶囊制剂可为素食的且不含如明胶的动物源材料。在某些实施方案中，外壳组合物可包含小于10重量％、小于5重量％、小于1重量％或0重量％的动物源胶凝剂。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP设备II以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的外壳组合物经历溶出时，该外壳组合物在小于25分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟或小于5分钟内完全溶解。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP设备II以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的外壳组合物经历溶出时，该外壳组合物在约5分钟、约8分钟、约10分钟、约12分钟或约15分钟中的任一者至约20分钟、约23分钟、约25分钟、约28分钟、约30分钟或约35分钟中的任一者内完全溶解。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP设备II以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的外壳组合物经历溶出时，该外壳组合物在小于15分钟、小于10分钟、小于9分钟、小于8分钟或小于7分钟内开始溶解。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP设备II以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的外壳组合物经历溶出时，该外壳组合物在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟或约5分钟中的任一者至约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟中的任一者内开始溶解。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP崩解设备以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的包括用外壳组合物囊封的填充材料的软凝胶组合物(例如软凝胶胶囊)经历崩解时，该软凝胶组合物在小于25分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟或小于5分钟内开始破裂。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP崩解设备以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的包括用外壳组合物囊封的填充材料的软凝胶组合物(例如软凝胶胶囊)经历崩解时，该软凝胶组合物在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟或约7分钟中的任一者至约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟或约20分钟中的任一者内开始破裂。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP崩解设备以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的包括用外壳组合物囊封的填充材料的软凝胶组合物(例如软凝胶胶囊)经历崩解时，该软凝胶组合物在小于45分钟、小于40分钟、小于35分钟、小于30分钟或小于25分钟内完全溶解。

在某些实施方案中，当在37℃在900ml的0.1N HCl与去离子水(任选地与胃蛋白酶一起)中用带桨的USP崩解设备以约50RPM至约250RPM(例如约50RPM、或以约75RPM、或以约100RPM、或以约150RPM、或以约200RPM、或以约250RPM)使本文所公开的包括用外壳组合物囊封的填充材料的软凝胶组合物(例如软凝胶胶囊)经历崩解时，该软凝胶组合物在约15分钟、约18分钟、约20分钟、约22分钟、约25分钟中的任一者至约30分钟、约35分钟、约40分钟或约45分钟中的任一者内完全溶解。

应理解，外壳组合物的溶出和/或崩解时间可独立于填充材料的溶出和/或崩解时间。活性剂从剂型的释放曲线可取决于外壳组合物及填充组合物。外壳组合物的溶出和/或崩解时间可至少部分指示活性剂从剂型的释放特性。根据本文所描述的实施方案，剂型可配制为立即释放剂型(例如通过用立即释放填充材料配制立即释放外壳组合物)及控制释放剂型(例如通过用控制释放填充材料配制立即释放外壳组合物)。

根据某些实施方案，水溶性聚合物可包含例如聚乙烯醇(PVA)、普鲁兰胶、聚乳酸、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG共聚物)、高分子量聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)或其组合。在一个实施方案中，水溶性聚合物为PVA。在一个实施方案中，水溶性聚合物为PVA-PEG共聚物。在一个实施方案中，水溶性聚合物为普鲁兰胶。高分子量聚乙二醇可为具有在约600Da至约2,000,000Da范围内的数均分子量及其中的任何数均分子量(例如PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG8000等)的聚乙二醇。在某些实施方案中，水溶性聚合物在外壳组合物中的量为：例如约0.5重量％至约10重量％、约0.5重量％至约12重量％、约1重量％至约15重量％、约1重量％至约20重量％、约2重量％至约22重量％、约2重量％至约7重量％、约0.5重量％至约8重量％、约3重量％至约9重量％、约2.5重量％至约30重量％、约10重量％至约50重量％、或约20重量％至约40重量％、或约15重量％至约30重量％、或约15重量％、或约18重量％、或约20重量％、或约22重量％、或约25重量％、或约28重量％、或约30重量％，或其中的任何子范围或单一浓度值，其中所有重量％是以外壳组合物的总重量计。

根据实施方案，非动物性胶凝剂可包括例如角叉菜胶、淀粉、预胶凝化淀粉、黄原胶、琼脂、果胶、海藻酸盐、糖、糖源醇、单糖、二糖、寡糖、纤维素衍生物、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、绿坡缕石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、糊精(dextrin)、海藻酸盐、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、卡波姆(carbomer)、卡波普(carbopol)、二氧化硅、可得然胶(curdlan)、红藻胶、白蛋白(例如蛋或乳酸源)、大豆蛋白、壳聚糖、愈疮树胶(guaic gum)、罗望子籽多糖(tamarindseed polysaccharide)、葡甘露聚糖、甲壳素、pluran、环糊精(cyclodextrin)或其组合。

角叉菜胶可为ι角叉菜胶、κ角叉菜胶及λ角叉菜胶中的至少一者。

淀粉可为改性淀粉或天然淀粉、甘薯淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、羟基丙基化淀粉、羟基烷基化淀粉、酸处理淀粉、糊精、高直链非经改性的玉米淀粉、经改性的蜡质玉米淀粉、非粒状淀粉、经改性的高直链玉米淀粉、预胶凝化米粉及其组合。如本文及权利要求中所用，术语“改性淀粉”包括如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉及其类似物。一般而言，改性淀粉为通过化学处理淀粉制备的产物，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉及其他淀粉衍生物。优选的是，改性淀粉经衍生化，其中用亲水性或疏水性基团修饰侧链以由此形成侧链之间具有强相互作用的更复杂结构。

在某些实施方案中，非动物性胶凝剂在外壳组合物中的量为：例如约2重量％至约20重量％、约2重量％至约15重量％、约2重量％至约40重量％、约10重量％至约80重量％、或约15重量％至约75重量％、或约20重量％至约70重量％、或约25重量％至约60重量％、或约25重量％至约45重量％、或约20重量％至约35重量％、或约30重量％至约40重量％、或约32重量％、或约35重量％、或约38重量％，或其中的任何子范围或单一浓度值，其中所有重量％是以外壳组合物的总重量计。在一个实施方案中，非动物性胶凝剂包括角叉菜胶且不包括淀粉(或改性淀粉)。在一个实施方案中，软凝胶外壳组合物基本上不含或不含淀粉(或改性淀粉)。

在某些实施方案中，水溶性聚合物(例如PVA、PVA-PEG共聚物、普鲁兰或其组合)与非动物性胶凝剂(例如角叉菜胶、淀粉或其组合)的重量比可在约20:1至约1:20、约15:1至约1:15、约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约5:1至约1:5、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2或约1:1范围内。在不理解为限制的情况下，认为水溶性聚合物与非动物性胶凝剂的重量比对本文所描述的软凝胶外壳组合物的溶出时间有影响。

根据实施方案，缓冲剂包括以下中的至少一者：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸二钠、磷酸钙、磷酸氢二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾及磷酸氢二钾。在实施方案中，该缓冲剂包含磷酸氢二钠。在实施方案中，缓冲剂在外壳组合物中的量为约0.01重量％至约5重量％、或约0.05重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约3重量％、或约0.5重量％至约3重量％、或约1.0重量％、或其中的任何子范围或单一浓度值，其中所有重量％是以外壳组合物的总重量计。

根据各种实施方案，增塑剂可包含例如甘油、山梨糖醇、山梨糖醇和山梨糖醇酐溶液、三醋精、聚山梨醇酯、丙二醇、月桂基硫酸钠(SLS)、糖醇(例如麦芽糖醇)或其组合。在某些实施方案中，增塑剂为甘油。在一个实施方案中，增塑剂为山梨糖醇。在一个实施方案中，增塑剂为SLS。在实施方案中，增塑剂在外壳组合物中的量为：约0.5重量％至约40.0重量％、10重量％至约30.0重量％、或约12重量％至约28重量％、或约15重量％至约30重量％、或约18重量％至约23重量％、或约18重量％、或约20重量％、或约22重量％、或约25重量％、或约28重量％、或约30重量％，或其中的任何子范围或单一浓度值，其中所有重量％是以外壳组合物的总重量计。

在某些实施方案中，软凝胶胶囊外壳组合物含有水。水可以如下的量存在于外壳组合物中：约30重量％至约60重量％、或约35重量％至约55重量％、或约40重量％至约50重量％、或约42重量％、或约43重量％、或约44重量％、或约45重量％、或约45.5重量％、或约46重量％、或约47重量％、或约48重量％，或其中的任何子范围或单一浓度值，其中所有重量％是以外壳组合物的总重量计。根据某些实施方案，外壳组合物中的水与非动物性胶凝剂的重量比为约1:5至约5:1、或约1:4至约4:1、或约1:3至约3:1、或约1:1、或约2:1、或约3:1、或约4:1、或约5:1。

在某些实施方案中，如通过根据实例中详细描述的质构仪所测量，本文所描述的软凝胶外壳组合物具有大于约5.0kg、大于约5.2kg或大于约5.4kg的膜强度。在某些实施方案中，本文所描述的软凝胶外壳组合物的膜强度在以下范围内：约3.5kg、约4.0kg、约4.5kg、约5.0kg或约5.5kg中的任一者至约6.0kg、约6.5kg、约7.0kg、约7.5kg、约8.0kg、约8.5kg、约9.0kg、约9.5kg、约10.0kg、约10.5kg、约11.0kg、约11.5kg或约12.0kg中的任一者，或其中的任何单一值或子范围。在某些实施方案中，本文所描述的软凝胶外壳组合物的膜强度在约3.5kg至约12.0kg、约5.0kg至约12.0kg、约5.2kg至约10.0kg、或约5.0kg至约7.0kg范围内。

在某些实施方案中，如通过根据实施例中详细描述的质构仪所测量，本文所描述的软凝胶外壳组合物具有大于约7.7mm、大于约8.0mm或大于约8.2mm的弹性。在某些实施方案中，本文中所描述的软凝胶外壳组合物的弹性范围为约6mm、约6.5mm、约7.0mm、约7.5mm、约8.0mm或约8.5mm中的任一者至约9.0mm、约9.5mm、约10.0mm、约10.5mm、约11.0mm、约11.5mm或约12.0mm中的任一者，或其中的任何单一值或子范围。在某些实施方案中，本文所述的软凝胶外壳组合物的弹性为约6.0mm至约12.0mm、约7.0mm至约10.0mm、约8.0mm至约12.0mm、或约8.0mm至约10.0mm。

在某些实施方案中，本文所描述的软凝胶外壳组合物具有足够的弹性以允许形成胶囊，同时还足够坚固以经受住囊封机器(例如旋转模具)中的操控，且在低于软凝胶外壳组合物的熔点的温度下提供良好密封特性，所有均不损害软凝胶外壳组合物及胶囊的溶出或崩解特性。

如本文所公开的软凝胶胶囊制剂可进一步包含填充材料。填充材料可含有菜籽油、中链甘油三酯油、聚乙二醇及其组合中的至少一者。亲脂性和/或亲水性和/或醇填充材料还可与本文所描述的软凝胶胶囊填充材料一起囊封。

活性剂

任意药物活性成分均可以用于本发明的目的，包括所有的水溶性的那些成分和难溶于水的那些成分。合适的药物活性成分包括，但不限于镇痛剂和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗菌剂、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗腹泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原虫剂、抗风湿药、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂、催眠药和抗精神病药(neuroleptics)、β-阻滞剂、心脏正性肌力药、皮质类固醇、止咳药、细胞毒素剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森病药、胃肠药、组胺受体拮抗剂、调血脂剂、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸盐和抗心绞痛剂、营养剂、阿片类镇痛剂、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精剂、兴奋剂，以及它们的组合。

在一些实施方案中，所述活性药物成分可以选自，但不限于以下：达比加群、决奈达隆、替格瑞洛、伊潘立酮、依伐卡托、米哚妥林、阿西马多林、倍氯米松、阿普斯特、沙帕他滨、林西替尼、阿比特龙、维生素D类似物(例如，骨化二醇、骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇)、COX-2抑制剂(如塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布)、他克莫司、睾酮、鲁比前列酮，其药学上可接受的盐，及它们的组合。

在一些实施方案中，在所述剂型中的脂质可以选自，但不限于以下：杏仁油、摩洛哥坚果油、鳄梨油、琉璃苣籽油、芥花油、腰果油、蓖麻油、氢化蓖麻油、可可脂、椰子油、菜籽油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛果油、大麻油、羟基化卵磷脂、卵磷脂、亚麻籽油、澳洲坚果油、芒果脂、马尼拉油、蒙刚果油(mongongo nut oil)、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、山核桃油、紫苏油、松子油、开心果油、罂粟籽油、南瓜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、乳木果油、大豆油、葵花籽油、氢化植物油、核桃油、西瓜籽油。其它的油和脂肪可以包括，但不限于鱼油(Ω-3)、磷虾油、动物或植物脂肪(例如以它们的氢化形式)、游离脂肪酸、以及含有C8-、C10-、C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，以及它们的组合。

根据某些实施方案，活性剂可以包含降脂剂，该降脂剂包括，但不限于他汀类药物(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)、贝特类药物(例如，氯贝特、环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非罗齐)、烟酸、胆汁酸螯合剂、依折麦布、洛美他派、植物甾醇，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，上述任何物质的混合物等。

合适的营养活性剂可以包括，但不限于5-羟基色氨酸、乙酰左旋肉碱、α-硫辛酸、α-酮戊二酸盐、蜂产品、盐酸甜菜碱、牛软骨、咖啡因、肉豆蔻酸十六烷基酯、炭、壳聚糖、胆碱、硫酸软骨素、辅酶Q10、胶原蛋白、初乳、肌酸、氰钴胺(维生素B12)、二甲氨基乙醇、富马酸、锗倍半氧化物、腺体产品、氨基葡萄糖HCI、氨基葡萄糖硫酸盐、羟基丁酸甲酯、免疫球蛋白、乳酸、左旋肉碱、肝产品、苹果酸、无水麦芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、甲基磺酰甲烷、植物甾醇、吡啶甲酸、丙酮酸、红酵母提取物、S-腺苷甲硫氨酸、硒酵母、鲨鱼软骨、可可碱、硫酸氧钒和酵母。

合适的营养补充活性剂可以包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸、草本补充剂或它们的组合。

合适的微生物活性剂可以包括，但不限于下面的物质：抗坏血酸(维生素C)、B族维生素、生物素、脂溶性维生素、叶酸、羟基柠檬酸、肌醇、抗坏血酸矿物质盐、混合生育酚、烟酸(维生素B3)、乳清酸、对氨基苯甲酸、泛酸盐、泛酸(维生素B5)、盐酸吡哆辛(维生素B6)、核黄素(维生素B2)、合成维生素、硫胺素(维生素B1)、生育三烯酚、维生素A、维生素D、维生素E、维生素F、维生素K、维生素油和油溶性维生素。

合适的草本补充活性剂可以包括，但不限于下面的物质：山金车、越橘、黑升麻、猫爪草、洋甘菊、紫锥菊、月见草油、胡芦巴、亚麻籽、小白菊、大蒜、生姜根、银杏叶、人参、秋麒麟草(goldenrod)、山楂、卡瓦(kava-kava)、甘草、奶蓟、车前草、萝芙木、番泻叶、大豆、圣约翰草、锯叶棕、姜黄、缬草。

矿物质活性剂可以包括，但不限于下面的物质：硼、钙、螯合矿物质、氯化物、铬、涂层的矿物质、钴、铜、白云石、碘、铁、镁、锰、矿物质预混料、矿物质产品、钼、磷、钾、硒、钠、钒、苹果酸、丙酮酸盐、锌和其它矿物质。

其它可能的活性物质的示例包括，但不限于抗组胺药(例如，雷尼替丁、茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏)、非甾体抗炎药(例如，阿司匹林、塞来昔布、Cox-2抑制剂、双氯芬酸、苯恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、吲哚布洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、曲美洛芬、舒洛芬、氨洛芬、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、醋氯芬酸、阿洛普令、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸、依托考昔、法斯拉胺(faislamine)、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、甲芬那酸、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟基保泰松、帕瑞昔布、保泰松、水杨酸水杨基酯、舒林酸、磺吡酮、替诺昔康、噻洛芬酸、托美汀，其药学上可接受的盐和它们的混合物)、对乙酰氨基酚、止吐药(例如甲氧氯普胺、甲基纳曲酮)、抗癫痫药(例如苯妥英(phenyloin)、甲丙氨酯(meprobmate)和硝基安定)、血管扩张剂(例如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫卓和尼卡地平)，止咳药和祛痰药(例如磷酸可待因)、平喘药(例如茶碱)、抗酸药、抗痉挛药(例如阿托品、东莨菪碱)、抗糖尿病药(例如胰岛素)、利尿剂(例如依地尼酸、bendrofluthiazide)、抗低血压药(例如普萘洛尔、可乐定)、抗高血压药(例如可乐定、甲基多巴)，支气管扩张剂(例如沙丁胺醇)、类固醇(例如氢化可的松、曲安西龙、强的松)、抗生素(例如四环素)、抗痔疮药、催眠药、精神药物、止泻药、化痰剂、镇静剂、减充血剂(例如伪麻黄碱)、泻药、维生素、兴奋剂(包括例如苯丙醇胺的食欲抑制剂)和大麻素，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。

所述活性剂也可以是苯并二氮杂

类、巴比妥类、兴奋剂，或它们的混合物。术语“苯并二氮杂

类”是指苯并二氮杂

类药物和苯并二氮杂

类药物的衍生物，其能够抑制中枢神经系统。苯并二氮杂

类包括，但不限于阿普唑仑、溴西泮、甲氨二氮

、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、哌甲酯，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和它们的混合物。可以用作活性剂的苯并二氮杂

类拮抗剂包括，但不限于氟马西尼，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和它们的混合物。

术语“巴比妥类”是指衍生自巴比妥酸(2,4,6,-三氧代六氢嘧啶)的镇静催眠药物。巴比妥类包括，但不限于异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、美索比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，和它们的混合物。可以用作活性剂的巴比妥类拮抗剂包括，但不限于安非他明，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和它们的混合物。

术语“兴奋剂”包括，但不限于安非他命，例如右旋安非他命树脂复合物、右旋安非他命、甲基安非他命、哌甲酯，及其药学上可接受的盐、水合物、和溶剂化物以及它们的混合物。可用作活性剂的兴奋剂拮抗剂包括，但不限于苯并二氮杂

类，及其药学上可接受的盐、水合物、和溶剂化物以及它们的混合物。

根据本公开的软凝胶胶囊制剂包括各种活性剂及其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括，但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等；以及金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N′-二苯乙二胺盐等。

制备软凝胶胶囊制剂的方法

本文公开制备如本文所公开的软凝胶外壳组合物及软凝胶胶囊制剂的方法。方法包括将非动物性胶凝剂、水溶性聚合物及任选的缓冲剂、增塑剂或水中的至少一者组合以形成组合。所述方法进一步包括加热该组合以形成熔融体。在实施方案中，熔融体为均匀熔融体。该方法可进一步包括挤压熔融体以形成带状物。另外，该方法可包括将带状物浇铸在转鼓上并使用旋转模具囊封设备形成软胶囊外壳。在实施方案中，带状物可具有以下的厚度：例如约0.001英寸至约0.100英寸、约0.001英寸至约0.070英寸、约0.001英寸至约0.050英寸、或约0.005英寸至约0.030英寸、或约0.010英寸至约0.025英寸、或约0.015英寸至约0.021英寸、或约0.017英寸、或约0.018英寸、或约0.019英寸、或约0.020英寸、或约0.021英寸、或约0.022英寸。在某些实施方案中，网织品可由组合形成。可随后将网织品熔融并再使用以形成带状物。

在一个实施方案中，该方法可进一步包括将增塑剂与水(若两者均存在)混合以形成增塑剂溶液。该方法可进一步包括将合成聚合物、非动物(天然)性胶凝剂及缓冲剂(若存在)与增塑剂溶液混合。在相同实施方案或在替代实施方案中，组合可进一步包括将增塑剂与非动物性胶凝剂混合以形成溶液、将溶液与水混合以形成增塑剂溶液、以及将水溶性聚合物和缓冲剂与增塑剂溶液(其中包括非动物性胶凝剂)混合。组合可包含将水溶性聚合物、非动物性胶凝剂、缓冲剂、增塑剂及水中的每一者引入至低剪切混合器中。在实施方案中，组合可持续约1分钟至约3小时，或约5分钟至约2.5小时，或约15分钟至约2.0小时，或约20分钟至约1.5小时，或约30分钟至1.0小时，或约5分钟至约30分钟。组合可在约45℃至约90℃、或约50℃至约85℃、或约55℃至约80℃、或约60℃至约70℃、或约55℃、或约60℃、或约65℃的温度进行。组合可进一步包括将温度升高至约95℃至约125℃、或约100℃至约120℃、或约105℃至约115℃、或约95℃、或约96℃、或约97℃、或约98℃、或约99℃、或约100℃。

根据某些实施方案，该方法可进一步包括将该组合传送至接收槽。可将接收槽中的组合或材料传送至加热容器以加热其中的材料。在某些实施方案中，加热容器可将组合加热至约80℃至约115℃、或约85℃至约100℃、或约88℃至约95℃的温度。根据某些实施方案，该方法可包括将着色剂注射至组合中。

该方法还可进一步包括将组合传送至囊封设备。在某些实施方案中，所述方法可包括将填充材料囊封于由上述组合中的任一者形成的软凝胶胶囊填充材料内以形成复数种软凝胶胶囊剂型。该方法还可进一步包括在转筒式干燥机中干燥复数种软凝胶胶囊剂型。某些实施方案进一步包括封装复数种软凝胶胶囊剂型。

治疗方法

本文公开治疗、预防、最小化或改善有需要的受试者的可通过包括于本文所描述的软凝胶胶囊的填充材料中的活性剂治疗的病症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的软凝胶胶囊中的任一者，由此在施用软凝胶胶囊后治疗、预防、最小化、改善或减缓病症。

术语“治疗(treatment of/treating)”包括施用活性剂以减轻病症的严重程度。

术语“预防(prevention of/preventing)”包括通过防治性施用活性剂而避免病症发作。

术语“病症(condition/conditions)”可指可通过施用有效量的本文所描述的活性剂或化妆剂中的任一者来治疗、预防、最小化或改善的那些医学病症。在某些实施方案中，术语“病症(condition/conditions)”可指疼痛。

在某些实施方案中，相比于不包括上文所述组分中的一者(如水溶性聚合物)的软凝胶胶囊，本文所描述的软凝胶胶囊(例如包括非动物源胶凝剂、水溶性聚合物及缓冲剂、增塑剂及水中的至少一者的那些)促成更快T_max。

T_max是指活性剂的血浆浓度达到C_max的时间。

C_max是指活性剂的最大血浆浓度。

如本文所用，术语“有效量”是指产生所需治疗或化妆结果所需的活性剂或化妆剂的量和/或比率。

术语“受试者”是指已展现病症的表现(临床或其他)的人类或动物，表明需要用本文中所描述的活性剂中的任一者进行治疗。

实施例

现将参照以下实施例说明本发明的具体实施方案。应理解，这些实施例仅通过说明本发明来公开而不应以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

针对无水溶性聚合物(对照组)和有水溶性聚合物的非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物的软凝胶胶囊制剂的比较。在37℃在900ml的0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II以75RPM测试溶出。测试外壳组合物为直径为1.0英寸(25.4mm)且厚度为0.7mm和1.4mm的样品。

表1

*相对于角叉菜胶的重量比

如表1中可知，无水溶性聚合物的对照非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物在水中的溶出时间为63.25分钟和71.05分钟。相比而言，每一具有水溶性聚合物(不论PVA本身、PVA与SLS或PVA-PEG共聚物)的非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物在水中(小于20分钟)及在0.1NHCl(小于25分钟)中均更快地溶出。

有趣的是，在包含PVA与SLS的非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物中观测到比包含其他水溶性聚合物中的任一者的非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物中更快的溶出。包含PVA而无SLS的外壳组合物展现与包含PVA-PEG共聚物作为水溶性聚合物的外壳组合物类似的溶出。

不应理解为限制性的，认为水溶性聚合物的类型以及角叉菜胶与特定水溶性聚合物的重量比可影响外壳组合物的溶出时间。

实施例2

通过并入如下表2中所示的天然或合成水溶性聚合物来评估各种软凝胶外壳组合物的溶解度。

表2-软凝胶外壳组合物

制备根据上述制剂(F-1至F-6)的软凝胶外壳组合物。将制剂F-1至F-4浇铸成膜。使外壳组合物F-1至F-4干燥至水分为6重量％-15重量％(以外壳组合物的总重量计)。使用质构仪评估干燥的外壳组合物的膜强度及弹性。表3总结了使用各种水溶性聚合物制备的外壳组合物的强度及弹性。数据是使用含有以软凝胶外壳组合物的总重量计的6重量％-15重量％水分的干燥外壳组合物生成的。

用于测量强度及弹性的质构仪测试条件如下：将具有组合物F-1至F-4的软凝胶膜安装于平台上。四分之一英寸球形探针以2mm/秒朝向软凝胶膜行进直至探针穿透膜。所测量的力为膜的强度。所测量的距离为膜的弹性。测试在环境条件下进行。

表3-软凝胶外壳组合物F-1至F-4的膜强度及弹性

如表3中可知，无水溶性聚合物的对照非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物具有4.9kg的强度和7.5mm的弹性。相比而言，每一具有水溶性聚合物(不论PVA本身、普鲁兰或PVA-PEG共聚物)的非动物性胶凝剂胶囊外壳组合物均更坚固，其强度大于5kg且均弹性更大，弹性大于8mm。

实施例3-软凝胶外壳组合物-溶出数据

将使用不同浓度和类型的水溶性聚合物制备的软凝胶外壳组合物切割成1”×1”方块，并在37℃在0.1N HCl与去离子水中使用USP设备II以75RPM桨叶速度评估其在0.1NHCl中的溶解性。表4示出关于使用各种水溶性聚合物制备的外壳组合物的溶解度数据(也称作溶出数据)。

下表4的样品中所用的角叉菜胶、增塑剂和缓冲剂的类型及浓度与表2中针对制剂F-2至F-6所描述相同。

表4-干燥的软凝胶外壳组合物在37℃在0.1N HCl介质中的溶出

不应理解为限制性的，认为水溶性聚合物的类型以及角叉菜胶与特定水溶性聚合物的重量比可影响外壳组合物的溶出时间。

实施例4-软凝胶胶囊制剂-溶出/崩解数据

制造使用聚乙烯醇及普鲁兰的安慰剂软凝胶胶囊。软凝胶胶囊含有900mg大豆油作为填充材料。囊封填充材料的软凝胶外壳组合物含有表2中用于制剂F-2至F-6的角叉菜胶、增塑剂及缓冲剂的类型和浓度。囊封大豆油的相应软凝胶填充材料中的水溶性聚合物类型及浓度如表5中所描述。在干燥胶囊后，对胶囊进行溶出测试以评估胶囊的破裂时间/溶解度。

溶出方法：

设备：USP设备II

温度：37℃

介质：0.1N HCl

浆叶速度：50和75RPM

表5-安慰剂非明胶软凝胶胶囊的溶出

**FASSSGF代表空腹状态模拟的胃液

如从表5可知，具有包含水溶性聚合物(PVA或普鲁兰)的外壳组合物的软凝胶胶囊在75RPM在37℃在0.1N HCl中展现更快的溶出时间。包含普鲁兰的外壳组合物在0.1N HCl中的溶出时间比对照组快，其次比具有包含PVA的外壳组合物的溶出时间快。包含普鲁兰的外壳组合物在50RPM在37℃在0.1N HCl中和在50RPM在37℃在具有胃蛋白酶的0.1N HCl中维持类似溶出时间。

使用USP崩解设备，对于对照样品、无普鲁兰的非明胶软凝胶胶囊及含有2重量％普鲁兰的非明胶软凝胶胶囊进行崩解测试。结果呈现于表6中。含有2重量％普鲁兰的软凝胶胶囊比无普鲁兰的软凝胶破裂快得多。添加普鲁兰使得崩解更快。

表6-含有普鲁兰的非明胶软凝胶胶囊的崩解结果

实施例5-布洛芬软凝胶胶囊的比较性溶出

使用含有200mg布洛芬的非明胶软凝胶胶囊(使用标准非明胶外壳组合物和根据一个实施方案的含有2重量％普鲁兰的非明胶外壳组合物制造)进行比较性溶出测试。用于标准非明胶软凝胶胶囊(CS100A)和用于含有2重量％普鲁兰的非明胶软凝胶胶囊(根据一个实施方案)的软凝胶组合物总结于下表7中。图1总结研究的结果。溶出测试在37℃在0.1NHCl中，在浆叶速度为75RPM的USP设备II上进行。

表7-用于布洛芬软凝胶胶囊的软凝胶组合物

结果展示，与在24分钟破裂的标准非明胶布洛芬200mg软凝胶胶囊相比，根据一个实施方案的含有2重量％普鲁兰的非明胶布洛芬200mg软凝胶胶囊在18分钟更早地破裂。类似因子(F2)经计算为40，其指示两个溶出特性不同。普鲁兰软凝胶胶囊的药物释放速率比标准对照非明胶布洛芬200mg软凝胶胶囊快，其可帮助实现更快开始及更短T_max。

术语“类似因子(f2)”为指示两种剂型的释放特性的类似性的定量量度。若f2值不小于约50(基于关于固体口服剂型的生物等效性研究的在2017年12月发布的工业FDA指南(FDA Guidance to Industry))，则两种剂型的释放特性为相当的、类似的或生物等效的。

前述描述阐述如具体系统、组分、方法等的实施例的众多具体细节，以便提供对本发明的若干实施方案的更好理解。然而，本领域技术人员可显而易见，可在没有这些具体细节的情况下实施本发明的至少一些实施方案。在其他情况下，未详细描述熟知的组分或方法以便避免不必要地混淆本发明。因此，所阐述的具体细节为示例性的。特定实施方案可不同于这些示例性细节并仍涵盖在本发明的范围内。

尽管本文中的方法的操作系以特定次序来描述，但每一方法的操作的次序可经改变以使得某些操作可以反向次序执行或以使得特定操作可至少部分与其他操作并行执行。在另一实施方案中，指令或不同操作的子操作可以间断和/或交替的方式进行。

应理解，以上描述意欲为说明性而非限定性的。本领域技术人员在阅读及理解以上描述后许多其他实施方案将显而易见。因此，应参考所附权利要求，连同此类权利要求授权的等效物的全部范围来确定本发明的范围。

Claims (33)

1.软凝胶组合物，其包含：

外壳组合物，其包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物，所述外壳组合物在37℃在900ml的0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II在75RPM进行溶出测试时，在小于30分钟内完全溶解；和

所述外壳组合物囊封的填充材料。

2.权利要求1所述的软凝胶组合物，其中所述非动物源胶凝剂包括角叉菜胶、淀粉、预胶凝化淀粉、黄原胶、琼脂、果胶、海藻酸盐、糖、高分子量聚乙二醇、糖衍生醇、纤维素衍生物、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、绿坡缕石、膨润土、糊精、藻酸盐、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、卡波姆、卡波普、二氧化硅、可得然胶、红藻胶、白蛋白、大豆蛋白、壳聚糖或其组合。

3.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述外壳组合物进一步包含增塑剂。

4.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述外壳组合物进一步包含缓冲剂。

5.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述水溶性聚合物包括聚乙烯醇、普鲁兰胶、聚乳酸、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、高分子量聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂或其组合。

6.权利要求5所述的软凝胶组合物，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。

7.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述外壳组合物在小于25分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟或小于5分钟内溶解。

8.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述非动物源胶凝剂包括角叉菜胶和淀粉。

9.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中在所述外壳组合物中角叉菜胶与淀粉的重量比为约1:1至约1:10、约1:1至约1:8、约1:1至约1:5、或约1:2.5至约1:4.5。

10.权利要求9所述的软凝胶组合物，其中所述角叉菜胶包括ι角叉菜胶、κ角叉菜胶、λ角叉菜胶或其组合。

11.权利要求9-10中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述淀粉包括天然淀粉、改性淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、羟基丙基化淀粉、羟基烷基化淀粉、酸处理淀粉、糊精及其组合。

12.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述非动物性胶凝剂的量为约2重量％至约40重量％，基于软凝胶胶囊外壳组合物的总重量。

13.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其包含小于10重量％、小于5重量％或小于1重量％的动物源胶凝剂，基于软凝胶胶囊外壳组合物的总重量。

14.前述权利要求中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述外壳组合物不包含动物源胶凝剂。

15.权利要求3所述的软凝胶组合物，其中所述增塑剂包括甘油、山梨糖醇、山梨糖醇和山梨糖醇酐溶液、三醋精、月桂基硫酸钠或其组合。

16.权利要求2所述的软凝胶组合物，其包含所述高分子量聚乙二醇，其中所述高分子量聚乙二醇具有600Da–2,000,000Da的数均分子量范围或在600Da–2,000,000Da范围内的不同的数均分子量的聚乙二醇的组合。

17.权利要求3所述的软凝胶组合物，其中所述增塑剂在所述软凝胶胶囊外壳组合物中的量为约0.5重量％至约40重量％，基于所述软凝胶胶囊外壳组合物的总重量。

18.权利要求4所述的软凝胶组合物，其中所述缓冲剂在所述软凝胶胶囊外壳组合物中的量为约0.1重量％至约5重量％，基于所述软凝胶胶囊外壳组合物的总重量。

19.权利要求4所述的软凝胶组合物，其中所述缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸二钠、磷酸钙、磷酸氢二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾及其组合。

20.软凝胶组合物，其包含

填充材料，其包含活性剂或化妆剂，其中所述填充材料被外壳组合物囊封，并且其中所述外壳组合物包含非动物源胶凝剂和水溶性聚合物，所述外壳组合物在37℃在900ml的0.1N HCl和去离子水中用带桨的USP设备II在75RPM进行溶出测试时，在小于30分钟内完全溶解。

21.软凝胶组合物，其包含由外壳组合物囊封的填充材料，其中所述外壳组合物包含：

非动物源胶凝剂，其包括角叉菜胶、淀粉或其组合；和

水溶性聚合物，其包括聚乙烯醇、普鲁兰胶、聚乳酸、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、高分子量聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂或其组合。

22.权利要求20-21中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述填充材料包括亲水性材料、亲脂性材料、两亲材料或其组合。

23.权利要求20-22中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述外壳组合物包含表面活性剂。

24.权利要求20-23中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述填充材料为溶液、悬浮液、半固体或固体。

25.权利要求21-24中任一项所述的软凝胶组合物，其中所述填充材料包含活性剂或化妆剂。

26.制备软凝胶组合物的方法，其包括：

将非动物性胶凝剂、水溶性聚合物、及任选的缓冲剂、增塑剂或水中的至少一者组合以形成组合；和

将填充材料囊封在包含所述组合的外壳组合物中。

27.权利要求26所述的方法，其中组合包括：

将增塑剂与水混合形成增塑剂溶液；和

将所述水溶性聚合物、所述非动物性胶凝剂和所述缓冲剂与所述增塑剂溶液混合以形成所述组合。

28.权利要求26所述的方法，其中组合包括：

将增塑剂、非动物性胶凝剂和水混合以形成增塑剂溶液；

将所述水溶性聚合物和所述缓冲剂与所述增塑剂溶液混合以形成所述组合。

29.权利要求26-27中任一项所述的方法，其进一步包括加热所述组合以形成熔融体。

30.权利要求29所述的方法，其中所述熔融体是均匀的。

31.权利要求29-30中任一项所述的方法，其进一步包括挤压所述熔融体以形成带状物。

32.权利要求31所述的方法，其中所述带状物的厚度范围为约0.001英寸至约0.050英寸。

33.治疗病症的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1-25中任一项所述的软凝胶组合物或根据权利要求26-32中任一项所述的方法制备的软凝胶组合物，其中施用后所述病症被治疗、预防、改善或减缓。

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